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刚刚BME · 前沿速递2026.08.08 BREAKINGNat Rev Drug DiscovAI 药物发现刚刚！Nat Rev Drug Discov 重锤：AI 制药临床影响令人失望地有限！ Artificial intelligence in drug discovery — what it is, where we stand and the path forward. Bender A, et al. Nature Reviews Drug Discovery, 07 August 2026 NRDD Nature Reviews Drug Discovery 2026 · Perspective · 接收 2026-06-20 / 发表 2026-08-07 IF 91.2 01研究背景：十年之后，临床影响在哪里？ 由 Andreas Bender 领衔、汇集 18 位来自学术界、大药企（AstraZeneca）、Biotech 与监管咨询领域作者的这篇 Perspective，对 AI 制药做出了一次近乎无情的中期审计。 核心判断是：尽管 AI 方法被大量开发、应用与基准测试，但其临床相关影响的证据迄今为止"令人失望地有限"（disappointingly limited）。两篇近期综述显示，"AI 优先"药物发现公司的绝大多数项目仍处于临床前阶段，数十个进入 I/II 期，III 期极少。 作者逐条拆解了"FDA 批准数上升即 AI 见效"的叙事：批准率上升有多种替代解释——生物药模态投资增加（其平均临床成功率更高、知识产权保护更优）、罕见病批准占比提升等。而近期声称 AI 项目 I 期成功率高达 90% 的报道，多数项目建立在已被验证的疾病生物学与化学之上，本就不太可能遭遇安全性问题。 关键点：作者用了一个精准的措辞——目前处于"证据缺席（absence of evidence）"而非"缺席的证据（evidence of absence）"阶段。技术能力的进步（蛋白结构预测、蛋白设计、单细胞与空间组学）显然令人鼓舞，但我们尚未看到"更好的决策"在临床转化层面兑现。 更棘手的是归因问题：药物研发是一长串决策与关键节点的链条，成功往往被归功于所用方法（无论计算还是实验），失败则被归咎于"运气不好"。这种归因偏差进一步扭曲了公众认知，也使得评估 AI 在单个项目中的贡献极其困难。 02改进应该发生在哪里？——先算清这笔账 作者用资本化成本模型回答了"AI 用在哪个环节最值钱"这一根本问题：临床影响最重要，尤其是首个疗效评估阶段（通常是 II 期）的成功率提升。II 期成功率低，是因为焦点从 I 期的安全性、耐受性与药代动力学转向疗效与最佳剂量；且 I 期常招募少量健康志愿者（肿瘤学除外）变异度低，而 II 期涉及遗传背景、疾病严重度与共病各异的多样患者，变异与混杂大幅上升。 然而，当前小分子 AI 应用的绝大部分火力却集中在临床前阶段（尤其是 hit discovery）。作者对此的比喻极为辛辣：这好比"在路灯下找钥匙"——在有标注数据、容易建模的地方找，而不是在钥匙最可能掉落的地方找。 "Far better an approximate answer to the right question… than an exact answer to the wrong question."—— John Tukey（作者引用）把重要的事做对，比把不重要的事做好更重要。 图1. 选定药物开发参数对每个成功上市药物的资本化成本的影响。 a，将药物发现与开发流程各阶段分别提速、降低失败率、降低成本（各按相对值 20% 计算）相较基线成本所带来的每个成功上市药物的净节省估算。各阶段成本基于参考文献 23，资本成本按 11% 计，所有成本按每个成功上市进行资本化与累计。图中展示的是相较基线假设、每个成功上市的净节省。降低 II 期失败率的影响最大。 b，使用生物标志物以更好地将药物匹配到合适患者的项目，与不使用生物标志物的项目相比，每个上市药物的资本化成本估算。在所研究数据集中（2000–2015 年商业数据库中约 21,000 个候选药物化合物），使用生物标志物项目的每次成功上市成本约为不使用者的一半。模型中假设每项试验成本恒定，因此该成本降低源于临床阶段成功率的提升及其对前序阶段资本支出的影响。图 a 为参考文献 22 中计算的更正版本，图 b 源自基于参考文献 27 数据的新计算。输入假设与计算过程见补充表 1 及补充信息中的 Python notebook。 图 1b 是全文最具政策含义的一张图：使用生物标志物进行患者分层的项目，其每个成功上市的资本化成本仅略高于不使用者的一半。由于模型中每项试验成本恒定，这一"腰斩"完全来自临床阶段成功率的提升——这就是"什么叫真正有意义的影响"的标准答案。 03生物数据的诅咒：条件性与认识论不透明 作者指出，药物发现相关的生物数据与图像识别、语音识别中的数据存在根本差异，核心是两点： 高度条件性（highly conditional）：结果取决于数十到数千个变量，哪怕只变一个也会改变生物扰动的结果。伊马替尼对费城染色体阳性 ALL 患者有效，对其他驱动异常的 ALL 患者则无效；CYP 酶表达高低会让同一剂量失效；吸烟诱导 CYP 亚型、营养改变肠道菌群，都会改变药物反应。 认识论不透明（epistemic opacity）：我们对连接输入与输出的底层过程缺乏扎实的理论理解，因而无法为化合物效应赋予有意义且无条件的类别标签，这直接阻断了训练可靠监督模型的可能性。 标签问题在更高层次的读出上尤为致命：抑郁、焦虑与厌食在 ICD-11 或 EFO 中是不同"疾病"，但症状（乃至底层遗传学）高度共享——那么模型该怎么被训练？作者的判断是：疾病理解必须锚定在生物学，而不只是症状学上。 图2. 当前药物发现中可用代理数据的低预测性图解。 a，该图展示了源自肝类器官的药物诱导细胞毒性半数抑制浓度（IC50，已按人血浆暴露量 Cmax 校正）与一组已知药物性肝损伤（DILI）风险等级药物的临床 DILI 风险之间的关系，显示两者相关性很低（风险指数值越低表示临床风险越高）。尽管肝球体模型复杂且已对人体药物暴露做出校正，各临床风险类别之间仍存在大幅重叠，因此该读出的预测效度很低。数据来自参考文献 216 的补充表 3。b，该图展示了热迁移分析数据（化合物结合导致蛋白稳定化，表现为熔解温度 Tm 的迁移，x 轴）与酶抑制（IC50，y 轴）数据之间的关系。热迁移数据虽然容易产生，但对酶抑制的预测性相对较低。该图经许可改编自参考文献 217，CC BY 4.0。这些都是药物发现情境下所用数据的典型案例，鉴于代理指标与目标生物学度量（此处分别为 DILI 风险与酶抑制）的一致性很低，把现有数据喂进"人工智能"模型并不会带来更好的个体决策，因而也不会带来更好的临床结局。 关键点：作者主张，评估"数据与有用结局之间的关系"应当成为强制性步骤——在建模之前（用输入数据）和建模之后（用预测结果）都要做。以完全可重复的方式生成一批无法回答相关复杂生物学问题的数据，是没有意义的。 04化学数据的诅咒：宇宙尺度的空间与偏倚 可观测宇宙约有 2000 亿星系、约 10²⁴ 颗恒星；而小分子化学空间可达约 10⁶⁰，对大分子及其组装体而言实际上无限。任何可用数据集都只能覆盖其中极小的一部分，且化学空间高度局域——同一官能团接到不同骨架上，效应可能截然不同。 图3. 化学数据在预测建模中的挑战。 a，化学空间性质的示意（在二维中可视化的限度内）。由于新项目在化学空间中的位置在模型生成与性能估计的时间点上按定义是未知的，测试集上的性能无法外推到未来的项目用例。此外，所谓的"外部"测试集往往并非真正外部，而只是模型生成时已有数据的一个子集，因此相较于未来项目在此之外化学空间区域中的实际使用，它们倾向于高估模型性能。改编自参考文献 66，CC BY 4.0。b，来自 Therapeutics Data Commons 的四个 ADME（吸收、分布、代谢与排泄）相关数据集（水溶解度、膜通透性、血脑屏障通透性与清除率）之间结构重叠的示意，分别基于规范化 SMILES 表示（左）与 Bemis–Murcko 骨架（右）。这类用于机器学习模型生成与基准测试的数据集规模相对较小，且数据集之间重叠比例极低，导致不同模型具有不同的适用域——尽管我们需要在同一指定化学空间中对所有性质同时建模。 触目惊心的数字：四个常用 ADME 数据集之间，仅有 0.1% 的化合物与 0.6% 的骨架是共享的。这意味着多目标优化时，各模型的适用域根本无法同步，"多参数优化"在很大程度上依赖于对模型泛化能力的过度信任。 作者还批评了可解释 AI（XAI）在化学数据上的陷阱：在一个数百个苦味分子的数据集上，信息增益准则识别出与苦味相关的特征竟然是糖环——这显然不是苦味的因果来源，而是"天然产物常被糖基化、天然产物又常发苦"造成的数据集偏倚所产生的伪相关。作者强调，这不是算法的问题，而是真实世界化学数据集因稀疏与采样偏倚，本就不属于适合 XAI 的数据类型。 05模型验证本身远远不够：把模型放回流程里 借用 George Box 的名言"所有模型都是错的，但有些是有用的"，作者追问：哪些有用？对什么具体目的有用？他们诊断出一个被严重低估的因素——把地图误当作疆域（Korzybski），即过度强调模型、对流程关注不足。 图4. 模型验证与"将预测模型转化为流程改进"（此处为药物发现流程）之间差异的可视化。 模型验证展示在图中央的方框内（1），技术性验证与论文发表往往仅聚焦这一方面，目标是改进某个模型指标。然而在真实世界情境中，模型是在一个流程的语境下被使用的，该流程提供了关键的项目情境（2），以及跟进模型预测的可能性（3），这两者都必须被纳入考量。因此，为了产出具有实践相关性的模型，我们主张超越单纯的模型验证，从一开始就考虑其在用例中的嵌入方式。这就要求思考：针对特定预测目的应选择何种数据类型与模型构建方案、如何从临床观察中学习以实现模型更新，以及为将模型性能的改进转化为流程性能的改进所需的其他各个方面。 一个具体例子：训练毒性模型时使用的浓度是数据生成时设定的参数；而候选化合物未来在人体中的实际剂量（及体内浓度）在建模时是未知的，只有在项目使用模型时才知道。用一个截断浓度训练的模型，很可能与人体实际达到的浓度不相关。 图5. 评估模型性能时"使用情境"的重要性。 图中展示了两个在常用模型性能指标（曲线下面积，AUC）上表现近似、但在真实世界用例中行为差异极大的假想模型。此处 AUC 表示在一个已排序的条目列表（例如从大型筛选库中选出一批待实验测试的化合物）中识别出目标类别条目的能力（y 轴，越高越好）。在早期筛选（selection）场景中，模型 2 的表现约为模型 1 的两倍：若选取库中排名前 10% 的化合物，实验验证时真正属于目标类别的比例，模型 2 为 40%，模型 1 为 20%。然而在去选（deselection）场景中，模型 1 的表现却是模型 2 的约 3 倍：若将排名前 80%（此处按预测毒性风险排序）的化合物剔除、仅实验测试剩余 20%，则模型 1 所筛出的化合物中仅 3.3% 实际具有不良特性，而模型 2 为 10%。这两种情形说明了在不考虑用例的情况下使用 AUC 做通用模型验证的问题——这使得预测模型在真实场景中的适用性变得不可能。所用模型性能指标的差异，正是文献报道性能与模型在真实场景中的表现常常大相径庭的原因之一。 作者据此提出按使用情境选择评价指标：筛选场景看精确率/命中率；去选场景看对不良类别的召回率；定量场景看 RMSE 一类的点误差度量。用通用 AUC 做优化，几乎必然导致"论文里性能提升、项目里毫无收益"。 关键点：作者还提醒：模型往往不是瓶颈，底层数据才是。在训练数据本身误差可观的情况下"榨取"边际性能提升，属于典型的过拟合；试图"比数据更准"会在未来项目中反噬。对数据、用例与建模方法保持现实主义的认知，才是关键。 06我们现在站在哪里？AlphaFold 的成功与边界 AlphaFold 及 OpenFold 等生成式蛋白折叠方法是最具影响力的范例——AlphaFold 蛋白结构数据库据报道已有"190 个国家、超过 200 万用户"，其成功建立在 PDB 数十年沉淀的结构真值（以及数百万年演化适应度数据）之上。 但作者明确划出边界：这属于"模型验证"的成功（蛋白折叠），而非药物发现情境下的"流程验证"成功。AlphaFold2 在折叠准确率上达到约 90% 分数，但用其预测结构做虚拟筛选时结果参差（常与传统同源模型相当）。AlphaFold3 等共折叠方法专门针对分子相互作用建模而有所改善，但部分方法仍未真正捕捉物理结合过程，难以在"记忆已知结构"之外被信赖。 在生成式小分子设计方面，已有实验验证的工作流实现了更高的命中率与新颖骨架发现；但作者指出，AI 的贡献主要在于更高效地搜索化学空间，成功仍主要局限于配体设计而非药物设计（见 Box 1：配体不是药物）。已有"AI 设计"药物推进至 IIa 期，但从 AI 生成 hit 到最终候选药物之间的先导优化步骤往往描述不足或未公开，归因困难。 07路怎么走：两阶段数据生成 + 前后临床打通 图6. 为药物发现中的预测性人工智能模型生成适宜数据。 a，数据生成需要两个阶段以确保其适配给定用例。第一阶段需要理解应当生成何种代理数据，以确保代理实验对临床相关终点具有预测性；这是一个更具探索性的阶段，包括使用不同代理筛选系统设置生成较小规模的数据集。第二阶段为生产阶段，数据生成需要规模化：通过合适的实验设计，模型需要在这一更大数据集上进行调优与验证，确立其适用域，并最终与药代动力学模型整合，以确保向临床情境的转化（将作用位点的暴露量纳入考量）。b，为提升模型的临床相关预测性，针对临床前终点的人工智能模型需要从临床观察中学习。例如，化合物微粒体稳定性模型对"估计 ADME 参数"这一临床情境具有一定预测性，而该信息的强弱进而决定了微粒体稳定性预测模型在临床前情境中的适用性。由于组织与技术上的原因（临床数据有不同的访问权限要求，且存储在组织内不同部门的不同数据库中），这种跨临床前与临床部门的学习在实践中往往颇具挑战。PK，药代动力学。 作者给出的处方相当具体： 高维生物读出：Cell Painting、单细胞 RNA 测序等功能性读出 + ML 区分生理细胞状态；在人源原代细胞（理想情况下来自多供体）而非永生化细胞系或缺乏遗传多样性的动物模型中做表型筛选。 细胞类型特异脆弱性：ALS 的运动神经元、帕金森病的多巴胺能神经元、阿尔茨海默病中小胶质与星形胶质的非细胞自主效应——hiPS 细胞模型捕捉了动物身上不存在的人类神经元特征，已产出如罗匹尼罗、博舒替尼等临床候选。 因果遗传学框架：在正确的人源细胞或复杂类组织模型中做规模化基因组编辑，使扰动、生物学情境与表型三者对齐；并向共培养体系演进以捕捉细胞间对话（如肿瘤细胞与微环境）。 模型价值方程：模型价值 = 临床成功率的提升 × 项目适用域。安全性/药代模型跨项目通用性高，靶点或疾病特异模型则受限于其用例。 打通临床前与临床：药企内部因严格的临床数据保护政策而形成部门壁垒；但从临床结局中学习才能判断哪些数据对临床终点具有预测性。纳入阴性或次优的临床结局数据，还有助于缓解驱动临床管线的确认偏倚。 组织路径：跨行业联盟（含农化、消费品）或单一机构大规模定向数据生成。作者点评了 IMI 类联盟的教训——数据常常是回顾性汇集、为不同目的、在异质条件下产生（例如跨公司合并清除率数据却忽视了分析格式、物种或阈值差异）。新范例包括 OpenADMET（ARPA-H 资助 3000 万美元）、LIGAND-AI 与 Virtual Cell Pharmacology Initiative。 08深度解读 ① "配体不是药物"应该被贴在每个实验室墙上 Box 1 引用 Goldstein 与 Brown 的名言"基因序列不是药物"，进一步指出配体也不是药物。新闻稿与论文常把配体发现与药物发现混为一谈——大概是因为"潜在药物"比"配体"更能打动投资人。数据摆在那里：ChEMBL、PubChem 中生物活性配体超过 10⁶ 个，而上市药物仅约 10³ 个量级。发现配体导向发现药物的概率，本就极低。 ② Goodhart 定律正在腐蚀 AI 制药的基准文化 作者点名批评"SOTA 追逐（SOTA-chasing）"：当一个度量变成目标，它就不再是好的度量。基准数据集可以被"刷"，而在药物发现中，数据的条件性与歧义性使得基准提升与真实决策改善之间几乎断链。他们的评判标准很清醒——不试图"推销"新方法的基准研究，反而更可信、更有价值。这对国内正在大量涌现的 AI 制药方法学论文，是一条极具现实意义的提醒。 ③ 心理学与激励机制被明确写进了"障碍清单" 作者少见地把非技术因素摆上台面：Eroom 定律带来的成本压力、"AI 优先"公司为兑现夸张承诺而扭曲的决策、高影响因子导向对科研进程的扭曲、高影响期刊撤稿上升，以及"说服科学家做会让自己结果看起来更差的额外工作"这件事本身的心理阻力。在玩具数据集上把 SOTA 往前推的模型能获得大量关注，而其对真实流程的影响可能接近于零。 ④ 对生物材料与类器官领域的直接启示 本文虽以小分子为主，但方法论完全可迁移。我们在类器官、器官芯片与生物材料评价中同样面临"代理终点预测效度低"的困境——Fig 2a 的肝类器官 DILI 案例正是一记警钟：即便使用了复杂的三维模型并做了暴露量校正，与临床风险的相关性依然很低。这意味着类器官平台若要真正服务于药物开发决策，第一步不是把模型做得更复杂，而是经验性地建立"实验参数 → 特定疗效/安全终点"的预测效度，正如图 6a 的两阶段框架所示：先探索性小规模确定"该测什么"，再规模化生产、确立适用域并与 PK 模型整合。 作者结语（编者转述）：AI 制药的成功指标必须是"真正重要的数字"，而不是主要为发表服务的人造代理指标。最终重要的是提升临床批准率，以及在模态与作用机制空间上的真正新颖性。我们需要从"技术推动（technology push）"转向"科学拉动（science pull）"，从"把事情做对"转向"做对的事情"。 — 通讯作者 — AB Andreas Bender通讯作者 阿联酋哈利法科技大学 医学与生物技术中心 · 英国剑桥大学 Yusuf Hamied 化学系分子信息学中心 国际计算药物发现与化学信息学领域的代表性学者，长期研究化合物作用机制推断、多组学与细胞形态学（Cell Painting）数据在药物发现中的应用，以及 AI 模型的预测效度与评价方法学。他与合作者提出的"预测效度（predictive validity）"框架已成为审视 AI 制药真实价值的重要参照。本文共同作者涵盖 AstraZeneca、爱丁堡大学、哈佛医学院、EMBL-EBI 与多家 Biotech。 刚刚BME 生物医学工程前沿速递 原文 DOI: 10.1038/s41573-026-01496-2© 刚刚BME · 转载请注明来源 #AI制药#药物发现#预测效度#模型验证#化学空间#临床转化