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当一家公司36%的营收来自一款药，它究竟是在享受增长的盛宴，还是在悬崖边起舞？ 2025年，赛诺菲交出了一份看上去颇为亮眼的成绩单：全年净销售额436.26亿欧元，固定汇率下增长9.9%；业务每股收益7.83欧元，增长15%。第四季度营收增速更是飙到13.3%，年内新高。但翻开这份300页的20-F年报，繁荣的底色远比数字本身复杂。 Dupixent引擎：157亿欧元背后的单极依赖 把赛诺菲2025年的故事压缩成一句话：Dupixent（度普利尤单抗）卖得越多，赛诺菲就越是焦虑。 这款与Regeneron联合开发的全人源单克隆抗体，2025年全球销售额达到157.14亿欧元，同比增长25.2%（固定汇率），占公司总营收的36%。仅第四季度就贡献42亿欧元，增速32.2%，势头还在加速。过去一年，使用Dupixent的患者数量增长了30%以上。 它的适应症版图已经扩张到令人咋舌的程度：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢阻肺（COPD）、大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹——从皮肤到呼吸道，从儿童到成人，几乎横跨了整个2型炎症通路。2025年，COPD适应症在美国、欧盟、日本和中国相继获批，这是全球首款用于COPD的生物制剂。过敏真菌性鼻窦炎的III期临床也达到主要终点，正在美国接受优先审评。 问题恰恰出在这里。一款药贡献了全公司超过三分之一的收入，任何关于Dupixent的风吹草动——专利挑战、竞品威胁、安全性信号——都可能引发地震式的连锁反应。年报中，赛诺菲自己也没有回避，将"对关键产品的依赖"列为重大风险因素。Apogee Therapeutics等生物技术公司正在开发潜在替代品（APG777、APG279），虽然距离上市尚有距离，但市场的记忆是短的：当年修美乐的专利悬崖，也是从"不可撼动"开始的。 断腕Opella：100亿欧元兑现的纯粹赌注 2025年4月30日，赛诺菲完成了一笔酝酿已久的交易：将消费者保健业务Opella（欧彼乐）50%的控股股权出售给美国私募基金Clayton, Dubilier & Rice（CD&R），净现金收益约100亿欧元。Opella旗下拥有Doliprane（多利潘）、Allegra（艾利敏）、Dulcolax（乐可舒）等知名OTC品牌，是全球第三大非处方药企业，覆盖超过5亿消费者。 这笔交易的本质是什么？赛诺菲在用一块稳定但增长有限的业务，换取全部弹药押注处方药创新。交易完成后，赛诺菲正式转型为一家"纯粹的生物制药公司"。 从财务角度看，账算得并不差。Opella剥离带来26亿欧元净收益，100亿欧元现金到手，为后续并购提供了充足弹药。但战略上，这是一场豪赌：赛诺菲放弃了一个能产生稳定现金流的"压舱石"，把全部身家押在了研发驱动的创新药赛道上。 在法国国内，这笔交易引发的政治波澜不小。CEO韩保罗（Paul Hudson）将法国国民药品Doliprane的控股权卖给美国基金，一度招致政府干预，最终以保留董事会席位和就业承诺收场。这件事为后来的CEO更替埋下了伏笔。 豪购Blueprint：91亿美元落子免疫新棋盘 手握Opella套现的弹药，赛诺菲在2025年开启了密集并购模式。最大的一笔是7月完成的Blueprint Medicines收购——91亿美元预付款，加4亿美元里程碑条款，总交易价值约95亿美元。 核心资产是Ayvakit（avapritinib），一款已在美国和欧盟获批的系统性肥大细胞增多症（SM）治疗药物——该领域目前唯一获批的药物。2025年，Ayvakit为赛诺菲贡献了3.05亿欧元销售额（自7月并表起）。更关键的是，Blueprint还带来了elenestinib（下一代KIT D816V抑制剂，已进入III期）和BLU-808（口服野生型KIT抑制剂，处于早期开发），为赛诺菲在肥大细胞相关免疫疾病领域构建了纵深管线。 收购逻辑很清晰：赛诺菲正在将免疫学从"Dupixent一个产品"扩展为"一个平台"。肥大细胞生物学与2型炎症通路存在交叉，Blueprint在过敏科、皮肤科和免疫科医生中已建立的渠道网络，可以反哺赛诺菲不断扩张的免疫管线。这不止是买一个药，更是买一张进入新治疗领域的入场券。 2025年，赛诺菲还完成了对Vigil Neuroscience、Vicebio的收购，5月拿下DR-0201（Dren Bio的双特异性抗体），12月宣布将收购Dynavax Technologies（约18亿欧元），后者带来了疫苗佐剂技术平台。全年至少五笔并购，弹药消耗不可谓不大。 MFN协定：与华盛顿的博弈——妥协还是先手 2025年12月19日，赛诺菲做了一件让整个行业侧目的事：与美国特朗普政府签署了"最惠国"（MFN）自愿协议。 根据协议，赛诺菲承诺将部分自有药品在Medicaid项目中的价格与其他高收入国家对齐——特定糖尿病、心血管、神经和肿瘤药品平均降价61%。同时通过TrumpRx.gov等直购平台，消费者可获得近70%的折扣。作为交换，赛诺菲获得三年免征Section 232关税的待遇。 赛诺菲是首批与特朗普政府签署MFN协议的大型药企之一。当时17家药企收到特朗普7月31日的"降价信"，大多数选择了观望。赛诺菲率先签字，是妥协还是先手？ 短期看，代价可控。赛诺菲明确表示，协议不影响三年期内的增长战略和财务指引。其美国产品组合在政府渠道的敞口有限，Dupixent在2031年前也不会受到IRA谈判影响。三年关税豁免为供应链争取了确定性。但长远看，MFN协议打开了潘多拉魔盒。一旦"价格对标其他高收入国家"成为常态，赛诺菲在全球的定价策略将面临系统性约束。年报坦承：如果无法在某些市场获得与MFN义务一致的定价条件，公司可能不得不延迟甚至放弃在该市场的产品上市。 Hudson在签约后说了一句意味深长的话："这些对美国药品定价格局的全面改变，凸显了发达经济体认可创新价值、大胆投资未来的紧迫性。"言下之意：降价可以，但总得有人为创新买单。 管线阵痛：tolebrutinib折戟与断舍离 如果说Dupixent是赛诺菲的光，那么管线深处的阴影同样不容忽视。 2025年12月，FDA对tolebrutinib治疗非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的新药申请发出了完整回复函（CRL）。这款被寄予厚望的BTK抑制剂，此前在III期PERSEUS研究中未能达到主要终点。赛诺菲随即对其计提了16.63亿欧元的减值损失。 tolebrutinib并非孤例。2025年，赛诺菲对管线进行了一轮力度不小的"断舍离"：与Denali Therapeutics合作的RIPK1抑制剂eclitasertib被终止——这是2018年合作启动后仅存的临床项目，也意味着赛诺菲彻底退出了RIPK1赛道，而GSK、百时美施贵宝、礼来等此前也先后缩编或退出了同一靶点；多个免疫学和神经科学早期项目被砍；mRNA季节性流感疫苗项目（SP0237）被降优先级。 但管线并非全是坏消息。amlitelimab（抗OX40L单抗）在特应性皮炎的III期研究（COAST 1/2、SHORE）中交出积极数据；duvakitug（抗TL1A单抗）在溃疡性结肠炎IIb期达到主要终点，已进入III期；ALTUVIIIO（血友病A）全年销售11.6亿欧元，固定汇率增长77.6%，成为新的十亿级产品。2025年全年，赛诺菲拿下了10项监管批文，上市了3款新产品（Qfitlia、Wayrilz、Nuvaxovid）。 研发支出在2025年不降反升，达到78.42亿欧元，占净销售额的18%。管线清洗更像是一次资源重新分配——把筹码从希望渺茫的项目转移到更有胜算的赌注上。 换帅迷局：Hudson离场，赛诺菲的下一程 2026年2月11日，赛诺菲董事会做出决定：不再续任Paul Hudson的董事职务。这位英国籍CEO在掌舵六年后正式离场，2月17日为最后一天。接棒者是65岁的西班牙人Belén Garijo（葛丽鹤），曾任德国默克集团CEO，此前在赛诺菲工作过15年。 Hudson的离任并不令人意外，但时机耐人寻味。他主导了赛诺菲近年来几乎所有重大战略决策：剥离Opella、加码AI、推动Dupixent适应症扩张、签署MFN协议、发起密集并购。业绩数据也并不难看——2025年营收增长近10%，业务EPS增长15%。但一位熟悉董事会的人士私下评论："Hudson做了所有正确的事，除了学会如何在这里生存。" 与法国建制派的关系始终是Hudson的软肋。2020年暗示"美国可能更早获得疫苗"触怒爱丽舍宫；2024年出售Doliprane控股权引发政治风波；公开抨击欧洲药价机制在医疗体系由国家买单的法国并不讨喜。2026年初，赛诺菲退出法国制药行业协会Leem，Hudson本人则准备出任美国PhRMA主席——一位越来越"美国化"的CEO，在一家法国国民企业中，终究难以长久。 Garijo的任命传递了明确信号：董事会要的是"对本公司文化了如指掌"的人。她的首要任务被定义为"加强研发效率、治理水平和创新能力"——直指赛诺菲最被市场诟病的研发产出问题。但65岁的年龄、在默克集团任内制药部门增长乏力的事实，也让市场心存疑虑。为此，赛诺菲甚至修改了公司章程，将CEO任命年龄上限上调——一项明显"量身定做"的调整。 赛诺菲2026年的展望是：营收高个位数增长，业务EPS增速略快于营收。公司计划执行10亿欧元股票回购，提议股息每股4.12欧元（增长5.1%）。这是一家仍在增长中的公司，但增长的含金量——能否摆脱对单一产品的依赖、管线能否接续、新CEO能否驾驭这台复杂的机器——才是真正的考验。 赛诺菲的2025年，像极了一场走钢丝：左手卖掉压舱石，右手买入新筹码，脚下是越来越窄的专利悬崖，头顶是变幻莫测的政策风云。而走钢丝的人，刚刚换了。

特应性皮炎（AD）是一种以剧烈瘙痒和反复湿疹为特征的慢性炎症性皮肤病，其发病机制涉及遗传、免疫、皮肤屏障及环境因素的复杂交互。近年来，随着对AD“神经-免疫-屏障”网络理解的深入，治疗策略正从单一靶点向多靶点协同演进。其中，同时靶向上游警报素胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）与核心效应细胞因子白细胞介素-13（IL-13）的双靶点策略，因其能够实现“源头阻断+效应抑制”的双重控制，成为AD领域最具潜力的下一代疗法方向。 一、核心机制：TSLP启动炎症，IL-13介导效应与屏障破坏 AD的2型炎症级联反应中，TSLP与IL-13扮演着不同但互补的角色。 TSLP被誉为AD的“上游启动因子”。当皮肤屏障受损后，角质形成细胞大量释放TSLP。而TSLP过表达可诱导皮脂腺过度分泌和脂肪组织减少，而这一过程依赖于T细胞产生的IL-4和IL-13。TSLP通过激活树突状细胞，强力驱动初始T细胞向Th2分化，启动2型炎症反应。值得注意的是，TSLP在AD急性期皮损中的表达水平显著高于慢性期，提示其在炎症启动阶段发挥关键作用。 IL-13则是核心效应因子。它不仅是AD皮损中高表达的优势Th2细胞因子，更直接介导了皮肤屏障功能障碍：抑制角质形成细胞分化、下调丝聚蛋白等关键屏障蛋白、减少抗菌肽合成，并促进炎症细胞浸润和组织重塑。此外，IL-13还能诱导皮脂腺细胞脂质代谢异常，进一步削弱皮肤屏障功能。 因此，“TSLP启动→Th2分化→IL-13效应→屏障破坏→TSLP再释放”构成了一个自我强化的恶性循环。单一阻断TSLP或IL-13虽有效，但难以同时覆盖“启动”与“效应”两个关键节点。双靶点策略的提出，正是为了从逻辑上切断这一循环的上下游。 图1 TSLP诱导T细胞产生IL-4和IL-13对皮脂分泌及皮肤屏障功能的意义 二、临床突破：IL-13/TSLP双抗实现快速止痒与长期抗炎一体化 （一）全链条阻断，协同控制炎症与瘙痒 单靶点药物仅阻断炎症级联中的某一个环节，往往对另一环节控制不足。双靶点策略同时抑制上游TSLP（阻止Th2分化和炎症启动）和下游IL-13（直接抑制屏障破坏和组织重塑），形成“源头关闭+效应压制”的闭环。临床前研究证实，在TSLP与IL-13共刺激条件下，双靶点干预对Th2趋化因子的抑制效果显著优于任一单靶点药物，体现出明确的叠加增效。这种协同效应使得即使在炎症高度活跃的状态下，也能实现更深度的免疫调控。 （二）快速起效，显著缓解瘙痒 瘙痒是AD患者最困扰的症状，也是治疗的首要目标。TSLP和IL-13均参与瘙痒信号的调控——TSLP可激活感觉神经元，而IL-13通过诱导其他致痒因子间接加剧瘙痒。双靶点同时阻断这两条通路，能够在治疗早期快速控制瘙痒。已有临床研究显示，采用双靶点阻断策略的患者在治疗2周内即出现显著的瘙痒缓解，生活质量得到迅速改善，这一速度优于部分传统生物制剂的起效时间。 （三）深度抗炎，持久维持皮损清除 由于同时切断了炎症的启动信号和效应放大信号，双靶点策略能够实现更深层次的皮损清除。临床数据显示，治疗12周后，患者的EASI-75（皮损面积和严重程度改善75%）可达58.3%，且疗效在后续维持期保持稳定，复发风险明显降低。这种持久性得益于对Th2炎症核心轴的双重压制，减少了对单一通路的代偿性逃逸。 （四）广谱适用，覆盖多种AD亚型 AD患者存在明显的异质性：部分以急性瘙痒为主，部分以慢性苔藓化皮损为特征，还有一部分患者伴有显著的屏障功能缺陷或过敏共病。单靶点药物对不同亚型的疗效存在差异。TSLP和IL-13在绝大多数AD病理类型中均扮演核心角色，因此双靶点策略具有更广的适用人群。无论患者的驱动因素是皮肤屏障突变（如FLG突变）、Th2高免疫反应，还是环境过敏原触发，双靶点方案均可能实现“一药多效”的广谱治疗。 （五）延长给药间隔，提升长期依从性 AD是一种需要长期管理的慢性疾病，给药频率直接影响患者的治疗依从性。通过分子工程改造（如Fc区修饰或白蛋白融合），目前开发的TSLP/IL-13双靶点药物的半衰期可延长至约23天，支持每2-4周一次的低频皮下注射。相比传统需要每周或每两周给药的治疗方案，这显著减少了注射频次，维持平稳血药浓度，更有利于长期疾病控制。 综上所述，TSLP/IL-13双靶点策略突破了单靶点药物的固有局限，实现了“快速止痒+深度抗炎+持久稳定+广谱适用+低频给药”的综合性临床优势。目前，全球已有多种形式的双靶点药物进入临床开发阶段，包括双特异性抗体CM512（II期）以及联合用药方案APG777+APG333（临床前）等。随着更多II/III期数据的读出，这一策略有望成为AD治疗的下一个里程碑。 参考文献： [1]Zhu, Z, Oh, MH, Yu, J, et al. The Role of TSLP in IL-13-induced atopic march. Sci Rep. 2011; 1 23. [2]Sugita, K. Adipose tissue remodeling via TSLP-mediated IL-4/IL-13 signaling: Implications for atopic dermatitis and skin barrier. J Allergy Clin Immunol. 2024; 154 (2): 282-284. [3]Yang Y, Lan Y, Bian L, Li Y, Song Q, Gao X, Hou Q, Bai Y, Chen B. CM512, a potentially novel IgG1-based bispecific antibody dual-targeting TSLP and IL-13, for the suppression of type 2 inflammation. J Transl Med. 2026 Apr 10;24(1):525. [4]The Combination of APG777 (anti-IL-13) and APG333 (anti-TSLP) Improves Type 2 Inflammatory Suppression Compared to Single Agents. 免责声明 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士提供科学信息，不可直接作为决策内容，得码学苑不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。以上内容如涉版权请联系删除。