A Phase 3, Randomized, Double-Blind, 48-Week Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of DYNE-101 Administered to Participants With Myotonic Dystrophy Type 1

The purpose of the study is to assess the efficacy, safety, and tolerability of zeleciment basivarsen (DYNE-101) for the treatment of myotonic dystrophy 1 (DM1).

开始日期2026-05-14

申办/合作机构

Dyne Therapeutics, Inc.

NCT05481879

/ Recruiting临床1/2期

A Randomized, Placebo-Controlled, Multiple Ascending Dose Study Assessing Safety, Tolerability, Pharmacodynamics, Efficacy, and Pharmacokinetics of DYNE-101 Administered to Participants With Myotonic Dystrophy Type 1

The primary purpose of the study is to evaluate the safety and tolerability of multiple intravenous (IV) doses of DYNE-101 administered to participants with Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1).
The study consists of 4 periods: A Screening Period (up to 8 weeks), a Placebo-Controlled Period (24 weeks), a Treatment Period (24 weeks) and a Long-Term Extension (LTE) Period (168 weeks) in both multiple-ascending dose (MAD) and dose expansion cohorts.

开始日期2022-09-05

申办/合作机构

Dyne Therapeutics, Inc.

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2025-12-01·NEUROBIOLOGY OF DISEASE

From molecular convergence to clinical divergence: Comparative pathogenic mechanisms and therapeutic trajectories in C9orf72-ALS/FTD and myotonic dystrophy

Review

作者: Alberti, Claudia ; Sansone, Valeria Ada ; Parente, Valeria ; Corti, Stefania

Short tandem repeat expansions in C9orf72, DMPK, and CNBP genes cause amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia (ALS/FTD) and myotonic dystrophy types 1 and 2 (DM1/DM2), respectively. Despite distinct clinical phenotypes, these disorders share convergent molecular mechanisms with tissue-specific vulnerability, offering a framework to inform precision therapeutic strategies. Shared pathogenic features include nuclear RNA foci sequestering RNA-binding proteins that disrupt splicing, and repeat-associated non-AUG translation generating toxic dipeptide repeat proteins. In C9orf72, GGGGCC repeats form RNA-driven condensates, including protein-free condensates, via G-quadruplex formation. Evidence also implicates autophagy-lysosome and mitochondrial dysfunction, suggesting a potential "two-hit" loss/gain-of-function model. Clinically, C9orf72 expansions primarily affect motor neurons and frontotemporal circuits, with ALS progression typically occurring over 2-5 years. Conversely, myotonic dystrophy manifests as a muscle-predominant multisystem disorder progressing over decades. Genomic instability contributes to disease variability, with anticipation and parent-of-origin effects strongest in DM1, not confirmed in DM2 and controversial in C9orf72. Sequence interruptions modulate repeat stability and phenotype, influencing diagnostic interpretation. Therapeutic development has yielded contrasting outcomes. Antisense oligonucleotides targeting C9orf72 achieved target engagement and reduced dipeptide repeat proteins but failed clinically, potentially due to sense-strand selectivity and persistence of TDP-43 pathology. In contrast, RNA-targeting conjugates for DM1 (delpacibart etedesiran and DYNE-101) received FDA Breakthrough Therapy designation. Therapeutic success depends on tissue accessibility and addressing both shared and circuit-specific pathogenic cascades. While nuclear RNA targets appear druggable in myotonic dystrophy, the bidirectional transcription and compartmentalized pathology of C9orf72 ALS/FTD may require multi-targeted approaches for precision medicine.

2023-03-01·Drug discovery today

The myotonic dystrophy type 1 drug development pipeline: 2022 edition

Review

作者: Pascual-Gilabert, Marta ; López-Castel, Arturo ; Artero, Ruben

The beginning of the 20th decade has witnessed an increase in drug development programs for myotonic dystrophy type 1 (DM1). We have collected nearly 20 candidate drugs with accomplished preclinical and clinical phases, updating our previous drug development pipeline review with new entries and relevant milestones for pre-existing candidates. Three interventional first-in-human clinical trials got underway with distinct drug classes, namely AOC 1001 and DYNE-101 nucleic acid-based therapies, and the small molecule pitolisant, which joins the race toward market authorization with other repurposed drugs, including tideglusib, metformin, or mexiletine, already in clinical evaluation. Furthermore, newly disclosed promising preclinical data for several additional nucleic-acid therapeutic candidates and a CRISPR-based approach, as well as the advent into the pipeline of novel therapeutic programs, increase the plausibility of success in the demanding task of providing valid treatments to patients with DM1.

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项与 Zeleciment Basivarsen 相关的新闻（医药）

2026-08-12

·BiG生物创新社

Biotech下一笔重磅并购将花落谁家？

2026年的全球生物医药并购市场出现了一个值得关注的变化。大型制药企业仍然拥有充足的资本，专利悬崖带来的产品补充压力也没有减弱，但资金流向越来越集中。能够进入大型药企收购视野的Biotech，通常已经具备几个相当清晰的特征：核心资产拥有初步人体数据，所在领域已经得到其他交易验证，产品具有向多个适应症扩展的可能，同时还能为收购方带来新的技术平台或者补足既有业务。过去一年发生的一系列交易已经勾勒出这种变化。诺华收购Avidity Biosciences，获得肌肉靶向抗体寡核苷酸偶联物平台和三个后期神经肌肉疾病项目；吉利德以约78亿美元收购合作多年的Arcellx，将anito-cel完全纳入旗下；礼来在2026年3月宣布以约63亿美元前期对价收购Centessa Pharmaceuticals，同时设置最高约15亿美元的或有价值权利，将OX2R激动剂正式纳入神经科学版图；7月，礼来又以约28亿美元前期对价和最高10亿美元CVR收购AtaiBeckley。免疫领域同样迅速升温，argenx在Forte Biosciences公布早期临床数据后，以约22亿美元将其收入旗下。大型药企正在寻找可以直接填补中后期管线的产品，同时也愿意为具有多适应症扩展能力的平台支付溢价。由此观察目前仍然独立的Biotech，一批潜在并购对象已经逐渐浮出水面。 01 食欲素升温，Alkermes看涨礼来收购Centessa之后，Alkermes在并购市场中的位置明显发生了变化。 2026年3月31日，礼来宣布收购Centessa Pharmaceuticals，交易前期股权价值约63亿美元，并附带最高约15亿美元CVR，潜在总价值达到约78亿美元。礼来看中的核心资产是Centessa围绕OX2R（食欲素受体2型）建立的睡眠觉醒障碍管线。 Orexin（食欲素）是一种主要由下丘脑产生的神经肽，在维持清醒状态中发挥核心作用。过去睡眠药物开发长期集中于促进睡眠，而OX2R激动剂提供了另一个方向：直接增强清醒相关神经通路。这一机制首先在发作性睡病中得到开发，随后开始向特发性嗜睡症等疾病扩展。 Alkermes恰好拥有这一领域目前进展较快的资产之一alixorexton。该药为口服选择性OX2R激动剂，正在开发用于1型发作性睡病、2型发作性睡病和特发性嗜睡症。2026年1月，FDA已经授予alixorexton治疗1型发作性睡病的突破性疗法资格。支持这一决定的数据包括92例患者参加的Vibrance-1 II期研究。 Alixorexton随后进一步降低了项目的临床风险。在93例2型发作性睡病患者参加的Vibrance-2 II期研究中，alixorexton在维持清醒测试MWT和Epworth嗜睡量表ESS两个主要终点上均显示出具有临床意义的改善。14 mg和18 mg剂量组在MWT分析中达到统计学显著性，18 mg组在ESS分析中达到统计学显著性。Alkermes已经在2026年4月启动针对1型和2型发作性睡病的全球III期Brilliance项目。更值得关注的是Alkermes没有把OX2R局限在睡眠疾病。公司正在开发另一款OX2R激动剂ALKS 7290用于成人ADHD。计划约50例患者参加的Ib期概念验证研究将在治疗两周后评价安全性、脑电图以及注意力、警觉性和冲动控制等指标。如果OX2R激动剂能够从发作性睡病扩展至特发性嗜睡症，随后进一步进入ADHD等更大规模的神经精神疾病市场，一个靶点就可能形成多个产品和多个适应症。这也是大型药企愿意为新机制支付高额收购价格的重要条件。 Alkermes同时拥有已经商业化的神经科学产品，这又为潜在收购提供了一层收入保护。2026年2月完成Avadel Pharmaceuticals收购之后，公司还获得了睡眠药物LUMRYZ，使商业业务和OX2R研发管线形成更直接的衔接。 02 Avidity之后，Dyne成为神经肌肉疾病领域的重要独立资产另一个越来越明显的方向来自核酸药物。 2025年10月，诺华宣布以120亿美元现金收购Avidity Biosciences，随后于2026年2月完成交易。诺华获得的核心资产包括Avidity的肌肉靶向AOC平台以及三个后期神经肌肉疾病项目。公司明确表示，这些项目具有形成数十亿美元级商业机会的潜力。Avidity交易完成以后，仍然保持独立、同时拥有肌肉靶向核酸递送能力的Biotech数量已经明显减少。Dyne Therapeutics因此变得更加突出。 Dyne最接近商业化的资产是zeleciment rostudirsen，也就是DYNE-251。这是一款针对适合外显子51跳跃治疗DMD患者开发的药物。2026年5月，Dyne已经向FDA提交BLA，并申请加速批准和优先审评。公司当时预计，在获得优先审评并顺利批准的情况下，产品有望于2027年第一季度在美国上市。这使Dyne具备了大型药企非常重视的一项属性：距离潜在商业化已经很近。同时，Dyne并不只有一个DMD项目。其DM1候选药zeleciment basivarsen正在推进临床开发，已经在早期研究中显示肌强直、肌力和功能改善信号。公司的价值还在继续向FSHD（面肩肱型肌营养不良症）延伸。这一领域的意义在于，它能够检验Dyne的技术能否从单一疾病扩展成真正的肌肉递送平台。Avidity已经用其临床结果证明抗体介导的寡核苷酸肌肉递送具有现实可行性，诺华随后支付120亿美元完成收购，相当于给整个技术方向建立了一个重要交易参照。 03 CD122正在成为免疫领域新的交易热点免疫学长期是大型制药企业最愿意进行高额交易的领域之一。2026年夏季，CD122突然成为这一领域受到高度关注的靶点。7月，Forte Biosciences公布FB102在白癜风中的积极Ib期数据。随后argenx宣布以每股77美元现金收购Forte，总股权价值约22亿美元，相对于Forte公布积极数据以来的成交量加权平均股价溢价约86%。 Forte交易完成后，同一靶点上的另一家公司First Tracks Biotherapeutics自然获得了更多关注。First Tracks的核心资产ANB033同样是一款CD122拮抗抗体，目前正在乳糜泻和嗜酸性粒细胞性食管炎中进行Ib期研究。 First Tracks还有另外两个资产。Rosnilimab通过选择性清除致病性T细胞进行免疫调节，已经完成类风湿关节炎II期研究，公司正在评估后续战略选择；ANB101则通过BDCA2调节浆细胞样树突状细胞，目前处于早期开发阶段。 04 Legend Biotech的价值已经超越Carvykti 如果说前几家公司主要依赖未来管线价值，Legend Biotech则属于另一种情况。它已经拥有一款真正实现大规模商业化的CAR-T产品。2026年第一季度，Carvykti全球净销售额达到约5.97亿美元，同比增长62%。其中美国销售额同比增长36%，美国以外市场增长222%。截至3月底，Carvykti已经进入18个市场、覆盖超过300个治疗中心。Legend还披露，其制造成功率已经提高至99%，超过95%的订单能够按照最终产品交付日期准时释放。这意味着Legend的估值基础已经拥有真实收入和成熟生产能力支撑。真正让其潜在并购价值进一步提高的，是LB2501。LB2501是一款CD19/CD20双靶向in vivo CAR-T。传统自体CAR-T需要采集患者T细胞，在体外进行基因改造和扩增，再重新输回患者体内。In vivo CAR-T试图直接在患者体内完成T细胞改造，从而减少复杂的个体化制造环节。 2026年6月公布的I期初步结果虽然样本量很小，但信号非常突出。在剂量水平2的6例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，ORR达到100%，其中5例获得完全缓解，CR率为83.3%。研究还观察到体内CAR-T扩增，而且无需预先进行淋巴细胞清除。早期安全性数据中没有报告剂量限制性毒性、严重不良事件、ICANS或者死亡，细胞因子释放综合征均不超过2级。样本只有6例，因此这些结果远远不足以证明LB2501最终的临床价值，但对于并购市场而言，意义已经出现。 05 J&J已经提前锁定Sail 与前面几家公司相比，Sail Biomedicines的情况更加明确。强生已经获得独家收购选择权。2026年7月29日，强生宣布与Flagship Pioneering旗下Sail Biomedicines建立战略合作，共同开发用于免疫介导疾病的in vivo CAR-T。根据协议，J&J同时获得独家收购Sail的选择权。如果未来行使这一权利，将另外支付25.8亿美元。公开信息显示，强生将支付总计7.85亿美元的初始款项，其中包括4.65亿美元股权投资，此外还设置了与特定开发里程碑相关的1.4亿美元或有付款。随后再保留25.8亿美元收购选择权。这实际上构成了一种分阶段控制风险的并购模式。大型药企首先通过合作和股权投资获得深入观察平台的机会，同时锁定未来完整收购权。如果临床开发失败，买方避免立即承担完整收购成本；如果平台得到人体数据验证，又能够阻止竞争对手在关键时点介入。 06 为什么这些公司越来越容易成为收购对象把Centessa、Avidity、Arcellx、Forte以及目前受到关注的Alkermes、Dyne、First Tracks、Legend和Sail放在一起，2026年的并购逻辑已经相当清楚。第一类价值来自临床去风险。大型药企越来越愿意等待第一批可靠人体数据出现以后支付更高价格。第二类价值来自平台扩展能力。一个能够覆盖多个适应症的机制，通常比只能治疗单一罕见病的资产拥有更高的战略价值。 OX2R可以从发作性睡病延伸至特发性嗜睡症，并继续探索ADHD等疾病；CD122可能覆盖白癜风、乳糜泻、斑秃以及其他自身免疫疾病；肌肉靶向核酸递送能够覆盖DMD、DM1和FSHD；in vivo CAR-T则可能从血液肿瘤进一步进入自身免疫疾病。这些平台一旦得到人体概念验证，买方购买的已经不只是一个药物候选物，而是一系列后续产品的开发入口。第三类价值来自时间。大型药企正在面对未来数年的专利到期压力。对于需要填补收入缺口的企业而言，一个预计2033年上市的早期项目和一个2027年即可商业化的资产具有完全不同的价值。过去几年资本市场低迷，大量Biotech市值缩水，一度让市场认为低估值本身会成为并购的重要推动力。 2026年的实际交易显示，大型药企并没有简单购买便宜资产。它们愿意为已经获得临床验证的平台支付很高价格。这种交易结构对未来潜在并购对象的判断提供了一个相对清晰的标准。真正值得关注的Biotech，往往位于临床风险刚刚开始下降、商业价值尚未完全兑现的阶段。过早收购意味着科学风险过高；等到产品完全商业化以后，价格又可能已经非常昂贵。因此，2026年下半年最值得观察的时间点，很可能仍然是关键临床数据公布之后的几个月。Alkermes的特发性嗜睡症和ADHD数据，将决定OX2R平台能够走多远；First Tracks的ANB033乳糜泻数据，将检验CD122能否获得第二个独立的人体概念验证；Dyne需要证明其神经肌肉疾病平台能够在Avidity之后建立足够明显的差异化；Legend的LB2501则需要在更大样本中验证目前非常亮眼的早期数据。 Sail已经提前给出了另一种答案。J&J没有等待所有问题得到解决，而是通过7.85亿美元初始投入、4.65亿美元股权投资以及25.8亿美元独家收购选择权提前占据位置。这可能也是未来大型药企争夺优质Biotech越来越常见的交易方式。 Ref. 4 potential biotech M&A target, plus a pretty sure bet from J&J. Biospace. 05. 08. 2026. 近期活动第12届 BiG IMPACT年会10月23-24日将在上海张江正式启幕，本次年会汇聚哈佛院士、RA Capital等全球顶级产学研投力量，打造中国创新对话世界的稀缺跨境平台；早鸟6折优惠截至8月31日，点击报名锁定国际前沿盛宴！时间及地点：10月23-24日（周五-周六）上海-张江希尔顿；规模：800-1000人报名入口 ▼ 参会通道 VIP 门票：3000 元 / 人；含：全部论坛 + 闭门会 + 23 日晚宴 + 24 日午餐会议门票：1000元/人；含：10月23-24日公开会议 * 以上付费门票 8月31日前可享早鸟价 6折优惠会员 / 特邀通道：免费；审核制（限 BiG 会员 / 特邀 / 往届 speaker），权益同VIP门票院校 / 临床通道：免费；审核制（仅含10月23-24公开会议，不含午餐及晚宴）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

2026-08-07

·潜鲸生物工艺与技术笔记

抗体-寡核苷酸偶联物(AOCs)—Part 2: AOCs的结构组成

摘要抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）是一类新型治疗药物，由抗体、连接子和寡核苷酸组成。AOCs结合了抗体抗原特异性结合能力和寡核苷酸的基因调控功能，可在多种疾病中实现靶向且高效的治疗干预。接下来我们将分三次学习： Part 1：AOCs的发展和作用机制抗体-寡核苷酸偶联物(AOCs)—Part 1: AOCs的发展和作用机制 Part 2：AOCs的结构组成 Part 3：AOCs的生产工艺和质量控制 AOC治疗药物的结构组成 AOCs由抗体或抗体片段、连接子和寡核苷酸组成，如图3所示。抗体应能被靶细胞内化。连接子在体循环中维持稳定性，以防止或最大限度地减少有效载荷（payload）在到达靶组织前的降解。连接子还促进细胞摄取后寡核苷酸的快速释放。寡核苷酸通过调节细胞内的靶标mRNA发挥治疗作用。因此，AOCs是生物大分子（抗体）和化学大分子（寡核苷酸）的偶联物，具有独特的作用机制和药代动力学特性。图3 AOCs的结构示意图，由抗体、连接体和寡核苷酸组成 01 — 抗体部分的选择抗体部分引导AOCs。将抗体的靶向能力与寡核苷酸的基因调控功能相结合，扩展了寡核苷酸的治疗潜力，能够实现对致病蛋白的精确调控。用于AOCs的抗体应具备以下特征：对抗原的高度特异性和亲和力、高效快速的内化以及良好的药代动力学特性。低免疫原性的单克隆抗体（mAbs）是将寡核苷酸递送至肝外靶点并参与各种药理作用（如抗体依赖性细胞吞噬作用，从而实现寡核苷酸的肝外递送）的理想运载工具。 1.1 抗体类型 (I) 全长单克隆抗体，特别是免疫球蛋白G（IgG），是AOCs中最常用的抗体。IgG分子分子量约为150 kDa，由两条重链和两条轻链组成，形成独特的Fab和Fc区。优点：IgGs具有高特异性、强亲和力和长半衰期。缺点：IgGs相对较大的尺寸限制了渗透性，降低了IgG偶联的AOC向深层组织区域的浸润。全长抗体，包括IgGs，主要富集于肿瘤中靠近血管的几层细胞，而非深层组织区域。尽管存在这些挑战，AOC设计的进步正在利用全长mAbs的优势来克服这些限制并实现靶向递送。Avidity Biosciences正在推进Delpacibart Etedesiran的临床开发，该药物采用靶向TfR1的全长mAb以实现肌肉特异性递送。 (II) 抗体片段，如Fab或scFv，越来越多地被用于解决全长抗体组织穿透性有限的问题。抗体片段通过酶切完整抗体或基因工程产生截短抗体而产生。抗体片段的分子量范围为25 kDa至50 kDa。优点：抗体片段保留了高特异性和亲和力，并表现出增强的组织穿透性，缺点：抗体片段的半衰期比全长抗体短。 Sutherland等人证明，在体外肿瘤球模型中，靶向癌胚抗原的抗体片段相对于完整IgG表现出显著改善的穿透性。Dyne Therapeutics正在推进Dyne-101的临床开发，该药物采用结合TfR1的Fab以实现肌肉特异性递送。 (III) 纳米抗体：源自骆驼科动物的VHH抗体（纳米抗体）由单个可变结构域组成，分子量在12 kDa至15 kDa之间。优点：与全长mAbs和片段化抗体相比，VHH抗体具有更高的特异性和亲和力以及优越的组织穿透性，缺点：其半衰期更短。纳米抗体在注射后3至5小时内即可实现高的肿瘤与背景对比度，表明其能够快速穿透深层组织区域。使用VHH的AOC正成为一个热门研究领域。迄今为止，尚未有相关药物进入临床试验。 1.2 抗体的特异性和亲和力理想抗体的独特分子结构是其对靶抗原具有高特异性和适当亲和力的基础。Y形抗体含有两个可变区，由通过V(D)J重组产生多样性的互补决定区组成。互补决定区的独特构象确保了与靶抗原的精确匹配，这是高特异性和亲和力的基础。精确的靶向可最大限度地减少非靶细胞的非特异性摄取，从而降低AOCs的毒性并提高其治疗效果。适当的亲和力也增加了AOC被靶细胞摄取的可能性，提高了整体效率。 1.3 药代动力学特性将抗体与寡核苷酸偶联会导致其相对于裸抗体的理化性质发生变化。这些改变会影响药代动力学，在AOC开发过程中应仔细考虑。人源化抗体具有与未偶联抗体相似的药代动力学特性，越来越多地被用于新一代ADC的构建。人源化抗体为AOC设计提供了有价值的指导；低免疫原性和最佳的药代动力学特性对于抗体的选择至关重要。 02 — 寡核苷酸的选择寡核苷酸包括短的低分子量RNA或DNA分子及其合成类似物（异种核酸）。寡核苷酸在治疗、诊断和免疫调节方面具有多种应用，包括病原体检测、基因沉默和基因表达调控。寡核苷酸是AOCs的关键组成部分，其发挥药理作用。该类别包括ASOs、小干扰RNA（siRNAs）、PMOs、微小RNA（miRNAs）和核酸适配体（aptamers）。其中，ASOs、siRNAs和PMOs得到了最广泛的研究。与作用于分子靶点以实现所需表型的传统ADC小分子有效载荷不同，当前合成的寡核苷酸治疗药物靶向的是上游信号分子，如内源性mRNA。寡核苷酸通过碱基互补配对特异性沉默靶mRNA，从而减少致病蛋白的产生。 2.1 ASOs (反义寡核苷酸Antisense oligonucleotide) 反义寡核苷酸ASOs是单链核酸分子，通过碱基互补配对靶向mRNA或pre-mRNA以调节基因表达用于治疗目的。AOCs中的抗体靶向递送显著增强了传统ASO疗法的疗效和安全性。ASO作用的主要机制包括特异性结合靶RNA，诱导RNase H介导的RNA降解，或通过空间位阻抑制RNA剪接和翻译，从而调节特定基因的表达。例如，Spinraza（Nusinersen）是一种获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物，它通过调节SMN2基因的表达来增加SMN蛋白的产生。Spinraza在脊髓性肌萎缩症患者的临床试验中取得了持续的治疗获益。对于AOCs，1995年首次报道的AOC即使用该核酸分子。近年来，已有几种AOCs进入临床试验并用作ASOs，一个显著的例子是DYNE-101。 2.2 siRNAs (小干扰RNASmall interfering RNA) 研究和临床应用最广泛的寡核苷酸是小干扰RNA (siRNAs)。双链siRNAs通常为21至23个碱基对。反义链与靶mRNA完全互补，并通过RNA诱导沉默复合体介导靶mRNA的降解以沉默基因。 Inclisiran是一种已获批的siRNA分子，具有经过验证的有效性和安全性，它干扰前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型的mRNA，从而持续降低该蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的水平。与传统小分子药物相比，siRNAs具有更高的特异性和更广泛的靶点范围，能够对小分子难以靶向的蛋白质或基因进行精确干预。然而，与ASOs相比，siRNAs通常表现出较低的组织穿透性。许多处于临床试验阶段的AOCs使用siRNA作为有效载荷，例如Avidity公司开发的Delpacibart Etedesiran和Delpacibart Braxlosiran。 2.3 PMOs（磷酸二酰胺吗啉低聚物Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer） PMOs是合成的单链DNA类似物，其中天然的磷酸二酯键被磷酰二胺键取代。每个PMO亚基中的吗啉环赋予了增强的稳定性和对酶促降解的抗性。PMOs主要通过与前体mRNA互补结合，阻断剪接体对靶功能蛋白特定外显子的识别来调控基因表达。PMO结合诱导外显子跳跃，并恢复功能蛋白的翻译。 Eteplirsen（EXONDYS 51®）于2016年获批，是一种基于PMO的反义寡核苷酸，用于治疗已确认DMD基因突变适合外显子51跳跃的杜氏肌营养不良症患者。尽管PMOs是AOCs中使用最晚的寡核苷酸类型，但它在该领域发挥着重要作用。Avidity公司开发的Delpacibart Zotadirsen将PMO用作AOC的寡核苷酸部分。 2.4 寡核苷酸的修饰作为生物大分子，寡核苷酸在进入生理环境时会遇到一些挑战，限制了其治疗效果，包括稳定性差和易被血清核酸酶降解。AOCs通常携带寡核苷酸有效载荷。对寡核苷酸骨架、糖基部分和碱基的修饰包括骨架重构、糖环改变、末端加帽和5'磷酸化。这些修饰提高了寡核苷酸的稳定性和治疗效果。寡核苷酸化学和偶联技术的重大进展促进了各种寡核苷酸偶联物作为临床候选药物的开发。 03 — 连接子的选择和偶联方法连接子在AOC的靶向抗体和治疗性寡核苷酸之间建立了有效且可控的化学桥连。连接子显著影响AOCs的关键参数，包括寡核苷酸-抗体比（OAR）、治疗指数、药代动力学/药效学和整体稳定性。因此，连接子的设计和选择需要综合考虑多种因素，包括稳定性、控释和生物相容性。AOC中常用的一些连接子如图4所示。图4 抗体‑寡核苷酸偶联物常用连接子：A、可裂解型连接子 B、不可裂解型连接子 C、工业化及专利所用连接子 3.1 连接子的类型连接子可大致分为可裂解型和不可裂解型。 (I) 可裂解连接子在特定生理条件下释放药物，可进一步分为酶敏感型、酸敏感型和还原敏感型亚型。酶敏感型：酶敏感连接子可根据溶酶体的独特微环境进行设计。例如，组织蛋白酶等水解酶特异性切割基于肽键的连接子（如Val-Cit），而磷酸酶降解基于磷酸酯的连接子。连接子的肽序列或化学结构必须在血浆中的稳定性与靶细胞内的高效切割之间取得平衡。酸敏感型：寡核苷酸的释放也可由酸性条件（内体中pH 5.5，溶酶体中pH 4.5）或还原环境触发。常见的酸敏感连接子包含肼、缩醛和碳酸酯键。还原敏感型：升高的细胞内谷胱甘肽浓度诱导二硫键的选择性切割；因此，连接子的稳定性可以根据偶联位点和空间位阻程度进行微调（图4）。 (II) 不可裂解连接子提高了偶联稳定性，适用于需要延长循环和持续活性的治疗。常见的偶联策略包括共价连接至天然氨基酸（如半胱氨酸或赖氨酸）、形成马来酰亚胺-硫醇键（例如，通过SMCC），以及使用点击化学方法进行定点偶联（例如，铜催化的叠氮-炔基环加成或应变促进的叠氮-炔基环加成）（图4）。 3.2 偶联的方法 (I) 直接偶联直接偶联是AOC设计中最常用的偶联方法。将官能团引入寡核苷酸可以使其直接连接到抗体上。化学修饰的多样性支持使用多种连接子，包括可裂解和不可裂解连接子以及先前验证过的ADC连接子。设计用于靶向抗体上特定结合位点的连接子可以有效调节OAR，并且可以更小，与较大的连接子相比，对AOC整体理化性质的影响较小。然而，这种方法需要在寡核苷酸上构建连接子附着位点，然后将连接子化学偶联到该位点。因此，直接偶联的通用性依赖于连接子的高稳定性，其必须在DNA或RNA分子及其双链退火过程中保持相容性和稳定性。在当前的ADCs中，主要的偶联基团包括赖氨酸和半胱氨酸残基，并且近年来显著的趋势是更多地采用半胱氨酸基偶联。类似地，AOCs在现阶段主要利用半胱氨酸残基作为关键偶联基团，利用其反应性巯基部分实现寡核苷酸有效载荷的高效连接，特别是通过工程化半胱氨酸实现定点偶联，从而能够精确控制OAR值、偶联位置，并促进在靶向递送中的应用以增强治疗效果。Cochran等人比较了AOCs的不同连接子方法。为此，他们采用了三种不同的抗体与寡核苷酸偶联方法：1）半胱氨酸偶联；2）赖氨酸偶联；3）Asn297糖基化偶联。为了实施基于半胱氨酸的方法，他们用TCEP处理抗体以切割链间二硫键，暴露半胱氨酸残基上的巯基，然后使siRNA与含马来酰亚胺的连接子MCC反应形成siRNA-连接子-马来酰亚胺中间体，随后通过硫醇-马来酰亚胺反应将其偶联至抗体。结果表明，与其他方法相比，通过半胱氨酸偶联构建的AOCs表现出优越的药代动力学和siRNA递送效率，因为赖氨酸偶联导致更快的血浆清除，而Asn297糖基化偶联虽然稳定，但显示出较低的血浆暴露量。点击化学是一种由美国化学家巴里·夏普莱斯于2001年引入的现代有机合成策略，并于2022年获得诺贝尔化学奖。由于其高效性、优异的选择性、模块化和温和的反应条件，点击化学已被用于构建AOCs。点击化学的一个显著例子是使用应变促进的叠氮-炔基环加成反应。在这种方法中，抗体用DBCO-PEG5-NHS进行修饰，寡核苷酸的5'端通过标准固相合成用叠氮基团功能化。抗体和寡核苷酸通过DBCO和叠氮之间的应变促进叠氮-炔基环加成反应快速偶联。这种通过点击化学实现的模块化设计，促进了实验中不同抗体和寡核苷酸的灵活交换，并支持抗体与各种寡核苷酸的正交偶联，为AOC生产提供了经济高效且可扩展的方法。 (II) 亲和偶联亲和偶联的一个典型例子是Xia等人利用抗生物素蛋白和生物素之间的高亲和力，将siRNA稳定偶联至靶向抗体。在这项研究中，有义siRNA链在3'端进行单生物素化，并与重组链霉亲和素和靶向人胰岛素受体的mAb的偶联物组装。用荧光素酶报告基因转染的人293上皮细胞用于监测基因表达并表征该构建物。AOC成功构建，使用该AOC处理48小时后，荧光素酶表达显著降低超过90%。RNA干扰效果显著持续长达5天，但在7天后消失。在低至3 nM的siRNA浓度下即可检测到抑制效果，并且抑制效果随siRNA浓度增加而增强（半抑制常数为30.5 ± 11.7 nM）。这些发现表明，抗生物素蛋白-生物素系统是用于AOC构建的一种高效且稳定的连接子。(III) 离子相互作用偶联离子相互作用偶联利用寡核苷酸骨架的负电荷，通过离子相互作用与经多阳离子结构修饰的抗体偶联。最常用的多阳离子部分是内源性蛋白鱼精蛋白。Liberman等人首次报道了通过离子相互作用偶联构建AOCs的方法。来自F105（一种靶向HIV-1包膜蛋白的mAb）的重链Fab片段与鱼精蛋白进行基因融合，生成融合蛋白F105-P。将F105-P与siRNA孵育得到AOC。siRNA的荧光标记显示，每个鱼精蛋白分子稳定结合大约六个siRNAs。所构建的AOCs表现出有效的靶向和基因沉默，且未触发干扰素应答。该研究证实了离子相互作用偶联在AOC构建中的潜力，并强调了这种方法的简便性。多阳离子部分还可作为溶酶体逃逸剂，通过"质子海绵"效应诱导溶酶体渗透性肿胀，增加膜通透性，促进寡核苷酸释放到细胞质中。尽管方法简便，但离子相互作用偶联存在固有的不稳定性。离子键的可逆性质使得偶联物在生理pH或盐度变化下容易解离，可能导致寡核苷酸过早释放。此外，质量控制尤其具有挑战性，因为它依赖间接表征方法，如荧光标记或PCR，这通常导致批次间差异大，并难以确保产品一致性。最后，缺乏全面的体内稳定性数据，包括ADME谱，给释放动力学带来了不确定性，增加了脱靶效应和疗效降低的风险。因此，上述挑战导致离子相互作用偶联在当代AOC研究中很少被采用。下一篇我们将学习Part 3：AOCs的生产工艺和质量控制。参考文献：Meng Li, Hongxin An, Jialing Zhang, Weiyu Li, Chuanfei Yu, Lan Wang, Advances in the pharmaceutical development of antibody-oligonucleotide conjugates, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 215, 2025, 107292, ISSN 0928-0987, https://doi.org/10.1016/j.ejps.2025.107292. (点击下方“阅读原文”可进入原文下载页面) 如果觉得内容对您有帮助，请关注公众号，将分享更多生物药工艺与技术相关知识~~

2026-08-04

·药精通Bio

当小核酸搭上抗体：AOC如何越过肝脏，驶向肌肉、肿瘤与大脑？

第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 AOC 研发全景专题从分子结构、寡核苷酸设计和抗体选择，到2026年全球管线版图 AOC三元结构3D示意。抗体负责识别与组织递送，连接子决定偶联稳定性和细胞内处理，寡核苷酸承担RNA药理作用。AI辅助生成，不代表任何特定候选物的真实原子结构。阅读定位面向抗体工程、小核酸、偶联、分析、DMPK、CMC及上下游合作团队。资料更新至 2026年7月18日 | 33项论文、专利与公开资料如果把近十年的小核酸药物比作一次“递送革命”，GalNAc解决的是肝细胞入口，AOC（antibody-oligonucleotide conjugate，抗体-寡核苷酸偶联物）试图解决的，则是肝外组织的地图问题：怎样把一段能精准调控RNA的寡核苷酸，送进肌肉、免疫细胞、肿瘤乃至中枢神经系统的正确细胞，并在正确的亚细胞位置释放？这个问题看起来像ADC的自然延伸——把小分子毒素换成siRNA、ASO或PMO即可。真正做过项目的人却知道，AOC不是“ADC换载荷”。寡核苷酸尺寸更大、负电荷更高、亲水性更强；其药效依赖胞质RISC或核内RNA，而不是进入溶酶体后释放毒素。因此，抗体、连接子和核酸三部分并非独立选型，而是一套互相牵制的系统工程。[4-10]一、看懂AOC：不是三块积木，而是一个“递送—释放—药理”闭环一个治疗型AOC至少包含三个设计层级。第一层是抗体或抗体片段，它决定血液半衰期、组织暴露、受体结合、内吞和细胞分选；第二层是偶联位点与连接子，它决定OAR/DAR分布、血浆稳定性、游离载荷比例和细胞内代谢物形态；第三层是寡核苷酸，它决定最终干预哪一类RNA、在胞质还是细胞核起效，以及药效能够持续多久。这三层必须同步优化。抗体亲和力过高，可能造成受体聚集、外周“靶点汇”或过快进入溶酶体；载荷数过高，会让分子更负、更异质，改变清除和组织分布；连接子过稳，核酸可能带着妨碍RISC或RNase H识别的残基；连接子过易裂解，又可能在血液中提前释放。AOC开发的本质，是寻找“足够稳定地到达、足够高效地进入、足够及时地释放”的窄窗口。[7,9,10] 图1｜AOC分子设计蓝图：抗体、连接子与寡核苷酸参数共同决定最终药物属性。二、寡核苷酸怎么选：先问作用位置，再谈修饰和序列1. siRNA：适合做可催化循环的mRNA降解 siRNA通常为约19-23个碱基对的双链RNA。反义链进入RISC后，引导Ago2切割互补mRNA，因此一个有效RISC复合物可以多轮工作。AOC中的siRNA设计不能只看裸核酸转染效力：正义链5'端或内部连接点是否影响装载、反义链5'磷酸状态、2'-F与2'-OMe分布、末端磷硫键数量、seed区脱靶和免疫刺激，都可能在“连接到抗体以后”重新排序。Cochran等系统研究发现，糖环修饰、PS位置、偶联位点和OAR/DAR均会改变组织暴露与敲低持续时间。[7]2. ASO与PMO：更擅长核内RNA和剪接调控 gapmer ASO利用中央DNA gap招募RNase H1降解RNA，两侧修饰核苷提高稳定性和亲和力；剪接调控ASO或PMO则通过立体阻断改变剪接体识别。DMD项目常用PMO诱导外显子跳跃，DM1项目则可通过降解含扩增CUG重复的DMPK转录本或纠正下游错剪接发挥作用。这里的关键问题不是“能否进细胞”，而是释放后的载荷能否到达细胞核、维持足够浓度并保持正确构象。[12,13]3. CpG：寡核苷酸也可以是免疫激动剂 Tallac的TAC-001不是沉默基因，而是用抗CD22抗体把CpG寡核苷酸送入B细胞相关内体，在TLR9所在区室触发先天与适应性免疫。它提醒研发人员：AOC的“作用机制”不一定要求核酸逃逸到胞质；若受体、内吞路径和TLR定位相匹配，内体本身也可以是药理作用场所。[14] 图2｜寡核苷酸类型选择图：根据RNA干预机制和作用区室选择siRNA、ASO、PMO或CpG。序列设计建议采用三层筛选。第一层是生物学：靶RNA同工型、疾病相关细胞中的表达量、SNP覆盖和人—毒理种属同源性；第二层是药化：2'修饰、PS数量、末端保护、连接端和代谢物活性；第三层是系统属性：游离核酸与AOC的效力差异、细胞内释放速率、组织PK/PD和重复给药安全性。单纯用脂质体转染得到的IC50，往往无法预测AOC项目的真实排序。三、抗体怎么挑：高表达只是入场券，内吞后的命运更重要理想AOC靶点应同时满足五个条件：疾病组织或目标细胞富集；能稳定内吞；受体回收与溶酶体分选可预测；正常组织安全窗可接受；在人、猴和药效模型间具有可解释的转化关系。抗体本身还要保持良好溶解性、低聚集倾向、低非特异性结合和可规模生产性。 TfR1之所以成为肌肉AOC的主航道，不只是因为肌细胞表达较高，还因为它参与铁摄取并持续内吞、回收。Avidity/Novartis使用TfR1全抗递送siRNA或PMO；Dyne选择TfR1 Fab，希望改善组织穿透、减少Fc相关免疫效应并降低受体聚集风险。[12,13] 同一个靶点并不意味着同一种药物：抗体表位、价态、亲和力、pH依赖性和受体占有率，都可能决定分子是回到细胞表面、进入溶酶体，还是形成有利于载荷释放的中间状态。 CD22则代表另一种路线：它限制于B细胞谱系并高效内吞，适合把CpG送到TLR9区室。肿瘤方向的HER2、EGFR、CD33等靶点拥有成熟抗体资源，但正常组织表达、肿瘤异质性和内体逃逸仍限制治疗窗。CNS项目更复杂：跨血脑屏障需要“转运”而非单纯高亲和结合，过强的TfR结合可能把分子困在脑内皮细胞或导向降解。[10,15] 图3｜抗体靶点选择定性评分框架。评分用于展示研发思路，不代表候选物之间的实验性横向结论。全抗、Fab、双抗和纳米抗体没有绝对优劣。全抗半衰期长、平台成熟，但分子大、Fc效应和受体交联需要管理；Fab穿透更好、结构更简洁，却可能需要通过给药频率或工程化补偿半衰期；双抗可以把“组织转运”与“疾病细胞识别”拆分，但制造、均一性和生物分析难度同步增加。正确做法是从目标组织的生物学约束反推抗体格式，而不是先有一个抗体平台再寻找所有适应证。四、连接与偶联：研究级“能做出来”，距离治疗级“可定义”还有多远用户提供的Dynamic Biosensors应用说明展示了两条SPAAC路线：DBCO修饰寡核苷酸与叠氮-NHS活化抗体反应，或叠氮寡核苷酸与DBCO-NHS活化抗体反应。该方法条件温和、无需铜催化，适合快速制备研究级单、双或三寡核苷酸抗体。[2] 图4｜上传应用说明中的两种SPAAC偶联方向：先在寡核苷酸或抗体一侧引入互补点击基团。来源：Dynamic Biosensors AppNote。 Trinh等在2020年进一步证明，无铜点击结合阴离子交换可以分离未偶联抗体、单载荷和双载荷AOC；在几十纳克抗体起始量下，优化后偶联收率约30%。研究还显示，交联剂比例、温度、反应时间、寡核苷酸长度和二级结构都会影响产物分布。[1] 这对筛选阶段很有价值，但治疗型AOC需要更严格地回答：偶联发生在什么位点？每批OAR/DAR分布是否一致？游离核酸、错配链、抗体聚集体和连接子代谢物能否被正交方法定量？图5｜上传Scientific Reports论文中的阴离子交换分离与功能验证：AOC可按未偶联抗体、单载荷和双载荷群体分开。来源：Trinh等，2020。 US8846875较早提出了高效率制备和亲和分离思路：专利权利要求覆盖大于80%的偶联效率，并利用固定化金属离子或抗体型结合剂捕获抗体-寡核苷酸偶联物，再洗去过量游离寡核苷酸。[3] 它反映了早期行业对“温和、可重复、无需复杂HPLC”的需求。今天的治疗型平台则更强调定点半胱氨酸、糖基重塑、酶促偶联、非天然氨基酸和桥联技术，以获得OAR 1或2的定义明确产物。[7,9,21] 图6｜US8846875中的HyNic/4FB偶联示意，展示抗体与氨基修饰寡核苷酸经双芳基腙键形成AOC。来源：美国专利US8846875B2，Figure 9。五、作用机制真正的瓶颈：不是进入细胞，而是从内体“逃出来” AOC与受体结合后，经网格蛋白等路径内吞，进入早期内体、晚期内体或溶酶体。抗体会被逐步降解，核酸可能以游离载荷、带连接子残基的载荷或更短代谢物形式出现。siRNA必须到达胞质并装载RISC；多数ASO/PMO还要进入细胞核。大量摄取并不等于有效药理，因为真正逃出膜性囊泡的比例通常很低，且测定困难。[16-18] 因此，研发中要把“总组织浓度”“完整AOC浓度”“游离活性载荷浓度”和“靶RNA/剪接PD”分开测。仅用荧光共定位看到大量颗粒，可能只是证明分子进入了溶酶体。连接子裂解、抗体降解和膜逃逸之间的先后顺序，才决定有效胞内剂量。2024年的杂交LC-MS/MS方法已经能够在Fab-ASO背景中定量组织游离ASO，为拆解这一过程提供了工具。[19] 图7｜AOC细胞内旅程：受体结合、内吞、内体成熟、抗体降解、少量载荷逃逸，以及胞质RISC或核内剪接/ASO作用。AI辅助生成。六、全球管线：肌肉赛道接近注册，肿瘤与CNS打开第二曲线截至2026年7月，AOC公开管线已经出现三个梯队。第一梯队是Novartis收购Avidity后获得的肌肉AOC组合。del-desiran靶向TfR1并递送DMPK siRNA，处于DM1 III期HARBOR研究；del-brax以DUX4 siRNA治疗FSHD，III期正在推进；del-zota以PMO诱导DMD外显子44跳跃，处于II期。2026年NEJM发表的del-desiran早期临床共纳入38名接受输注的受试者：不同剂量组肌肉DMPK mRNA变化约为-46%、-44%和-37%，安慰剂为0.9%；同时出现一定程度的错剪接改善，但也报告2例严重不良事件，因此疗效持续性、剂量选择与长期安全性仍需III期确认。[20] Novartis于2026年2月完成约120亿美元收购，说明AOC已从“新技术观察名单”进入大药企核心RNA战略。[22] 第二梯队是Dyne的FORCE平台。z-rostudirsen采用TfR1 Fab-PMO递送外显子51跳跃载荷，2026年5月已向FDA提交BLA，并启动III期FORZETTO；z-basivarsen面向DM1，III期HARMONIA已启动。FORCE的特点是把Fab、可裂解连接子与不同寡核苷酸载荷做成可复用平台，并继续布局其他DMD外显子、Pompe病、FSHD与CNS方向。[12,13,23] 第三梯队代表新组织和新机制。Tallac的TAC-001用CD22-CpG进入肿瘤免疫；Denali的DNL628（OTV:MAPT）利用TfR转运结构向CNS递送MAPT ASO，已进入早期阿尔茨海默病I期研究，计划通过CSF总tau和p-tau181等指标验证药理。[14,15,24] 图8｜全球主要公开AOC管线阶段图。数据更新至2026-07-18。七、国内布局：治疗管线仍早，但“能力拼图”正在快速补齐国内公开信息显示，产品级AOC披露仍明显少于欧美，当前更像三个并行入口。一是自研平台。恩华药业在2026年业绩说明中披露，AOC平台处于早期研发和靶点概念验证阶段，聚焦CNS疾病，希望利用AOC提高小核酸跨血脑屏障效率。[25] 这代表国内公司开始从GalNAc和局部递送向抗体介导的肝外递送迁移，但公开候选物、靶点和药效数据仍有限。二是工艺与CDMO。药明合联申请的CN119490556A通过选择性还原/氧化、双巯基连接子和点击反应制备高均一DAR1 AOC，专利称D1含量通常超过60 wt%，优选超过75 wt%。[26] 药明合联、金斯瑞、美迪西、维亚生物等也在公开材料中展示寡核苷酸合成、抗体工程、定点偶联、分析和DMPK能力。这里需要区分“拥有治疗候选物”和“具备研发服务平台”，两者商业模式与风险完全不同。三是上游原料和分析生态。AOC同时消耗GMP抗体、修饰寡核苷酸、双功能连接子、核酸酶控制、杂交分析和完整质谱能力。国内供应链的机会不只在最终偶联，还包括高纯单体、特殊亚磷酰胺、功能化linker、低吸附耗材、IEX/SEC介质和多属性分析。图9｜AOC研发价值链：抗体与寡核苷酸两条供应链在偶联环节汇合，并向分析、CMC和临床转化延伸。八、如果今天启动一个AOC项目，立项阶段应该过哪几道门？第一道门是“靶点—组织—患者”的因果链。不能因为某受体在目标组织表达，就默认它适合递送。团队需要同时确认疾病细胞表达、正常组织分布、患者间差异、受体周转、年龄和病程变化，以及目标RNA被调控后是否拥有足够治疗窗口。对于遗传病，还要提前考虑突变亚型覆盖率；对于肿瘤，则要评估抗原异质性和抗原阴性逃逸。第二道门是可转化的模型。抗体对人TfR1的结合经常无法直接复制到普通小鼠，因此药效模型需要人源化受体、替代抗体或双轨分子策略。替代分子不仅要“能够结合”，还应尽量复现表位、亲和力、价态、内吞和PK。若药效分子与毒理分子差异过大，后期剂量外推会非常被动。第三道门是暴露与药效的可解释性。至少应建立完整AOC、总抗体、总寡核苷酸、游离活性载荷、组织分布和靶RNA/剪接PD之间的关系。最好在候选物筛选阶段就回答：组织里测到的核酸有多少仍在抗体上？有多少是可发挥作用的代谢物？药效持续来自长组织滞留，还是来自RISC/RNase H的催化放大？第四道门是序列与抗体的联合安全窗。AOC既可能表现抗体相关的受体毒性、输注反应和免疫原性，也可能保留寡核苷酸相关的补体、血小板、肝肾或先天免疫风险；连接后还会出现新的组织暴露。因而不能把单抗和裸核酸的历史安全性简单相加，应把整分子、游离载荷、主要代谢物和重复给药放在同一风险框架内。第五道门是可制造性。候选物冻结前就应设定目标OAR、位置异构体范围、游离寡核苷酸限度、聚集体、效价和稳定性指示方法。若某分子只有依赖分析型SEC的精细分离才能达到纯度，或在低浓度下频繁吸附膜和容器，它可能是优秀的研究工具，却未必是可商业化药物。真正高质量的候选物，应该让分子设计主动减少后续工艺负担。这五道门的价值，是把“偶联成功”降级为一个中间事件。AOC立项的终点不是获得一条漂亮色谱峰，而是建立从受体生物学到临床剂量都能解释的证据链。九、未来五年：AOC会往哪里走？第一，均一性会从“加分项”变成平台门槛。平均OAR/DAR无法描述位置异构体和活性差异，定义明确的OAR 1/2、可追踪连接位点和稳定代谢物谱，将直接影响放大、比较性和注册策略。第二，内体逃逸会成为真正的代际分水岭。未来优化不只发生在核酸序列，还会发生在受体表位、pH依赖结合、可裂解结构、膜活性模块和共递送分子上。目标是提高“每个进入细胞的AOC产生多少有效胞质/核内载荷”，而不是一味增加总摄取。第三，组织版图会从骨骼肌扩展到心肌、CNS、免疫细胞和肿瘤微环境。TfR1验证了肌肉递送，但不同组织可能需要完全不同的转运受体和抗体格式。第四，分子格式将多样化。Fab、双抗、单域抗体和可编程多价结构可在半衰期、组织穿透、受体交联和制造复杂度之间提供新解法；但格式越复杂，分析和CMC越必须前置。第五，研发会转向多参数联合优化。抗体序列、表位、连接位点、linker、核酸序列和修饰构成巨大组合空间。AI和高通量筛选的价值，不是替代实验，而是用组织PK/PD、单细胞摄取、完整质谱和转录组脱靶数据缩小搜索空间。图10｜AOC未来五个技术杠杆：均一性、内体逃逸、组织扩展、分子格式和可开发性。结语：AOC的答案不在某一个模块，而在模块之间 AOC最迷人的地方，是它把抗体工程和RNA药物学真正放进同一个分子；最困难的地方，也恰恰是两个成熟体系相遇后产生的新变量。一个好抗体不一定是好递送体，一条高活性siRNA不一定适合被偶联，一个稳定linker也不一定带来最强药效。对研发团队而言，最值得建立的不是某一条固定偶联路线，而是一套能够快速回答四个问题的平台：分子去了哪里？以什么形态进入细胞？有多少活性载荷到达作用区室？这些变化能否被稳定制造和可靠测量？当这四个问题能够在同一数据链上闭环，AOC才真正从“漂亮的分子概念”变成可开发的药物。参考文献与专利 1.Trinh T, et al. Preparation of single- and double-oligonucleotide antibody conjugates and their application for protein analytics. Scientific Reports. 2020;10:1457. DOI: 10.1038/s41598-020-58238-6. 2.Dynamic Biosensors. A straightforward method to conjugate antibodies to oligonucleotides - preparation, purification and their applications. Application Note. 3.US8846875B2. Preparation and/or purification of oligonucleotide conjugates. 2014. 4.Dugal-Tessier J, et al. Antibody-Oligonucleotide Conjugates: A Twist to Antibody-Drug Conjugates. Pharmaceutics. 2021;13:224. 5.Cuellar TL, et al. Systematic evaluation of antibody-mediated siRNA delivery using an industrial platform of THIOMAB-siRNA conjugates. Nucleic Acids Research. 2015;43:1189-1203. 6.Jiao J, et al. Overcoming limitations and advancing the therapeutic potential of antibody-oligonucleotide conjugates. Pharmacological Research. 2024;209:107469. 7.Cochran M, et al. Structure-Activity Relationship of Antibody-Oligonucleotide Conjugates. 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Bioanalysis of free antisense oligonucleotide payload from antibody-oligonucleotide conjugate by hybridization LC-MS/MS. Bioanalysis. 2024;16:791-800. 20.Johnson NE, et al. An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1. New England Journal of Medicine. 2026. PMID: 41707138. 21.WO2020132584A1. Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof. 22.Novartis. Successfully completes acquisition of Avidity Biosciences. 2026-02-27. 23.Dyne Therapeutics. Submission of BLA for z-rostudirsen in exon 51 DMD. 2026-05-26. 24.ClinicalTrials.gov. NCT07328451, DNL628 in early Alzheimer's disease. Updated 2026-02-23. 25.江苏恩华药业股份有限公司. 2026年业绩说明会投资者关系活动记录表（2026-001）. 26.CN119490556A. 一种高均一性的DAR1寡核苷酸抗体偶联物的制备方法及其应用.申请人：上海药明合联生物技术有限公司. 27.US12018087B2. Muscle-targeting complexes comprising an anti-transferrin receptor antibody linked to an oligonucleotide. 28.US11672872B2. Anti-transferrin receptor antibody and uses thereof. 29.US20230330562A1. Methods of preparing protein-oligonucleotide complexes. 30.WO2024006976A2. Transferrin receptor binding molecule conjugates for delivery of oligonucleotides to cells. 31.WO2025160218A1. Improved linkers and methods for the synthesis of anti-transferrin receptor antibody conjugates. 32.WO2025160275A1. Anti-transferrin receptor antibodies, conjugates thereof, and uses thereof. 33.WO2026055461A1. Antibody oligonucleotide conjugates comprising an antisense polynucleotide agent conjugated to a CD33 antibody. 说明：本文用于科研与产业交流，不构成医疗、投资、专利法律或监管申报意见。企业管线与阶段依据截至2026年7月18日可检索的公开信息；公司新闻中的疗效、时间表和商业预测应结合正式注册资料及同行评议结果判断。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 戳“阅读原文”立即抢占小核酸药物论坛免费参会名额!

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌强直性营养不良	临床3期	美国	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	日本	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	比利时	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	丹麦	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	法国	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	德国	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	意大利	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	荷兰	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	西班牙	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14
肌强直性营养不良	临床3期	英国	Dyne Therapeutics, Inc.	2026-05-14

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05481879 (ACHIEVE, ASGCT2025)	临床1/2期	肌强直性营养不良	56	DYNE-101 6.8 mg/kg Q8W	網簾選糧淵壓鬱顧糧廠(醖衊窪糧範鹽夢蓋網獵) = 範夢蓋憲壓簾餘夢鑰願艱鹽夢餘鏇獵繭範網遞 (範製鏇構餘壓網鏇淵糧 ) 更多	积极	2025-05-13
				Placebo	網簾選糧淵壓鬱顧糧廠(醖衊窪糧範鹽夢蓋網獵) = 獵選積網膚蓋艱鏇遞窪艱鹽夢餘鏇獵繭範網遞 (範製鏇構餘壓網鏇淵糧 ) 更多
NCT05481879 (ACHIEVE, AAN2025)	临床1/2期	肌强直性营养不良 alternative splicing index	56	DYNE-101 1.8 mg/kg Q4W	遞願願蓋網廠醖鹹憲鹽(醖鑰鏇獵憲鏇築鹽構築) = mostly mild/moderate TEAEs, and no related serious TEAEs 窪夢繭憲艱糧鹹願壓醖 (糧壓壓選壓鏇網糧簾製 )	积极	2025-04-07
				DYNE-101 5.4 mg/kg Q8W
NCT05481879 (ACHIEVE, Company_Website 1 \| Company_Website 2) 人工标引	临床1/2期	肌强直性营养不良	56	DYNE-101 1.8 mg/kg Q4W	膚選壓蓋選構襯廠餘網(壓構遞觸蓋窪窪糧醖鹽) = 4 (7%) 膚鏇簾網願糧鏇構願鑰 (鏇鬱齋鏇膚築築廠繭選 ) 更多	积极	2024-05-20
				DYNE-101 3.4 mg/kg Q4W
NCT05481879 (ACHIEVE , Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	肌强直性营养不良	32	DYNE-101 1.8 mg/kg Q4W	構鹽觸遞鹹遞憲鏇鑰簾(觸廠醖鏇廠齋遞餘壓願) = 選餘壓遞夢遞膚築艱範鑰鬱鹹淵鹹獵製醖鏇顧 (構範網鹽壓選獵獵窪廠 ) 更多	积极	2024-01-03
				DYNE-251 3.4 mg/kg Q4W	構鹽觸遞鹹遞憲鏇鑰簾(觸廠醖鏇廠齋遞餘壓願) = 壓餘構積顧衊憲網願醖鑰鬱鹹淵鹹獵製醖鏇顧 (構範網鹽壓選獵獵窪廠 ) 更多