A Phase 1b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of JNJ-56022473 in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus

The purpose of this study is to assess the safety and tolerability of JNJ-56022473 following multiple subcutaneous (SC) study agent administrations in subjects with Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and to determine whether premedication with corticosteroids is required to improve the tolerability of SC JNJ-56022473.

开始日期2017-06-30

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT03011034

/ Completed临床2期

A Phase 2 Proof-of-Concept Study to Separately Evaluate the Activity of Talacotuzumab (JNJ-56022473) or Daratumumab in Transfusion-Dependent Subjects With Low or Intermediate-1 Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) Who Are Relapsed or Refractory to Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA) Treatment

The main purpose of the study is to evaluate the efficacy (transfusion independence [TI]) of talacotuzumab (JNJ-56022473) or daratumumab in transfusion-dependent participants with low or intermediate-1 risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) whose disease has relapsed during treatment with or is refractory to Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESAs).

开始日期2017-02-14

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT02992860

/ Terminated临床2期IIT

Single Agent JNJ-56022473 in MDS and AML Patients Failing Hypomethylating Agent Based Therapy

The outcome of HMA-refractory patients with MDS or AML is dismal with a median survival of 5 months after failure, representing a significant unmet medical need due to the very limited treatment options. In this context, a specific targeting of the leukemic stem cell (LSC) seems a promising option to selectively combat the leukemic progenitor cells. In fact, CD123 is overexpressed in AML and MDS progenitors making it an attractive target for immunotherapy-based approaches. JNJ-56022473 is a promising compound that has been engineered with regard to this strategy and the current phase II trial has the aim to evaluate the overall hematological response rate at 3 months in HMA refractory/relapsed AML and MDS patients.

开始日期2016-07-01

申办/合作机构-

100 项与 Talacotuzumab 相关的临床结果

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100 项与 Talacotuzumab 相关的转化医学

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100 项与 Talacotuzumab 相关的专利（医药）

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137

项与 Talacotuzumab 相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Costs per responder for patients with relapsed or refractory multiple myeloma treated with Talquetamab compared with usual care

Article

作者: Mu, Fan ; Patel, Neel ; Yang, Chelsey ; Jiao, Tianze ; Liu, Yi-Hsuan ; Wang, Jiamin ; Grajales-Cruz, Ariel F. ; Zhang, Xinke ; Lee, Hans C. ; Goble, Joseph

AIMS:

To evaluate costs per responder for patients with triple-class exposed (TCE) relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) receiving talquetamab (Tal) on weekly (QW) and biweekly (Q2W) dosing schedules, compared with usual care from a United States commercial payer's perspective.

METHODS:

A cost per responder model was developed over a 6-month time horizon, incorporating pre-progression and post-progression costs. For Tal QW and Tal Q2W, pre-progression costs included costs of drug acquisition, inpatient step-up doses (hospitalization, pre-medication, and tocilizumab), outpatient visits, and monitoring. Pre-progression costs for usual care were estimated based on a weighted average of the 10 most used regimens in a real-world LocoMMotion/MoMMent study, including costs of acquisition, administration, co-medication, and monitoring. Post-progression costs included subsequent treatment for a subset of patients and terminal care costs prior to death. All costs were reported in 2025 United States Dollars. Clinical data of overall response rate (ORR), progression-free survival, and overall survival were obtained from an indirect treatment comparison using MonumenTAL-1 (September 2024 data cut) and LocoMMotion/MoMMent (October 2022 and August 2023 data cuts) as data sources. Deterministic sensitivity analyses and scenario analyses were conducted to assess the robustness of model results.

RESULTS:

Over the 6-month period, the total cost of care was $179,556 for usual care, $295,993 for Tal QW, and $315,135 for Tal Q2W. Despite higher costs, Tal demonstrated superior ORR, resulting in lower cost per responder: $575,962 for usual care, $405,470 for Tal QW, and $443,165 for Tal Q2W, representing a 23-30% reduction in cost per responder with Tal. Sensitivity and scenario analyses showed consistent findings.

CONCLUSION:

Although Tal QW and Q2W are associated with higher total per-patient costs compared with usual care, they offer improved clinical effectiveness, resulting in lower cost per responder. These findings suggest greater economic value for Tal in the treatment of TCE RRMM.

2026-06-01·NEUROCHEMICAL RESEARCH

Taliglucerase Alfa Reduces Amyloid-β Burden by Restoring Autophagic Pathways in a Neuronal Model of Alzheimer’s Disease

Article

作者: Kortholt, Arjan ; Köse, Selma ; Karasu, Çimen ; Özkurt, Çağrı ; Kelicen-Uğur, Pelin

Abstract:

Intraneuronal amyloid-beta (Aβ) accumulation and autophagic dysfunction are key pathological features of Alzheimer’s disease (AD). Mutations in GBA1 , which encodes the lysosomal enzyme β-glucocerebrosidase (GCase), are linked to several neurodegenerative disorders, but the role of GCase in AD remains incompletely understood. In this exploratory, proof-of-concept study, we investigated whether taliglucerase alfa (TAL), a recombinant human GCase, may influence intracellular Aβ accumulation by modulating autophagy pathways in a neuronal AD model. Endogenous Aβ accumulation was induced in mouse hippocampal neuronal cells (HT-22) by exposure to low-molecular-weight Aβ 1−42 oligomer-enriched assemblies (oAβ 1−42 ), followed by treatment with TAL. Soluble Aβ levels and selected components of the autophagy–lysosome pathway, including GCase, cathepsin B, p62/sequestosome-1 (p62/SQSTM1), and mammalian target of rapamycin (mTOR), were evaluated using Western blotting, ELISA, and RT-PCR. In this in vitro model, TAL treatment was associated with a reduction in intracellular monomeric Aβ levels. This observation was accompanied by changes in mTOR signaling and p62 levels, suggestive of modulation of autophagy-related processes. Overall, these results provide preliminary, hypothesis-generating evidence supporting a potential association between lysosomal GCase augmentation and Aβ-related and autophagy-associated processes in AD. Further studies, including expanded experimental validation and in vivo investigations, are required to clarify the underlying mechanisms and translational relevance.

2026-04-01·SUPPORTIVE CARE IN CANCER

On-target, off-tumor oral toxicities of talquetamab in heavily pretreated multiple myeloma

Review

作者: Alves, Fabio Abreu ; Filho, Jayr Schmidt ; Villa, Alessandro ; Perez Perez, Ariel ; Kim, Min Kyeong ; Jaguar, Graziella Chagas

Abstract:

Background:

Talquetamab (TAL), a first-in-class bispecific antibody targeting GPRC5D and CD3, has demonstrated high efficacy in heavily pretreated relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM), achieving response rates of approximately 70%. However, TAL is frequently associated with on-target, off-tumor oral toxicities.

Objective:

This study aimed to review the features of oral toxicities related to TAL.

Methods:

A comprehensive review of the recent literature on TAL-associated oral toxicities was conducted. Extracted data included time to onset, incidence, severity grading, and reported management strategies for these adverse events.

Results:

Oral effects are hypothesized to arise from immune activation against epithelial cells expressing GPRC5D in the tongue, salivary glands, and hard keratinized tissues. Clinical studies, including the MonumenTAL-1 trial, have reported dysgeusia in up to 72% of patients, dry mouth in 39%, and dysphagia in 24% of patients. Such toxicities typically arise within a few weeks of initiating TAL therapy and tend to persist. They can significantly impair nutrition and quality of life, often leading to weight loss exceeding 6% of baseline body weight. Current management is largely supportive, including corticosteroid mouthwashes, saliva stimulants, nutritional counseling, and TAL dose adjustments, with limited efficacy. The ongoing TALISMAN trial is evaluating prophylactic interventions such as dexamethasone mouthwash and pregabalin.

Conclusion:

Oral toxicities often emerge early and may persist throughout the therapy. Consequently, early recognition, preventive care, and multidisciplinary management are essential to mitigate oral complications and preserve quality of life in patients receiving TAL.

项与 Talacotuzumab 相关的新闻（医药）

2026-06-16

·ioncology

EHA先声·极昼探报丨GPRC5D双抗发力！MONUMENTAL-3研究为RRMM早期治疗带来压倒性获益

EHA 2026 编者按：复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗选择虽日益丰富，但如何在早期复发阶段通过优化联合方案实现更深层次的缓解与更持久的生存，仍是临床探索的焦点。作为继BCMA之后备受瞩目的新型免疫治疗靶点，GPRC5D凭借其独特的靶点表达特性，在抗肿瘤治疗中展现出了巨大的潜力。当地时间6月13日，在 2026 EHA全体大会上，美国Atrium Health/莱文癌症研究所Peter Voorhees教授重磅公布了III期MONUMENTAL-3研究（S100）中期结果。该研究证实，在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，含Talquetamab（Tal）的联合方案较标准DPd方案在PFS和OS上均展现出压倒性优势，有望重塑临床实践。本文特梳理其核心数据如下。 ✦ 研究背景 ✦ Tal（抗GPRC5D双特异性抗体）在晚期RRMM中已显示出深度的缓解和持久的疗效，且感染特征良好。其保留B细胞的机制使其便于与达雷妥尤单抗（Dara）和泊马度胺（Pom）联合，从而有望在需要持久缓解的较早线治疗中实现潜在的协同疗效。 ✦ 研究目的 ✦ 本次报告MonumenTAL-3研究（NCT05455320）预先计划的中期分析结果，评估在既往接受过≥1线治疗（LOT）的RRMM患者中，Tal+Dara+Pom (Tal-DP) 和 Tal+Dara (Tal-D) 对比 DPd 方案的疗效与安全性。 ✦ 研究方法 ✦ 本项III期研究将既往接受过≥1线治疗（包括来那度胺 [Len] 和蛋白酶体抑制剂）的RRMM患者按 1:1:1 的比例随机分配至 Tal-DP、Tal-D 或 DPd 组（图A）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的 Tal-DP 对比 DPd 以及 Tal-D 对比 DPd 的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总体缓解率（ORR）、完全缓解及以上（≥CR）、微小残留病（MRD）阴性≥CR（10-5，NGS检测）、总生存期（OS）及安全性。 ✦ 研究结果 ✦ 01 患者基线特征总体共随机入组864例患者（Tal-DP组 N=287；Tal-D组 N=287；DPd组 N=290）。各组的基线特征均衡。中位年龄为64.0岁（范围30-88岁），既往中位治疗线数为2线（范围1-8线）；11.8%的患者既往接受过抗CD38单抗（几乎全为Dara）治疗；85.1%和93.4%的患者分别对来那度胺或末线治疗难治；30.9%的患者伴有高危细胞遗传学异常。 02 核心疗效（PFS、ORR与OS）在中位随访24.6个月时，与DPd组相比，Tal-DP组和Tal-D组的PFS均获得显著改善（HR [95% CI]：0.28 [0.20–0.40]，P<0.0001；以及 0.33 [0.24–0.46]，P<0.0001；图B+C）。24个月PFS率（95% CI）显示，Tal-DP组（81.3% [75.8–85.7]）和Tal-D组（77.6% [71.7–82.5]）均优于DPd组（51.2% [44.8–57.1]）。PFS获益在所有临床相关亚组中保持一致。与DPd组相比，Tal-DP组和Tal-D组的ORR（88.2%、88.5% vs 77.6%）、≥CR率（71.1%、69.0% vs 34.5%）以及MRD阴性≥CR率（52.3%、46.3% vs 15.9%）均显著更高。与DPd组相比，OS HR（95% CI）在Tal-DP组为0.47（0.30–0.73；P=0.0006），在Tal-D组为0.51（0.33–0.78；P=0.0015）。 03 用药持续性与安全性在数据截止时，分别有70.3%（Tal-DP组）、69.7%（Tal-D组）和47.3%（DPd组）的患者仍在接受研究治疗。不良事件（AE）可控，且符合各药物的预期特征；总体AE发生率（3-4级，5级）分别为：Tal-DP组（96.7%，1.8%），Tal-D组（78.8%，4.0%），DPd组（95.8%，4.6%）。因AE导致停止所有研究治疗的发生率分别为：Tal-DP组10.5%，Tal-D组8.0%，DPd组6.7%。血细胞减少症发生率（任意级别，3-4级）分别为：Tal-DP组（91.7%，87.7%），Tal-D组（68.2%，51.8%），DPd组（91.9%，89.0%）。感染发生率（任意级别，3-4级，5级）分别为：Tal-DP组（87.3%，37.0%，0.7%），Tal-D组（84.3%，27.7%，1.5%），DPd组（83.0%，41.0%，1.8%）。在Tal-DP组和Tal-D组中，细胞因子释放综合征（CRS）（任意级别：67.8%；58.4%）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（任意级别：2.9%；1.8%）多为1-2级。 Tal-DP组、Tal-D组和DPd组中与GPRC5D相关的任意级别不良事件分别包括：味觉改变（72.8%；74.8%；3.9%）和体重下降（45.7%；38.3%；7.4%）；大多数事件为1-2级，且未导致Tal停药。 Tal-DP组、Tal-D组和DPd组中共济失调/平衡障碍的发生率（1-2级，3级）分别为：（11.6%，2.9%）、（10.2%，2.2%）和（0.4%，0%），主要为低级别（无≥4级事件）；该事件导致Tal停药的比例分别为4.7%（Tal-DP组）和2.2%（Tal-D组）。 ✦ 总结/结论 ✦ 与DPd相比，Tal-DP和Tal-D展现出显著且深度的PFS获益，以及具有临床意义的OS改善，且≥3级感染率与DPd相似甚至更低。Tal具有良好的联合用药性，停药率较低。从数值上看，Tal-DP的疗效似乎优于Tal-D，但正如预期，其3-4级血细胞减少症发生率更高（与泊马度胺相关）。无论是在何种临床实践环境中，对于早期（如二线）RRMM患者，含或不含泊马度胺的Tal-D方案均可作为新的标准治疗方案。 EHA 2026 详细报道敬请关注《血液时讯》EHA 2026专栏（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2024-03-12

·CPHI制药在线

阿斯利康入局！让众多MNC折戟的CD123到底有何魅力？

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9829获得临床试验默示许可，拟开发治疗CD123阳性恶性血液疾病。公开资料显示，AZD9829是一款靶向CD123的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）-抗体偶联药物（ADC）。AZD9829是一种靶向CD123的抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。该药的主要作用机制是将TOP1i载荷递送到表达CD123的癌细胞中，导致DNA损伤和细胞凋亡。研究表明，AZD9829在体外显示出对CD123阳性的AML细胞系的强大杀伤能力。此外，AZD9829在第一次给药后第28天表现出持久的白血病母细胞减少，包括血液和骨髓中白血病母细胞的减少。据ClinicalTrials官网显示，阿斯利康在美国刚开展一项1/2期临床研究，评估AZD9829单独或联合疗法治疗CD123阳性血液恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。预计招募79人，2026年2月份公布研究数据。 CD123：血液肿瘤潜力靶点大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。IL-3R、IL-5R 和 GM-CSFR都属于这一类，且都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。其中IL-3R的α链被命名为CD123，它是一种跨膜糖蛋白，能够以单体的低亲和力与IL-3特异结合，当与IL-3R的β链（CD131）形成异二聚体时，可以形成高亲和力的IL-3受体复合物，并以通过细胞膜激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT, RAS-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。图片来源：参考来源3 同时CD123 在各种血液恶性肿瘤中广泛过度表达，包括急性髓性白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和母细胞性浆细胞样树突状肿瘤（BPDCN）。更为重要的是，CD123 在白血病干细胞 (LSC) 和分化程度更高的白血病母细胞均表达。虽然CD123也在正常的造血干细胞上表达，但其表达水平低于LSC，这使得 CD123 成为非常有吸引力的治疗靶点。靶向CD123药物开发接连受挫，诸多Big Pharma折戟沉沙 CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达，主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达，且CD123过表达意味着患者预后不良。因为CD123本身作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物所存在的潜在开发价值，诸多Big Pharma围绕该靶点也做了很多新药开发尝试，但无一例外，这些新的靶向疗法初步尝试都遭受了临床挫折。强生就曾在CD123靶点上摔了两跤。Talacotuzumab是强生旗下公司杨森研发的一款CD123单克隆抗体药物。2021年，一项评估Talacotuzumab联合地西他滨在不适合强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者中疗效的多中心2/3期临床研究结果显示：联合治疗的完全缓解率和总生存率并不高于单独使用地西他滨。此外，与单独使用地西他滨相比，talacotuzumab联合使用地西他滨的严重治疗相关不良事件更高因此，由于缺乏疗效和高毒性率，强生最终决定停止整个talacotuzumab研究计划。另外，强生和Genmab合作开发的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178也因发生一例严重毒副反应，临床试验被FDA全面叫停。 CD123/CD3双抗方面，诺华也曾高调入局，低调退出。2016年，诺华与Xencor签订高达26亿美元的合作协议，获得用于治疗急性髓系白血病 (AML)的CD123/CD3候选药物XmAb14045（vibecotamab）及用于治疗B细胞恶性肿瘤CD123/CD3候选药物XmAb13676的开发权利。但合作时间不足三年，诺华（2019 年1月）在战略管线重排后放弃了其中一种候选药物XmAb13676，并把该药的商业化和开发权交还给Xencor（2019年6月生效）。彼时，诺华并未完全退出这场交易，双方继续合作开发XmAb14045。但在2019年12月，由于在临床试验中出现的安全性问题（一例患者在首次给药后出现了细胞因子释放综合征（CRS），另一例患者在数次给药后出现了急性肺水肿），FDA暂停了XmAb14045的临床试验。随后一年，诺华还是选择终止了对该药物的临床开发。Xencor似乎也对该候选药物丧失开发信心，Xencor在公告中表示，将完全放弃该药物的开发，公司内部没有未来的研究计划。 CD123在研药物一览 Elzonris（tagraxofusp）是全球首个针对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的治疗药物，也是首个获批的靶向CD123的药物。该药由人IL-3与截短的白喉毒素（DT）进行重组融合而成，其中IL-3结构域能够将细胞毒性DT片段引导至表达CD123的肿瘤细胞，在被肿瘤细胞内化后，不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。除了治疗BPDCN，Elzonris还将开发用于治疗其他CD123阳性适应症，包括：慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML）、骨髓纤维化（MF）及其他适应症。在tagraxofusp被成功开发并上市的影响下，在过去十多年的时间里，将靶向 CD123 作为治疗 CD123 过度表达的血液系统恶性肿瘤（特别是AML）作为潜在策略的药物开发如火如荼。尽管多款药物在临床中遭遇了重创，但CD123靶点在血液瘤领域的热度却依然不低，尤其对于该靶点在双抗、ADC、CAR-T细胞疗法中的开发，近几年吸引不少药企和研发机构投入。部分在研靶向CD123 药物 APVO436是Aptevo Therapeutics研发的一种创新双特异性重组蛋白，它像两个单克隆抗体连接在一起，可以同时靶向肿瘤细胞表面的CD123和T淋巴细胞表面的CD3，从而将宿主免疫系统的T细胞重定向到患者的肿瘤细胞上，以快速和完全摧毁表面表达CD123的肿瘤细胞。APVO436经改造后可在血液循环中停留足够长的时间，以发现、结合并破坏白血病细胞。 APVO436与维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷联用，在针对急性髓系白血病（AML）患者的1b期剂量递增试验中取得了积极结果。结果显示，患者对该三联疗法的缓解率达82%（9/11），27%（3/11）的患者缓解充分，可继续接受干细胞移植。此外，在有缓解的患者中，有一名患者持续完全缓解达8个周期（方案允许的最长周期），这意味着缓解持续时间（DOR）至少为8个月。目前，中位DOR尚未达到。图片来源：Aptevo Therapeutics官网 IMGN632（Pivekimab sunirine）是ImmunoGen研发的一款靶向CD123的ADC，该药物使用一种新型吲吲哚啉类苯并二氮（IGN）载荷DGN549，它能在不交联的情况下对DNA进行烷基化，导致单链DNA损伤。正在开发用于母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和AML，处于临床II期阶段。此前，该药物被FDA授予用于治疗复发/难治性BPDCN的突破性治疗资格。 IMGN632与阿扎胞苷(Vidaza)、维奈克拉 (venetoclax)联合用于新诊断(ND)急性髓性白血病(AML)患者1b/2期也取得了积极结果，并在第 65 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布。具体数据显示，在总体人群中，CCR率为68% (34/50)，CR率为54%(27/50)，可评估患者中MRD阴性率为76%(22/29)。图片来源：ImmunoGen官网从上述CD123在研药物表格中不难发现，针对该靶点，目前更多研究机构及企业将目光放在了CAR-T细胞疗法上。鉴于CAR-T疗法近几年在血液肿瘤中的优异表现，该靶点也许能获得新的突破。尽管目前CD123 CAR-T细胞疗法的研发项目颇多，进展也还不错，但临床数据公布的还不多，无法对其进行更多预测。国内有福建医科大学研发的CD123/CLL1 CAR-T，一款双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的II/III期临床研究阶段。结语总的来说，CD123这个靶点有点邪乎，虽然作为肿瘤细胞表面的一个特异性标记物具有潜在的开发价值，不过临床试验中出现的一系列的不良安全事件说明，CD123在正常组织中存在的些许表达仍可能仍是它的一个致命缺陷。Tagraxofusp药物的成功至少说明CD123是个可成药靶点，但开发相应的靶向药物仍是一个需要长时间待定的验证问题，期待该靶点药物早日取得突破性进展结果。参考来源： 1. 各企业官网 2. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219. 3. Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087 【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物申请上市

2021-01-28

·生物制药小编

赛诺菲、MacroGenics等多家药企布局CD123双特异性抗体

CD123表达于造血干细胞，在血液肿瘤高表达，如母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤(ALL)、毛细胞白血病(HCL)、全身肥大细胞增生症(SM)等。 CD123在多种血液恶性肿瘤表达（文献4） CD123生物学 CD123包含三个胞外结构域（287氨基酸），一个跨膜结构域（30氨基酸），一个短的胞内结构域（53氨基酸）。 CD123是白细胞介素3受体(IL-3R)的α链， IL-3R是β共同受体家族成员。这种膜受体家族调节造血细胞的生长、增殖、存活和分化，以及免疫和炎症反应。白细胞介素3(IL-3)是一种可溶性和多向性细胞因子，调节造血和免疫细胞的功能。IL-3与配体特异性α亚基结合，与β亚基形成异二聚体。激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT、Ras-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。 CD123结构及信号通路（文献4）靶向CD123药物相对于非肿瘤造血干细胞，CD123在白血病干细胞中的表达上调，使其成为血液恶性肿瘤中有用的诊断和治疗生物标志物。CD123靶向治疗是一种很有前途的治疗方法。 CD123药物开发（文献4）双特异性抗体 CD123XCD3双抗药物及结构（文献3） Flotuzumab (MGD-006) 靶向CD123XCD3，采用MacroGenics的DART技术。临床研究 NCT02152956，Flotetuzumab in Primary Induction Failure (PIF) or Early Relapse (ER) Acute Myeloid Leukemia (AML)，Phase1/2 SAR440234（Sanofi-Aventis）靶向CD123XCD3，采用Cross-over dual variable (CODV)-Fab-TL技术。临床研究 NCT03594955，First in Human Testing of Dose-escalation of SAR440234 in Patients With Acute Myeloid Leukemia, Acute Lymphoid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome，Phase1/2 JNJ-63709178（Jansen）靶向CD123XCD3，采用Hetero H, HL exchange IgG4 bispecific antibody。临床研究 NCT02715011，Dose Escalation Study of JNJ-63709178, a Humanized CD123 x CD3 DuoBody in Participants With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML)，Phase1 APVO436（Aptevo）靶向CD123XCD3，采用了(scFv)4-Fc。临床研究 NCT03647800，Study of APVO436 in Patients With AML or MDS，phase1 Vibecotamab/XmAb14045（Xencor）靶向CD123XCD3，采用scFv-Fab。临床研究 NCT02730312，PH 1 Study to Evaluate Safety and Tolerability of XmAb14045 in Patients With CD123-expressing Hematologic Malignancies，phase1 融合蛋白 Elzonris（tagraxofusp-erzs）由Stemline Therapeutics研发IL-3和白喉毒素(DT)融合蛋白，2018年12月21日FDA批准用于罕见血液肿瘤母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)，2021欧盟也批准了Elzonris用于BPDCNs。2020年意大利制药公司美纳里尼集团(Menarini Group)宣布以最高6.77亿美元的价格收购Stemline Therapeutic。单克隆抗体 Talacotuzumab/JNJ-56022473（Janssen）之前研发代码CSL362（CSL Limited），CD123中和抗体。在患者体内含有较多成熟NK细胞时，可以通过ADCC发挥杀伤作用。临床研究 NCT02472145，An Efficacy and Safety Study of Decitabine (DACOGEN) Plus Talacotuzumab (JNJ-56022473; Anti CD123) Versus Decitabine (DACOGEN) Alone in Participants With Acute Myeloid Leukemia (AML) Ineligible for Intensive Chemotherapy，Phase2/3 小编总结单克隆抗体借助ADCC杀灭肿瘤，但是恶性血液病患者体内NK细胞通常数量少，功能弱，所以ADCC效应不强，临床获益不明显。所以赛诺菲，杨森等传统制药巨头和MacroGenics，Xencor等以双抗技术见长的新锐，都开发了CD123XCD3双特异性抗体，通过招募T细胞杀伤肿瘤细胞。参考文献 1.Barry, S.C.; Korpelainen, E.; Sun, Q.; Stomski, F.C.; Moretti, P.A.; Wakao, H.; D’Andrea, R.J.; Vadas, M.A.; Lopez, A.F.; Goodall, G.J. Roles of the N and C terminal domains of the interleukin-3 receptor alpha chain in receptor function. Blood 1997, 89, 842–852. 2.Frankel, A.E.; McCubrey, J.A.; Miller, M.S.; Delatte, S.; Ramage, J.; Kiser, M.; Kucera, G.L.; Alexander, R.L.; Beran, M.; Tagge, E.P.; et al. Diphtheria toxin fused to human interleukin-3 is toxic to blasts from patients with myeloid leukemias. Leukemia 2000, 14, 576–585 3.Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.beha.2020.101219. 4.Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087 版权声明：本文转自生物制药小编，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。点分享点点赞点在看

抗体并购抗体药物偶联物

100 项与 Talacotuzumab 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	法国	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	德国	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	以色列	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	波兰	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	俄罗斯	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	韩国	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04
急性髓性白血病	临床3期	西班牙	Janssen Research & Development LLC	2015-08-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03011034 (CTgov)	临床2期	骨髓增生异常综合征	34	Talacotuzumab (Talacotuzumab)	網夢顧鏇淵鹽壓壓積鏇 = 鏇淵遞窪獵艱築淵鏇願衊憲醖衊襯獵構夢選衊 (齋蓋齋艱衊衊淵艱襯獵, 觸積製鏇鏇窪蓋願繭鏇 ~ 膚築壓膚網製鏇願獵觸) 更多	-	2020-03-13
				Daratumumab (Daratumumab)	網夢顧鏇淵鹽壓壓積鏇 = 襯醖憲憲糧構鑰鏇鑰範衊憲醖衊襯獵構夢選衊 (齋蓋齋艱衊衊淵艱襯獵, 範網鹹鏇齋壓積壓鬱築 ~ 糧壓範壓鹹鹹築齋繭衊) 更多
NCT02472145 (CTgov)	临床2/3期	急性髓性白血病	326	Decitabine (Part B: Decitabine (Alone))	淵襯網壓夢蓋膚衊糧蓋 = 顧鹹衊築醖範積衊鏇糧簾顧簾鹽餘齋鑰艱獵築 (廠選膚襯鏇製醖糧選製, 願蓋窪鹹餘願餘齋觸夢 ~ 衊窪製艱遞醖觸鹹鏇觸) 更多	-	2019-02-28
				Decitabine+JNJ-56022473 (Part B: Decitabine + JNJ-56022473)	淵襯網壓夢蓋膚衊糧蓋 = 廠構選壓餘蓋窪鑰製夢簾顧簾鹽餘齋鑰艱獵築 (廠選膚襯鏇製醖糧選製, 繭襯壓選衊鹽襯願獵積 ~ 鬱製製製齋鏇繭壓積願) 更多