Alzheimer's disease vaccine(Axon Biochemicals BV)

攻克阿尔茨海默症头号病因，亟需新治疗思路。研究人员周二表示，一款实验性药物有望减缓早期阿尔茨海默病的进展。与现有的治疗方法截然不同，该药物通过降低大脑中一种名为Tau蛋白的水平发挥作用。Tau蛋白与淀粉样蛋白并称为诱发阿尔茨海默病的两大元凶，但过去针对Tau蛋白的药物研发尝试均以失败告终。目前已获批的两款阿尔茨海默病药物——lecanemab和donanemab——主要通过清除脑内更为大众熟知的淀粉样蛋白沉积，能够适度延缓认知衰退进程。最新研究结果显示，百健（Biogen）研发的diranersen不仅能够降低Tau蛋白水平，在一项约400人参与的研究中，有迹象表明该药物同样延缓了认知功能衰退。研究人员在伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际大会（Alzheimer’sAssociationInternationalConference）上公布的数据显示，在其中一个规模较小的受试者亚组中，该药减缓认知功能衰退的效果与抗淀粉样蛋白疗法不相上下。百健目前正计划开展更大规模的临床研究，以进一步验证该药的疗效。美国菲尼克斯班纳阿尔茨海默病研究所（BannerAlzheimer’sInstitute）的杰西卡·兰鲍姆表示，如果后续临床试验“能够进一步证实这一结果，这款药物前景十分可观”。她并未参与这项研究。不过，同样未参与研究的麻省总医院布莱根医疗系统（MassGeneralBrigham）医生雷莎·斯珀林提醒道：“目前这还处于研究早期阶段。但我认为，这项研究将重新激发业界对各种Tau治疗机制的研究热情和投资，而这正是整个领域目前急需的。”这也是目前对抗这一“心智杀手”疾病的诸多创新尝试之一。其他研究方向还包括：研发针对Tau蛋白的疫苗、探索一种实验性心脏药物能否对部分阿尔茨海默病高风险人群发挥双重作用，以及寻找让药物更容易穿过所谓“血脑屏障”的方法。攻克痴呆症头号病因，亟需新治疗思路目前尚不清楚阿尔茨海默病的具体确切病因。这种疾病影响着超过700万美国人以及全球数千万人。研究发现，在症状出现约20年前，一种具有黏性的淀粉样蛋白便开始在大脑中积聚并形成斑块。但单凭淀粉样蛋白沉积不足以导致阿尔茨海默病。许多科学家认为，淀粉样蛋白长期积聚最终会诱发Tau蛋白发生异常变化，并在神经元内形成缠结，进而引发病症。Diranersen属于一种名为反义寡核苷酸的药物。它并不是直接攻击已经形成的Tau蛋白沉积，而是通过作用于负责生成Tau蛋白的基因，减少Tau蛋白的生成。领导这项研究的伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）凯思·马默里博士表示：“降低Tau蛋白的生成，就意味着需要由小胶质细胞等大脑清除机制处理的异常Tau蛋白会减少，从而让大脑原有的清除机制拥有更大的能力，去清除这些异常Tau蛋白。”目前，针对淀粉样蛋白的药物主要通过静脉输注或皮下注射，经血液循环进入人体。而diranersen则直接注射到脊髓周围的脑脊液中，可以更直接地抵达脑部。百健Tau药物未达到关键研究终点，但结果仍令人鼓舞百健这项研究纳入了轻度认知功能障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默病患者，受试者被随机分配接受不同剂量的diranersen或安慰剂治疗。今年5月，百健及合作伙伴IonisPharmaceuticals公布了初步结果：每半年给药一次的最低剂量组疗效最优。这一结果出乎研究人员预料，也意味着该研究未能达到预设的目标——即证明剂量越高，疗效越好。尽管如此，科学界一直急切地想要了解，这种每年仅需两次的脊髓注射给药的疗法，究竟能带来多大获益。研究负责人马默里表示，在六项不同的认知测试中，有五项显示，接受diranersen治疗的患者虽然记忆力和其他认知能力仍在下降，但下降速度明显慢于安慰剂组。她指出，在最低剂量组的一项测试中，患者认知功能衰退程度减轻了26%，与此前抗淀粉样蛋白药物临床试验观察到的改善幅度“大致相当”。马默里介绍，该药物的副作用主要包括注射部位疼痛，以及注射数日后患者可能出现短暂的意识混乱，这种情况通常持续约一周后便会缓解。不过，研究并未发现脑部炎症的迹象，而脑部炎症正是目前抗淀粉样蛋白药物受试者容易出现的副作用。新的大规模研究也将Tau蛋白作为重点治疗靶点美国加州大学旧金山分校（UniversityofCalifornia,SanFrancisco，UCSF）上周启动了业内首个“阿尔茨海默病Tau蛋白平台”研究。该项目由美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）资助，将系统评估多种实验性Tau蛋白疗法，并将其与现有的淀粉样蛋白疗法进行对比和联合用药测试。加州大学旧金山分校的亚当·博克瑟博士介绍，率先进入研究的是一种名为AADvac1的疫苗。这种疫苗旨在训练人体免疫系统识别并攻击Tau蛋白中一个被认为具有致病作用的特定片段。博克瑟表示，这一“平台”模式未来还将推广至全美更多研究中心，并不断纳入其他针对Tau蛋白的新药进行测试。同时，研究对象也将扩大至那些虽然尚未出现发病症状，但体内已出现阿尔茨海默病相关蛋白沉积的人群。其他研究也在探索治疗阿尔茨海默病的新路径在此次阿尔茨海默病大会上，研究人员表示，一种名为obicetrapib的实验性降胆固醇药物，或许不仅有助于保护心血管健康。研究人员正在探索，它是否还能减少携带阿尔茨海默病遗传风险基因人群体内相关致病蛋白的沉积。原因在于，这种名为APOE4的基因还会影响人体对胆固醇的代谢。obicetrapib研发企业NewAmsterdamPharma计划近期启动临床研究，以验证该药物在降低胆固醇的同时，是否也能够降低携带一份或两份APOE4基因人群的阿尔茨海默病发病概率。与此同时，多家企业还在尝试提高阿尔茨海默病药物进入大脑的效率，使更多药物能够穿过保护大脑的血脑屏障。DenaliTherapeutics首席执行官瑞安·沃茨将这一技术形象地比喻为“搭便车”——利用铁元素天然进入大脑的运输通道，将药物一同送入脑内。目前，该公司正利用这一“运输载体”技术，研发针对Tau蛋白和淀粉样蛋白的治疗药物。（财富中文网）美联社（AssociatedPress）健康与科学新闻部受到霍华德·休斯医学研究所（HowardHughesMedicalInstitute）科学教育部门和罗伯特·伍德·约翰逊基金会（RobertWoodJohnsonFoundation）的资助，但本篇报道内容完全由美联社独立负责。译者：刘进龙审校：汪皓研究人员周二表示，一款实验性药物有望减缓早期阿尔茨海默病的进展。与现有的治疗方法截然不同，该药物通过降低大脑中一种名为Tau蛋白的水平发挥作用。Tau蛋白与淀粉样蛋白并称为诱发阿尔茨海默病的两大元凶，但过去针对Tau蛋白的药物研发尝试均以失败告终。目前已获批的两款阿尔茨海默病药物——lecanemab和donanemab——主要通过清除脑内更为大众熟知的淀粉样蛋白沉积，能够适度延缓认知衰退进程。最新研究结果显示，百健（Biogen）研发的diranersen不仅能够降低Tau蛋白水平，在一项约400人参与的研究中，有迹象表明该药物同样延缓了认知功能衰退。研究人员在伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际大会（Alzheimer’sAssociationInternationalConference）上公布的数据显示，在其中一个规模较小的受试者亚组中，该药减缓认知功能衰退的效果与抗淀粉样蛋白疗法不相上下。百健目前正计划开展更大规模的临床研究，以进一步验证该药的疗效。美国菲尼克斯班纳阿尔茨海默病研究所（BannerAlzheimer’sInstitute）的杰西卡·兰鲍姆表示，如果后续临床试验“能够进一步证实这一结果，这款药物前景十分可观”。她并未参与这项研究。不过，同样未参与研究的麻省总医院布莱根医疗系统（MassGeneralBrigham）医生雷莎·斯珀林提醒道：“目前这还处于研究早期阶段。但我认为，这项研究将重新激发业界对各种Tau治疗机制的研究热情和投资，而这正是整个领域目前急需的。”这也是目前对抗这一“心智杀手”疾病的诸多创新尝试之一。其他研究方向还包括：研发针对Tau蛋白的疫苗、探索一种实验性心脏药物能否对部分阿尔茨海默病高风险人群发挥双重作用，以及寻找让药物更容易穿过所谓“血脑屏障”的方法。攻克痴呆症头号病因，亟需新治疗思路目前尚不清楚阿尔茨海默病的具体确切病因。这种疾病影响着超过700万美国人以及全球数千万人。研究发现，在症状出现约20年前，一种具有黏性的淀粉样蛋白便开始在大脑中积聚并形成斑块。但单凭淀粉样蛋白沉积不足以导致阿尔茨海默病。许多科学家认为，淀粉样蛋白长期积聚最终会诱发Tau蛋白发生异常变化，并在神经元内形成缠结，进而引发病症。Diranersen属于一种名为反义寡核苷酸的药物。它并不是直接攻击已经形成的Tau蛋白沉积，而是通过作用于负责生成Tau蛋白的基因，减少Tau蛋白的生成。领导这项研究的伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）凯思·马默里博士表示：“降低Tau蛋白的生成，就意味着需要由小胶质细胞等大脑清除机制处理的异常Tau蛋白会减少，从而让大脑原有的清除机制拥有更大的能力，去清除这些异常Tau蛋白。”目前，针对淀粉样蛋白的药物主要通过静脉输注或皮下注射，经血液循环进入人体。而diranersen则直接注射到脊髓周围的脑脊液中，可以更直接地抵达脑部。百健Tau药物未达到关键研究终点，但结果仍令人鼓舞百健这项研究纳入了轻度认知功能障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默病患者，受试者被随机分配接受不同剂量的diranersen或安慰剂治疗。今年5月，百健及合作伙伴IonisPharmaceuticals公布了初步结果：每半年给药一次的最低剂量组疗效最优。这一结果出乎研究人员预料，也意味着该研究未能达到预设的目标——即证明剂量越高，疗效越好。尽管如此，科学界一直急切地想要了解，这种每年仅需两次的脊髓注射给药的疗法，究竟能带来多大获益。研究负责人马默里表示，在六项不同的认知测试中，有五项显示，接受diranersen治疗的患者虽然记忆力和其他认知能力仍在下降，但下降速度明显慢于安慰剂组。她指出，在最低剂量组的一项测试中，患者认知功能衰退程度减轻了26%，与此前抗淀粉样蛋白药物临床试验观察到的改善幅度“大致相当”。马默里介绍，该药物的副作用主要包括注射部位疼痛，以及注射数日后患者可能出现短暂的意识混乱，这种情况通常持续约一周后便会缓解。不过，研究并未发现脑部炎症的迹象，而脑部炎症正是目前抗淀粉样蛋白药物受试者容易出现的副作用。新的大规模研究也将Tau蛋白作为重点治疗靶点美国加州大学旧金山分校（UniversityofCalifornia,SanFrancisco，UCSF）上周启动了业内首个“阿尔茨海默病Tau蛋白平台”研究。该项目由美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）资助，将系统评估多种实验性Tau蛋白疗法，并将其与现有的淀粉样蛋白疗法进行对比和联合用药测试。加州大学旧金山分校的亚当·博克瑟博士介绍，率先进入研究的是一种名为AADvac1的疫苗。这种疫苗旨在训练人体免疫系统识别并攻击Tau蛋白中一个被认为具有致病作用的特定片段。博克瑟表示，这一“平台”模式未来还将推广至全美更多研究中心，并不断纳入其他针对Tau蛋白的新药进行测试。同时，研究对象也将扩大至那些虽然尚未出现发病症状，但体内已出现阿尔茨海默病相关蛋白沉积的人群。其他研究也在探索治疗阿尔茨海默病的新路径在此次阿尔茨海默病大会上，研究人员表示，一种名为obicetrapib的实验性降胆固醇药物，或许不仅有助于保护心血管健康。研究人员正在探索，它是否还能减少携带阿尔茨海默病遗传风险基因人群体内相关致病蛋白的沉积。原因在于，这种名为APOE4的基因还会影响人体对胆固醇的代谢。obicetrapib研发企业NewAmsterdamPharma计划近期启动临床研究，以验证该药物在降低胆固醇的同时，是否也能够降低携带一份或两份APOE4基因人群的阿尔茨海默病发病概率。与此同时，多家企业还在尝试提高阿尔茨海默病药物进入大脑的效率，使更多药物能够穿过保护大脑的血脑屏障。DenaliTherapeutics首席执行官瑞安·沃茨将这一技术形象地比喻为“搭便车”——利用铁元素天然进入大脑的运输通道，将药物一同送入脑内。目前，该公司正利用这一“运输载体”技术，研发针对Tau蛋白和淀粉样蛋白的治疗药物。（财富中文网）美联社（AssociatedPress）健康与科学新闻部受到霍华德·休斯医学研究所（HowardHughesMedicalInstitute）科学教育部门和罗伯特·伍德·约翰逊基金会（RobertWoodJohnsonFoundation）的资助，但本篇报道内容完全由美联社独立负责。译者：刘进龙审校：汪皓AnexperimentaldrugmighthelpslowearlyAlzheimer’sdiseaseinamarkedlydifferentwaythantoday’streatments—byloweringlevelsofabrainproteincalledtau,researchersreportedTuesday.TauisonepartofatoxicduofuelingAlzheimer’sbutpriorattemptstodevelopdrugsthatcantargettheproteinhavefailed.TwoAlzheimer’sdrugs,lecanemabanddonanemab,trytoclearbuildupofthebetter-knownamyloidproteinandcanmodestlyslowcognitivedecline.ThenewfindingssuggestBiogen’sdiranersendidmorethanlowertaulevels.Thestudyofabout400peoplefoundsignsthatitalsoslowedcognitivedecline,inonesmallsubsetenoughtobecomparabletoamyloidtherapy,accordingtoresultspresentedattheAlzheimer’sAssociationInternationalConferenceinLondon.Biogenisplanningalargerstudytotrytoprovethedrug’sbenefit.“Thisisreallyquitepromisingifitweretoholdup”inthatnext-steptesting,saidJessicaLangbaumoftheBannerAlzheimer’sInstituteinPhoenix,whowasn’tinvolvedwithBiogen’sstudy.“Thisisearlydays,”cautionedDr.ReisaSperlingofMassGeneralBrigham,whoalsowasn’tinvolvedinthestudy.But“Ithinkitwillreinvigorateinterestandinvestmentinlotsoftaumechanisms,andthefieldneedsthat.”It’soneofmultiplenovelattemptstofightthemind-destroyingdisease,includingapossibletauvaccine,anexperimentalheartdrugthatmightdodouble-dutyforsomepeopleathighriskofAlzheimer’s,andwaystohelpmedicinesmoreeasilygetacrosstheso-calledblood-brainbarrier.NewapproachesareneededtofighttheleadingcauseofdementiaIt’snotclearexactlywhatcausesAlzheimer’s,whichaffectsmorethan7millionAmericansandtensofmillionsworldwide.Thatstickyamyloidproteinstartsbuildinguptoformplaquesinthebrainabouttwodecadesbeforesymptomsappear.Butamyloidaloneisn’tenoughtocauseAlzheimer’s.Manyscientistsbelievethatamyloidbuildupeventuallytriggersanabnormalformoftautoformtanglesinneurons,settingoffsymptoms.Diranerseniswhat’scalledanantisenseoligonucleotidethatdoesn’tattacktaubuildupbutinsteadinstructsatau-producinggenetoproduceless.“Ifyoulowertauproduction,youareloweringtheamountoftheabnormaltauthatneedstobeclearedbythemicroglia,bytheclearancemechanisminthebrain.Andsoyouareenablingthenormalclearancemechanismtohavemorecapacitytoclearthetau,”saidDr.CathMummeryofUniversityCollegeLondon,wholedthenewstudy.Today’santi-amyloiddrugsaregiventhroughthebloodstreamviainfusionsorinjections.Diranersenisinjectedintothefluidsurroundingthespinalcord,astraighterpathtothebrain.Biogen’staudrugmissedakeystudygoal—butwasstillencouragingBiogen’sstudyincludedpeoplewithmildcognitiveimpairmentormildAlzheimer’s,randomlyassigningthemtodifferentdosesofdiranersenoraplacebo.BackinMay,BiogenandpartnerIonisPharmaceuticalsannouncedthatthelowestdose—giveneverysixmonths—hadthestrongesteffect.Thatwasacounterintuitivesurpriseandmeantthestudydidn’tmeetitsplannedgoalofshowingthathigherdosesbroughtgreaterbenefits.Still,scientistshadbeenanxiouslyawaitingdetailsabouthowmuchthattwice-a-yearspinalshotreallyhelped.Fiveofsixdifferentbraintestsshoweddiranersenrecipients’memoryandothercognitiveabilitiesstillworsenedbutmoreslowlythanthosegivendummyshots,Mummerysaid.Inonetestofthelowestdose,thattranslatedtoa26%reductionincognitivedecline—“approximatelythesame”changeseeninearliertestsofamyloiddrugs,shesaid.Sideeffectsincludedinjectionsitepainandatemporarystateofconfusionthatcouldappearafewdaysaftertheshotandlastaboutaweek,shesaid.Buttherewerenosignsofbraininflammation,whichcanaffectrecipientsofanti-amyloiddrugs.Alzheimer’sresearchersalsotargettauinabroadnewstudyTheUniversityofCalifornia,SanFrancisco,lastweekopenedafirst-of-its-kindstudyknownastheAlzheimer’sTauPlatform.FundedbytheNationalInstitutesofHealth,itwilltestavarietyofexperimentalanti-tautherapiesagainstandincombinationwithtoday’samyloidtreatments.FirstupisavaccinecalledAADvac1designedtotraintheimmunesystemtorecognizeandfightaspecificworrisomeportionofthetauprotein,saidUCSF’sDr.AdamBoxer.The“platform”approachwillexpandtolocationsaroundthecountry,allowadditionofothertaudrugstotestandincludepeoplewithAlzheimer’s-relatedproteinbuildupwhoaren’tyetshowingsymptoms,hesaid.OtherstudieshintatnewwaysofattackingAlzheimer’sResearcherstoldtheAlzheimer’smeetingthatanexperimentalcholesterol-loweringdrugcalledobicetrapibmightdomorethanhelphearthealth.They’reexploringifitalsomightlowerbuildupofAlzheimer’s-relatedproteinsinpeoplewhocarryageneticriskforthedisease.Why?Thatgene,calledAPOE4,alsoaffectshowthebodyprocessescholesterol.ObicetrapibmakerNewAmsterdamPharmaplanstobeginastudysoontotestifthedrug’scholesteroleffectsalsocanmitigatetheAlzheimer’sriskinpeoplecarryingoneortwocopiesofthatgene.CompaniesalsoaretryingtogetAlzheimer’sdrugsintothebrainfasterandathighervolumes,bypenetratingtheprotectiveliningmeanttoprotectthebrainfromharm.DenaliTherapeutics’CEORyanWattsdescribesitas“hitchingaride”withironthatnaturallygetsintothebrain.Hiscompanyispursuingdrugsthattargettauandamyloidusingthat“transportvehicle”technology.TheAssociatedPressHealthandScienceDepartmentreceivessupportfromtheHowardHughesMedicalInstitute’sDepartmentofScienceEducationandtheRobertWoodJohnsonFoundation.TheAPissolelyresponsibleforallcontent. 财富中文网所刊载内容之知识产权为财富媒体知识产权有限公司及/或相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。研究人员周二表示，一款实验性药物有望减缓早期阿尔茨海默病的进展。与现有的治疗方法截然不同，该药物通过降低大脑中一种名为Tau蛋白的水平发挥作用。Tau蛋白与淀粉样蛋白并称为诱发阿尔茨海默病的两大元凶，但过去针对Tau蛋白的药物研发尝试均以失败告终。目前已获批的两款阿尔茨海默病药物——lecanemab和donanemab——主要通过清除脑内更为大众熟知的淀粉样蛋白沉积，能够适度延缓认知衰退进程。最新研究结果显示，百健（Biogen）研发的diranersen不仅能够降低Tau蛋白水平，在一项约400人参与的研究中，有迹象表明该药物同样延缓了认知功能衰退。研究人员在伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际大会（Alzheimer’sAssociationInternationalConference）上公布的数据显示，在其中一个规模较小的受试者亚组中，该药减缓认知功能衰退的效果与抗淀粉样蛋白疗法不相上下。百健目前正计划开展更大规模的临床研究，以进一步验证该药的疗效。美国菲尼克斯班纳阿尔茨海默病研究所（BannerAlzheimer’sInstitute）的杰西卡·兰鲍姆表示，如果后续临床试验“能够进一步证实这一结果，这款药物前景十分可观”。她并未参与这项研究。不过，同样未参与研究的麻省总医院布莱根医疗系统（MassGeneralBrigham）医生雷莎·斯珀林提醒道：“目前这还处于研究早期阶段。但我认为，这项研究将重新激发业界对各种Tau治疗机制的研究热情和投资，而这正是整个领域目前急需的。”这也是目前对抗这一“心智杀手”疾病的诸多创新尝试之一。其他研究方向还包括：研发针对Tau蛋白的疫苗、探索一种实验性心脏药物能否对部分阿尔茨海默病高风险人群发挥双重作用，以及寻找让药物更容易穿过所谓“血脑屏障”的方法。攻克痴呆症头号病因，亟需新治疗思路目前尚不清楚阿尔茨海默病的具体确切病因。这种疾病影响着超过700万美国人以及全球数千万人。研究发现，在症状出现约20年前，一种具有黏性的淀粉样蛋白便开始在大脑中积聚并形成斑块。但单凭淀粉样蛋白沉积不足以导致阿尔茨海默病。许多科学家认为，淀粉样蛋白长期积聚最终会诱发Tau蛋白发生异常变化，并在神经元内形成缠结，进而引发病症。Diranersen属于一种名为反义寡核苷酸的药物。它并不是直接攻击已经形成的Tau蛋白沉积，而是通过作用于负责生成Tau蛋白的基因，减少Tau蛋白的生成。领导这项研究的伦敦大学学院（UniversityCollegeLondon）凯思·马默里博士表示：“降低Tau蛋白的生成，就意味着需要由小胶质细胞等大脑清除机制处理的异常Tau蛋白会减少，从而让大脑原有的清除机制拥有更大的能力，去清除这些异常Tau蛋白。”目前，针对淀粉样蛋白的药物主要通过静脉输注或皮下注射，经血液循环进入人体。而diranersen则直接注射到脊髓周围的脑脊液中，可以更直接地抵达脑部。百健Tau药物未达到关键研究终点，但结果仍令人鼓舞百健这项研究纳入了轻度认知功能障碍（MCI）或轻度阿尔茨海默病患者，受试者被随机分配接受不同剂量的diranersen或安慰剂治疗。今年5月，百健及合作伙伴IonisPharmaceuticals公布了初步结果：每半年给药一次的最低剂量组疗效最优。这一结果出乎研究人员预料，也意味着该研究未能达到预设的目标——即证明剂量越高，疗效越好。尽管如此，科学界一直急切地想要了解，这种每年仅需两次的脊髓注射给药的疗法，究竟能带来多大获益。研究负责人马默里表示，在六项不同的认知测试中，有五项显示，接受diranersen治疗的患者虽然记忆力和其他认知能力仍在下降，但下降速度明显慢于安慰剂组。她指出，在最低剂量组的一项测试中，患者认知功能衰退程度减轻了26%，与此前抗淀粉样蛋白药物临床试验观察到的改善幅度“大致相当”。马默里介绍，该药物的副作用主要包括注射部位疼痛，以及注射数日后患者可能出现短暂的意识混乱，这种情况通常持续约一周后便会缓解。不过，研究并未发现脑部炎症的迹象，而脑部炎症正是目前抗淀粉样蛋白药物受试者容易出现的副作用。新的大规模研究也将Tau蛋白作为重点治疗靶点美国加州大学旧金山分校（UniversityofCalifornia,SanFrancisco，UCSF）上周启动了业内首个“阿尔茨海默病Tau蛋白平台”研究。该项目由美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）资助，将系统评估多种实验性Tau蛋白疗法，并将其与现有的淀粉样蛋白疗法进行对比和联合用药测试。加州大学旧金山分校的亚当·博克瑟博士介绍，率先进入研究的是一种名为AADvac1的疫苗。这种疫苗旨在训练人体免疫系统识别并攻击Tau蛋白中一个被认为具有致病作用的特定片段。博克瑟表示，这一“平台”模式未来还将推广至全美更多研究中心，并不断纳入其他针对Tau蛋白的新药进行测试。同时，研究对象也将扩大至那些虽然尚未出现发病症状，但体内已出现阿尔茨海默病相关蛋白沉积的人群。其他研究也在探索治疗阿尔茨海默病的新路径在此次阿尔茨海默病大会上，研究人员表示，一种名为obicetrapib的实验性降胆固醇药物，或许不仅有助于保护心血管健康。研究人员正在探索，它是否还能减少携带阿尔茨海默病遗传风险基因人群体内相关致病蛋白的沉积。原因在于，这种名为APOE4的基因还会影响人体对胆固醇的代谢。obicetrapib研发企业NewAmsterdamPharma计划近期启动临床研究，以验证该药物在降低胆固醇的同时，是否也能够降低携带一份或两份APOE4基因人群的阿尔茨海默病发病概率。与此同时，多家企业还在尝试提高阿尔茨海默病药物进入大脑的效率，使更多药物能够穿过保护大脑的血脑屏障。DenaliTherapeutics首席执行官瑞安·沃茨将这一技术形象地比喻为“搭便车”——利用铁元素天然进入大脑的运输通道，将药物一同送入脑内。目前，该公司正利用这一“运输载体”技术，研发针对Tau蛋白和淀粉样蛋白的治疗药物。（财富中文网）美联社（AssociatedPress）健康与科学新闻部受到霍华德·休斯医学研究所（HowardHughesMedicalInstitute）科学教育部门和罗伯特·伍德·约翰逊基金会（RobertWoodJohnsonFoundation）的资助，但本篇报道内容完全由美联社独立负责。译者：刘进龙审校：汪皓

摘要 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）。长期以来，"淀粉样蛋白级联假说"主导了AD药物研发，但多项抗Aβ抗体临床试验的有限疗效提示，单纯清除淀粉样蛋白不足以阻止疾病进展。Tau病理与认知衰退的相关性显著强于Aβ，且Tau的时空扩散模式（Braak分期）与临床症状演进高度一致，使得Tau成为AD治疗的核心靶点。 然而，Tau靶向治疗的道路异常曲折。第一代靶向Tau N端的单克隆抗体——semorinemab、gosuranemab、tilavonemab、zagotenemab——在II期临床试验中全部失败，未能达到主要临床终点。第二代抗体转向微管结合区（MTBR）表位，旨在阻断Tau的"种子"传播，其中etalanetug（E2814）和BMS-986446已获FDA快速通道认定，但强生的posdinemab因疗效不佳和特发性肝毒性在2025年终止开发。与此同时，ASO策略通过反义寡核苷酸从源头降低Tau蛋白表达，Biogen/Ionis的diranersen（BIIB080）在CELIA II期研究中首次展示了Tau靶向治疗的生物标志物改善与认知获益信号，成为该领域的焦点。 2026年7月12-15日于伦敦召开的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2026）上，Tau靶向治疗依然不少更新：diranersen CELIA研究完整数据即将公布，Biogen宣布推进III期注册性临床；卫材展示etalanetug联合lecanemab的II期研究数据；强生首次公开posdinemab失败完整数据并揭示严重肝毒性信号；Discoveric Bio公布全球首个第三代双表位Tau抗体NIDB-3101的首次人体数据，其预测人体半衰期达110天。这些进展标志着Tau靶向依然是当前AD疾病研究热点。 本报告系统梳理了Tau蛋白的生物学基础与AD病理机制，全面回顾了Tau靶向抗体和ASO策略的临床开发全景，并深度解读2026年AAIC会议的最新数据。第一部分：Tau蛋白生物学与AD病理机制1.1 Tau蛋白的正常生理功能 Tau蛋白（Tubulin-associated unit）由位于17号染色体（17q21.31）的MAPT（Microtubule-Associated Protein Tau）基因编码。在成人大脑中，通过外显子2、3和10的可变剪接产生6种主要亚型，根据微管结合重复区（MTBR）中包含3个（3R）或4个（4R）重复序列进行分类。在正常生理状态下，3R和4R Tau的表达比例约为1:1。 Tau蛋白的核心生理功能是结合并稳定神经元的微管网络，促进微管聚合，维持轴突运输和神经元骨架完整性。Tau的微管结合能力受磷酸化状态精密调控：适度磷酸化可使Tau从微管上解离，促进微管动态重组；而去磷酸化则增强Tau与微管的结合。此外，Tau还参与突触可塑性调节、DNA保护及神经发生等多种功能。最新研究（2025, Mass General Brigham/Harvard）还发现Tau具有抗微生物活性——其过度磷酸化和聚集可能是大脑固有免疫系统对抗病毒（如HSV-1）感染的一部分，这为理解Tau病理的进化意义提供了全新视角。1.2 Tau病理：过度磷酸化、构象改变与神经原纤维缠结 在AD和其他tauopathies中，Tau蛋白发生一系列级联病理改变： （1）过度磷酸化：Tau蛋白含有85个潜在的磷酸化位点（45个丝氨酸、35个苏氨酸和5个酪氨酸残基）。在AD脑中，Tau的磷酸化水平比正常成人脑高3-4倍。关键激酶包括GSK-3β、CDK5、PKA、CK1等，而蛋白磷酸酶（PP2A为主，占Tau去磷酸化活性的约70%）活性下调加剧了磷酸化失衡。病理性过度磷酸化使Tau从微管上脱落，导致微管解聚、轴突运输障碍。 （2）构象改变与聚集：从微管上解离的过度磷酸化Tau发生构象改变，暴露出正常情况下被折叠隐藏的MTBR区域。这些暴露的疏水域促进Tau单体的自我聚集，形成可溶性低聚物（oligomers），再逐步组装为成对螺旋丝（PHFs），最终形成不溶性的神经原纤维缠结（NFTs）。研究显示，Tau低聚物和可溶性聚集体比成熟的NFTs具有更高的神经毒性（Front. Neurol., 2025）。 （3）功能获得性毒性：病理Tau不仅失去正常的微管稳定功能（loss-of-function），还通过多种机制产生获得性毒性（gain-of-function）：干扰突触囊泡释放、损害线粒体功能和轴突运输、诱导突触丢失、促进氧化应激，以及激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎症。1.3 Tau假说：从"淀粉样蛋白级联"到"Tau为中心"的病理模型 Tau假说的核心观点是：Tau病理不是Aβ毒性的下游"副产品"，而是AD神经变性和认知衰退的核心驱动因素。支持Tau假说的关键证据包括： • Tau病理分布与临床表现高度一致：Braak分期系统（I-VI期）基于NFTs在脑内的时空扩散模式，从内嗅皮层（I-II期）→边缘系统（III-IV期）→新皮层（V-VI 期），与认知衰退的进展精确对应。相比之下，Aβ斑块的分布与临床症状的相关性较弱。 • Tau负荷预测认知衰退：多中心纵向研究一致证实，基线Tau-PET信号强度是最强的认知衰退预测因子，其预测能力显著优于Aβ-PET或脑萎缩MRI指标（Cell, 2025综述）。 • Tau病理独立于Aβ：在原发性tauopathies（如PSP、CBD、FTD）中，单纯的Tau病理即可导致严重神经变性和痴呆。即使在AD中，约20-30%认知正常的老年人存在显著Aβ沉积但无Tau病理（"A+T-"），认知功能可维持正常；而一旦出现新皮层Tau扩散（"A+T+"），认知衰退明显加速。 • 最新的"双重打击"模型：当前主流观点认为Aβ和Tau协同驱动AD病理——Aβ触发起始级联反应（"扳机"），而Tau是执行神经变性的"子弹"（Nature Rev Neurosci, 2024）。Aβ促进Tau的过度磷酸化和跨突触扩散，Tau反过来增强Aβ的神经毒性，形成恶性循环。这种"双重打击"模型为抗Aβ和抗Tau联合治疗策略提供了理论基础（Cell Death Dis, 2026）。1.4 Tau的朊蛋白样传播机制 Tau病理在脑内沿神经解剖通路以类似朊蛋白（prion-like）的方式传播，是Tau假说的重要支柱。这一机制包含三个关键步骤： （1）释放：病理Tau（尤其是含MTBR的"种子"活性片段）通过多种途径释放到细胞外，包括外泌体分泌、直接跨膜转运和神经元死亡后的被动释放。最新研究揭示了胆固醇/鞘磷脂/PI(4,5)P2 微区和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）介导的两种外泌体分泌机制。 （2）摄取：细胞外Tau种子通过巨胞饮、HSPG介导的内吞、以及clathrin介导的内吞等途径进入邻近神经元。Tau的低聚物形式具有最高的"种子"活性和跨细胞传播效率。 （3）招募与模板化聚集：进入细胞内的病理Tau作为"种子"，以模板化方式招募内源性正常Tau单体发生构象改变和聚集，在新生细胞中形成新的Tau聚集体。这一机制在细胞模型、转基因小鼠模型和人类尸检样本中均已得到充分验证。 值得注意的是，不同tauopathy中Tau纤维呈现不同的构象"株系"（strains），决定了病理的解剖分布和疾病表型，类似于朊蛋白病的株系多样性。这一发现对于设计构象特异性Tau抗体具有重要意义。1.5 Tau与神经炎症的交互 小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎症在Tau病理传播中扮演双重角色。一方面，小胶质细胞可通过吞噬降解细胞外Tau聚集体发挥保护作用；另一方面，病理性Tau通过激活TLR4、NLRP3炎性小体和TREM2信号通路，驱动小胶质细胞释放促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6），这一慢性炎症反应可以增强Tau的磷酸化和聚集，形成"Tau病理-神经炎症"的正反馈环路（J. Neuroinflammation, 2023）。PET成像研究证实，小胶质细胞活化的空间分布与Tau沉积区域高度重合，且均在Braak分期的解剖通路上平行推进。1.6 Tau生物标志物：从脑脊液到血液 Tau生物标志物的进展为Tau靶向治疗的临床试验设计和患者筛选提供了关键工具： • CSF p-tau181/p-tau217：脑脊液中磷酸化Tau水平是AD核心生物标志物，p-tau217尤其表现出对AD病理的超高特异性，可在症状前阶段检测到Aβ诱导的Tau磷酸化水平升高。 • 血浆p-tau217：以ALZpath单克隆抗体为代表的血浆p-tau217检测体系已被全球56个学术和临床机构采用，截至AAIC 2026已有219篇同行评审出版物支持。血浆p-tau217已成为AD诊断和临床试验受试者筛选的"金标准"生物标志物。 • eMTBR-tau243（内源性切割MTBR-tau243）：2025年Nat Med首次报道的一种新型血浆生物标志物，可特异性反映脑内Tau缠结病理，与Tau-PET分期呈强相关性，且与临床严重程度紧密关联。该标志物有望替代Tau-PET或CSF MTBR-tau243检测，大幅降低临床试验的筛选成本和侵入性（Horie et al., Nat Med, 2025）。在AAIC 2026上，Alamar Biosciences展示了在同一NULISA面板中同时检测eMTBR-tau243和BD-pTau217的多重蛋白分析方法。第二部分：Tau靶向治疗的临床开发全景2.1 第一代：N端Tau抗体——全军覆没 第一代被动Tau免疫疗法均靶向Tau蛋白的氨基末端（N-terminal）结构域。四款进入II期临床的抗体全部未能达到主要终点。以下为四项核心临床试验的系统回顾： 药物名称 研发方 表位 抗体亚型 亲和力                    (KD) 半衰期 关键试验 结果 Semorinemab                    (RO7105705) Roche/                    Genentech                    AC Immune N端                    AA 6-23 IgG4 3.8 nM ~400 h TAURIEL                    (n=457, 早期AD)                    LAURIET                    (n=272, 中重度AD) TAURIEL: CDR-SB                    未达终点，终止                    LAURIET: ADAS-Cog11                    有改善(-42%)，                    但另一共同主要                    终点CDR-SB阴性。                    2024年终止合作 Gosuranemab                    (BIIB092) Biogen/                    BMS N端                    AA 15-24 IgG4 0.1 nM >550 h TANGO                    (n=654, 早期AD)                    PASSPORT                    (n=490, PSP) TANGO: 三项剂量组                    CDR-SB均恶化，                    ADAS-Cog13在低剂量                    组显著恶化。                    PSP试验亦失败。                    终止开发 Tilavonemab                    (ABBV-8E12) AbbVie N端                    AA 25-30 IgG4 20 nM >550 h NCT02880956                    (n=453, 早期AD)                    PSP试验 AD和PSP试验                    均未达主要终点。                    CDR-SB和ADAS-Cog                    均无差异。                    终止开发 Zagotenemab                    (LY3303560) Eli Lilly N端                    AA 7-9 IgG1 <1 nM                    (亚纳摩尔) N/A PERISCOPE-ALZ                    (n=360, 早期AD，                    筛选需中度脑内                    Tau PET) 主要终点（iADRS）                    及所有次要终点                    均未达统计学                    显著性差异。                    Tau PET亦无改善。                    终止开发 第一代N端Tau抗体的失败有很多假说，但目前都不太明确： （1）表位选择失当：N端区域不是Tau聚集和传播的核心功能域。Tau的"种子"活性和朊蛋白样传播主要由MTBR区域介导，N端抗体无法阻断Tau的模板化聚集和细胞间传播。定量系统药理学模型（Geerts et al., Sci Rep, 2023）预测，这些抗体在突触间隙（Tau传播的关键位点）的靶点占有率仅为1-3%，远不足以阻断Tau的致病性传播。 （2）脑内暴露不足：IgG抗体通过血脑屏障（BBB）的比例仅约0.1%，即使CSF中观察到游离Tau减少（反映外周靶点结合），脑实质内有效药物浓度仍远低于治疗水平。高CSF靶点占有率并不等同于脑实质内的药效学生物标志物改变。 （3）患者选择缺陷：大多数第一代Tau抗体试验仅基于临床诊断和Aβ阳性筛选患者，未使用Tau-PET或Tau生物标志物确保入组患者确实存在活动性Tau病理。尤其是早期AD患者中，Tau病理可能尚未扩散至关键脑区，此时靶向Tau为时可能过早或靶标表达不充分。值得注意的是，唯一使用Tau-PET进行患者筛选的PERISCOPE-ALZ（zagotenemab）试验依然失败，提示即使选择了"正确的患者"，N端表位策略本身可能也先天不足。 （4）胞内Tau才是主体：病理性Tau绝大部分位于神经元内，细胞外Tau仅占总量的一小部分。单纯清除细胞外Tau无法逆转细胞内的Tau病理，而外源抗体进入细胞内的能力极为有限。这个假说催生了biogen BIIB080和目前方兴未艾的透脑AOC方向，也成为业内追逐的热点。 （5）疾病阶段与Tau形式的不匹配：Boxer等学者提出，N端Tau片段可能是晚期AD中的主要毒性形式，这解释了semorinemab在中重度AD（LAURIET）中显示微弱认知获益信号，但在早期AD（TAURIEL）中完全无效的矛盾结果（ALZFORUM, CTAD 2021）。2.2 第二代：MTBR区Tau抗体 基于第一代失败的经验教训，第二代抗体转向Tau蛋白的微管结合区（MTBR），该区域包含Tau聚集的核心序列和"种子"传播活性的关键决定簇。理论上，靶向MTBR可阻断Tau的模板化聚集和细胞间传播，从源头上遏制Tau病理的扩散。 药物名称 研发方 靶点/表位 抗体                    亚型 研发阶段 关键特征与进展 Etalanetug                    (E2814) Eisai/                    UCL MTBR                    (HVPGG基序                    bi-epitopic                    for 4R,                    mono-epitopic                    for 3R) IgG1 Phase II/III                    (Tau NexGen                    + Study 202) • 2025.9获FDA快速通道                    • DIAD Phase Ib/II: CSF eMTBR-tau243 ↓89% (9个月)                      血浆eMTBR-tau243 ↓>90% (9个月)                      Tau PET信号稳定或下降                    • 两项进行中: Tau NexGen (DIAD) + Study 202 (散发AD)                      均联合lecanemab背景治疗                    • AAIC 2026: 多项口头报告 BMS-986446                    (PRX005) Bristol-Myers                    Squibb MTBR                    R1-R3重复区 IgG1 Phase II                    (NCT06268886) • 2025年获FDA快速通道                    • 识别R1/R2/R3重复区多个表位                    • IgG1亚型保留Fc效应功能，激活小胶质细胞                      介导Tau吞噬清除                    • 兼具阻断传播+促进清除双重机制 Posdinemab                    (JNJ-63733657) Johnson &                    Johnson Mid-domain                    p-tau217 IgG1 Phase IIb                    (Auτonomy)                    ——已终止 • 靶向p-tau217磷酸化表位                    • Auτonomy IIb期 (n=523，筛选需中度Tau PET)                    • 所有6个主要/次要终点104周内全部阴性                    • 严重肝毒性信号：4.6% vs 0.6% ALT≥3xULN                      1例Hy's Law + 2例SUSAR DILI                      无剂量-暴露-反应关系 → 特发性DILI                    • 2025.11终止开发 Bepranemab                    (UCB0107) UCB/                    Roche Tau中部                    区域 IgG4 Phase II                    (NCT04867616) • 靶向Tau中部区域表位                    • AD和PSP适应症探索中 Lu AF87908 Lundbeck pSer396                    磷酸化Tau N/A Phase I                    (已完成, NCT04149860) • 靶向Ser396磷酸化表位                    • 2023年完成Phase I, 结果未公布 MK-2214 Merck pSer413                    (推测) N/A Phase I                    (NCT05466422) • 靶向pSer413表位（推测）                    • Phase I完成招募, 预计2025.7完成  焦点分析：Posdinemab的失败与肝毒性信号 在2026 AAIC上，强生以墙报形式首次完整公布了Auτonomy研究数据（详见第三部分）。Posdinemab的失败具有重要的领域警示意义： • 这是首款在严格生物标志物筛选（中等Tau PET负荷）入组条件下测试的mid-domain磷酸化Tau抗体，即便如此，临床终点曲线仍与安慰剂完全重叠——提示靶向p-tau217表位本身可能不足以阻断病理Tau介导的神经退行过程。 • 肝毒性信号（特发性药物诱导肝损伤, idiosyncratic DILI）的发现具有重要安全性启示。肝活检排除了自身免疫性肝炎（AIH），提示更接近"适应性免疫应答"驱动的DILI机制。值得注意的是，这种肝毒性信号在抗Aβ抗体中极为罕见，但在靶向Tau的免疫治疗中可能需要作为常规安全性监测指标。Tau蛋白在外周组织（包括肝脏）也有低水平表达，虽然其生理意义尚未完全阐明。2.3 第三代：双表位/长效Tau抗体——NIDB-3101 面对前两代抗体在药代动力学（半衰期短、频繁静脉给药）和表位覆盖（单一表位无法覆盖Tau纤维的多态性）方面的瓶颈，第三代抗体尝试通过双表位结合和长效工程化改造实现突破。 NIDB-3101（Discoveric Bio）是全球首个进入临床的第三代抗Tau双位抗体（κλ-body）。其核心创新点为： （1）双表位结合：采用"共同重链+两个不同轻链"的κλ-body结构，同时靶向Tau蛋白的N2区和C端R4区两个独立表位，可识别AD脑中更广泛种类的Tau聚集体种系（包括不同构象和不同翻译后修饰的Tau纤维），更高效介导小胶质细胞对Tau聚集体的吞噬清除。 （2）FcRn半衰期延长技术（YTE突变）：通过优化抗体与新生Fc受体（FcRn）的pH依赖性结合，增加抗体在核内体中的回收效率、减少溶酶体降解。非人灵长类血清终末半衰期达31.5天，基于异速生长模型预测人体半衰期约110天——是现有Tau抗体的3-4倍。 （3）皮下给药：皮下生物利用度约60%，支持每3-4个月一次的居家皮下注射，大幅提升患者依从性并降低医疗成本。 首次人体I期数据显示药代动力学与模型预测一致，CSF暴露时间显著优于野生型IgG抗体，且未观察到主动外排。I期多剂量递增研究进行中，CSF靶点占有率数据预计在2026年11月CTAD公布。 点评：Tau的抗体靶向策略失败的机制并不完全清楚之前，双表位靶向更多是赌增加命中关键机制的几率。而长PK在带来潜在便捷性的同时，对安全性的考察也是开发重点，尤其强生的分子刚爆出了肝酶升高问题也是后续开发需要注意的。该抗体还有很长的验证之路要走。2.4 ASO策略：从源头降低Tau——Diranersen (BIIB080) 反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）策略从基因表达层面降低Tau蛋白的产生，代表了与抗体免疫治疗完全不同的治疗范式。其核心理念是：与其清除已形成的Tau聚集体（抗体策略），不如从源头阻止Tau蛋白的产生，同时降低胞内和胞外Tau水平。 Diranersen（IONIS-MAPTRx/BIIB080）是Ionis Pharmaceuticals研发的第二代2'-O-甲氧乙基嵌合ASO，靶向MAPT pre-mRNA内含子9区域，通过RNase H1介导的mRNA降解机制，实现所有Tau亚型的广谱下调。2019年Biogen获得全球独家许可权益。关键临床进展： • Phase Ib (NCT03186989)：46例轻度AD患者，鞘内给药，36周多次递增剂量+开放标签扩展。CSF总tau（t-tau）和p-tau181呈剂量依赖性下降，两个最高剂量组（60mg和115mg每12周）平均降幅超过50%。Tau PET信号显示脑内聚集Tau病理减少。探索性临床终点呈现有利趋势。基于115mg Q12W组100周长期随访数据，CDR-SB、MMSE和FAQ均观察到有利趋势（Mummery et al., Nat Med, 2023; Edwards et al., JAMA Neurol, 2023; Nature Aging, 2025）。 • Phase II CELIA (NCT05399888)：全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2025年获FDA快速通道认定。2026年5月公布顶线结果——CELIA研究未达主要终点（CDR-SB），但展示了"tau病理生物标志物减少+认知获益"的复合信号，这是Tau靶向治疗史上首次在随机对照II期研究中同时观察到这两方面的积极信号。值得注意的是，最低剂量组（60mg每24周）的认知信号最强。完整数据于AAIC 2026公布（目前尚未公开，本公众号第一时间会写深入分析，目前完整数据未披露）。Biogen已决定推进III期注册性临床。 ASO策略的核心优势包括：（1）同时靶向胞内和胞外Tau，解决了抗体策略"鞭长莫及"的难题；（2）广谱下调所有Tau亚型和翻译后修饰形式，不依赖特定表位选择；（3）鞘内给药可实现较高的CNS药物浓度，绕过BBB限制。但需持续鞘内注射造成依从性挑战，以及长期MAPT下调的安全性（Tau在正常神经元中的功能保护）仍需III期研究验证。2.5 其他Tau靶向策略概览 除抗体和ASO外，还有多种Tau靶向策略处于临床开发阶段： • 主动免疫（疫苗）：AADvac1（Axon Neuroscience）是基于Tau蛋白297-390位氨基酸的合成肽疫苗，旨在诱导机体产生针对病理Tau的自身抗体。II期ADAMANT研究（n=196）未达主要终点，但在生物标志物分层分析中显示部分信号。目前正在Tau平台试验中与抗Aβ单抗联合给药。 • 激酶抑制剂：GSK-3β抑制剂（如tideglusib）、CDK5抑制剂等试图通过抑制Tau过度磷酸化来阻断病理级联反应，但特异性不足（大多数激酶底物广泛）和脱靶毒性限制了临床应用。 • 微管稳定剂：如epothilone D（BMS-241027/Abraxane类似物），通过补偿Tau功能丧失稳定微管，但缺乏疾病特异性和外周神经毒性限制了开发。 • 蛋白降解策略：PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）和分子胶技术定向降解病理Tau，尚处于临床前阶段。2.6 Tau靶向治疗的核心挑战与未来方向 回顾Tau靶向治疗十余年的临床探索，核心挑战与教训可归纳为以下维度： （1）患者选择：Tau PET或血浆生物标志物（p-tau217 + eMTBR-tau243）的精准分层是未来Tau靶向试验的基本要求。在Tau病理未充分活跃时干预（太早）或在神经元已不可逆损伤后干预（太晚）均可能失败。最优治疗窗口可能是Tau病理正在Braak III-IV期扩散但尚未导致广泛神经元死亡时。 （2）表位策略：N端表位已被充分验证为"死胡同"；MTBR区是当前最有希望的靶向区域，但单一表位可能覆盖不足（Tau的构象多样性极高）。双表位/多表位策略可能提供更全面的Tau种系覆盖。结构生物学指导的表位选择将成为下一代抗体的核心设计原则。 （3）联合治疗：AD如同多数复杂疾病，单一靶点可能不足以全面控制病情。抗Aβ（去除"扳机"）+ 抗Tau（阻断"子弹"）+ 抗神经炎症（改善"微环境"）的多靶点联合方案最有可能实现疾病修饰。目前Tau NexGen（etalanetug + lecanemab）是最具代表性的联合治疗试验。Tau平台试验（NCT06957418）系统评估AADvac1与抗Aβ单抗联合给药的疗效。 （4）终点选择：CDR-SB作为主要终点在早期AD人群中变化缓慢，可能不足以在18-24个月的试验周期内捕捉Tau靶向治疗的临床获益。基于血浆p-tau217/eMTBR-tau243和Tau-PET的生物标志物复合终点，或更敏感的认知量表（如PACC-5、ADCOMS），可能更适合概念验证阶段的疗效评估。 （5）给药方式：低BBB穿透率是抗体策略的固有瓶颈。脑穿梭技术（brain shuttle, 如Roche的trontinemab所用的转铁蛋白受体介导转运）和鞘内给药（ASOs）分别代表了提高抗体CNS递送和绕过BBB的互补策略。皮下制剂的开发（如NIDB-3101的60% SC生物利用度）对于长期维持治疗的可行性至关重要。 第三部分：2026年AAIC最新进展深度解读 3.1 Diranersen (BIIB080) CELIA研究：Tau ASO的策略验证 Biogen在五月份公布了BIIB080的初步信息： （1）生物标志物：CSF t-tau和p-tau181呈稳健的剂量依赖性下降，确认ASO靶向MAPT mRNA的on-target药效学效应。Tau-PET信号在多个脑区显示下降趋势，印证了tau病理负荷的减少。 （2）认知终点：虽然pre-specified主要终点CDR-SB未达到统计学显著性（p>0.05），但在多个预设次要和探索性终点中观察到有利趋势，且效果在最低剂量组（60mg Q24W）中最为突出。 （3）安全性与耐受性：总体安全性可接受，不良事件主要为轻至中度（头痛、背痛、腰椎穿刺后综合征等程序相关AE），未出现剂量限制性毒性或posdinemab式的肝毒性信号。 （4）监管策略：Biogen宣布基于CELIA数据直接推进III期注册性临床，成为首个进入III期的Tau靶向治疗药物。这是Tau靶向治疗领域的里程碑——首次有Tau靶向药物在随机对照研究中证实"靶点engagement + 生物标志物降低 + 认知信号"的完整证据链。 本公众号也持续关注该药物的进展，第一时间为读者带来自己的分析。3.2 Etalanetug (E2814)：MTBR抗体的领军者持续前进 卫材（Eisai）在本届AAIC以52篇摘要展示了其AD产品组合，其中etalanetug作为抗Tau抗体的核心管线占据重要位置。7月13日口头报告展示了以下关键数据： • Etalanetug降低DIAD患者血浆eMTBR-tau243：研究证实在DIAD患者中，etalanetug治疗诱导了血浆eMTBR-tau243的显著降低，与之前CSF中观察到的89%降幅高度一致。血浆eMTBR-tau243的便捷性为II/III期试验中的药效学监测提供了无创工具。 • Study 202基线特征：一项oral展示了etalanetug联合lecanemab在散发早期AD中II期试验的入组患者基线影像学特征，为后续疗效数据公布做好铺垫。 • 机制研究：一张Fcγ受体巨噬细胞摄取研究的壁报显示，etalanetug替代抗体通过Fcγ受体介导人巨噬细胞对Tau单体和聚集体的吞噬摄取，支持其IgG1亚型的Fc效应功能设计。 • 新型eMTBR-tau243 CSF免疫检测方法：基于新开发的CSF eMTBR-tau243定量检测方法，可特异性检测AD Tau病理并评估etalanetug在DIAD中的药效学效应。 值得注意的是，Study 202的疗效数据"不在AAIC 2026项目中"，这意味着etalanetug在散发AD中的概念验证数据仍需等待后续会议公布。卫材在与lecanemab（已获批的抗Aβ抗体）的联合用药策略中，将etalanetug定位为"amyloid之后的下一个里程碑"，这一策略的商业逻辑和科学基础均相当坚实。3.3 Posdinemab Auτonomy研究：完整失败数据与肝毒性深度分析 强生在7月12日的壁报展示中系统性呈现了Posdinemab Auτonomy IIb期研究的完整数据集。这是该研究失败后首次公开披露完整数据，具有重要的领域透明度和警示价值： 疗效数据：所有6个预设临床终点（1个主要+5个关键次要）在104周治疗期内，低剂量组（1000mg）、高剂量组（3000mg）和安慰剂组三组曲线几乎完全重叠，无任何分离趋势。主要终点iADRS-MCI的LS均值变化在三组间的p值均>0.9，确证了"零疗效"的判断。 安全性数据（非肝脏）：总体TEAE在三组间高度一致，未发现特殊的系统性安全性信号。与其他Tau抗体一致，Posdinemab未增加脑淀粉样血管病（CAA）相关后遗症（ARIA）风险，这一点与抗Aβ抗体形成鲜明对比——提示CAA/ARIA是Aβ靶向的类效应，而非免疫治疗的通性。 肝脏安全性深度分析（核心发现）： • 安慰剂组仅1例（0.6%）ALT/AST升高≥3xULN；两个Posdinemab剂量组各有8例（4.6%），相对风险升高约7.7倍，绝对差异约4%。 • 3000mg组出现1例符合Hy's Law标准的严重DILI事件（ALT/AST ≥3xULN + TBL ≥2xULN），这是药物性肝损伤最强烈的临床警报，提示存在严重肝细胞坏死伴胆汁淤积，具有进展为急性肝衰竭的潜在风险。 • 1000mg和3000mg组各识别1例经独立盲法肝脏裁决委员会（HAC）评估为"至少可能DILI"的SUSAR（疑似非预期严重不良反应），虽未达Hy's Law标准。 • 关键机制线索：PK/PD分析显示ALT/AST升高事件与系统暴露量之间无明显剂量-暴露-反应关系，提示肝损伤不是典型"浓度依赖性毒性"（如线粒体损伤），而更支持特发性（idiosyncratic）机制。受影响的DILI SUSAR病例肝活检显示缺乏CD138+浆细胞浸润，基本排除AIH诊断（AIH通常以浆细胞和CD4+ T细胞为主浸润），更接近药物诱导的适应性T细胞免疫应答介导的DILI表型——类似某些抗生素或NSAIDs引起的特异质性肝损伤。 这一发现提示，抗Tau免疫治疗可能通过Tau蛋白在外周（尤其是肝脏）的生理性表达与抗体结合后，在易感个体中触发免疫介导的肝损伤。由于Tau蛋白在多种外周组织中存在基础水平的表达（包括肝细胞），肝毒性可能是靶向Tau免疫治疗需要密切监测的类效应（class effect），而非posdinemab特有的分子毒性。未来所有Tau抗体试验都应将严格和频繁的肝功能监测纳入安全性方案。3.5 Tau生物标志物新纪元：eMTBR-tau243与BD-pTau217 除治疗药物外，AAIC 2026上Tau生物标志物的进展同样令人振奋。Alamar Biosciences的NULISA平台数据在超过140份海报和报告中亮相（是上届AAIC的4倍），其核心焦点是eMTBR-tau243和BD-pTau217两种新型血液生物标志物： • eMTBR-tau243：内源性切割的MTBR-tau243片段，对AD相关的Tau缠结病理具有高度特异性。与Tau-PET分期呈强相关，与临床严重程度紧密关联，可实现无创的Tau病理分期。在etalanetug DIAD研究中已作为药效学生物标志物得到应用验证。 • BD-pTau217：新一代p-tau217检测方法，与eMTBR-tau243在同一NULISAseq™面板中同步检测，覆盖超过220种疾病相关蛋白。研究证据表明，联合检测BD-pTau217和eMTBR-tau243可改善AD连续谱的鉴别能力——同时捕获Aβ驱动的早期Tau磷酸化（p-tau217）和疾病晚期的Tau纤维缠结病理（eMTBR-tau243），实现更精准的疾病分期。 • ALZpath pTau217抗体：截至AAIC 2026已被56个学术/临床/产业组织采用，支撑219篇同行评审论文。该抗体已被Abbott、Roche、Siemens Healthineers、Beckman-Coulter、Quanterix等多家诊断巨头选择用于商业检测开发，加速了血浆p-tau217检测的临床转化。 这些生物标志物的成熟意味着未来Tau靶向临床试验可以在以下方面大幅优化：（1）基于血浆生物标志物的精准患者筛选，仅纳入Tau病理活跃的"正确患者"；（2）以血浆eMTBR-tau243变化作为药效学替代终点，实时监测靶点结合和生物效应；（3）避免昂贵的Tau-PET扫描，大幅降低试验成本和受试者负担。 总结与展望 Tau靶向治疗正在经历从"绝望之谷"到"希望之坡"的关键转折。回顾本报告覆盖的三部分内容，可以提炼出以下宏观判断： 一、Tau生物学基础坚实，假说逐步被验证 Tau蛋白从"Aβ假说的配角"到"AD核心驱动因素"的地位转变，建立在数十年的基础研究证据之上。Tau的时空扩散模式与临床症状演进的精确对应、Tau-PET信号对认知衰退的超强预测能力、以及朊蛋白样传播机制的多层次验证，为Tau靶向治疗提供了坚实的生物学基础。Tau假说依然是AD领域中非常重要的疾病假说。 二、临床开发从"试错"走向"理性设计" 第一代N端Tau抗体的全军覆没看似惨烈，实则为领域积累了无可替代的教训：N端不是有效的治疗靶点，CSF靶点占有率不足以预测临床获益，仅基于Aβ筛选入组而不考虑Tau病理状态将导致严重的"靶标缺失"偏倚。第二代MTBR抗体和ASO策略在更精准的患者分层和更合理的表位选择基础上，开始展现Tau靶向治疗的生物学可行性。CELIA研究的积极信号——尽管主要终点未达——仍是Tau靶向治疗史上最重要的概念验证数据。 三、AAIC 2026标志着Tau靶向治疗的新阶段 AAIC 2026数据进一步提供了：（1）diranersen提供了首个随机对照II期证据，部分支持"降低Tau可产生认知获益"的假说，ASO策略无论如何还是会继续下去；（2）etalanetug持续推进MTBR抗体策略，联合lecanemab的试验设计预示着AD治疗将从"单靶点"迈向"联合治疗"时代；（3）posdinemab的失败和肝毒性数据为领域提供了重要的安全性警示——Tau免疫治疗的肝毒性可能是类效应，需在后续所有试验中严格监测；（4）NIDB-3101展示了第三代抗体工程（双位+长效）的潜力也值得探索。 四、未来展望：Tau靶向治疗的三个关键问题 （1）ASO vs 抗体——谁将首先获批？diranersen的III期研究预计将在2027-2028年启动，如果CELIA信号可被复制，ASO有望成为首个获批的Tau靶向疗法。但鞘内给药的依从性劣势和长期MAPT下调的安全性仍是重大不确定因素。MTBR抗体（etalanetug、BMS-986446）如果其II期数据支持推进III期，可能在口服小分子之后出现更便捷的给药方案。 （2）Tau降低是否真的能转化为有临床意义的获益？CELIA的"倒U型"剂量-效应关系提示，Tau降低的"甜点窗口"可能非常狭窄——降低不足则无效，降低过度则有害。找到最优靶点占有率水平将是III期剂量选择的核心挑战。 （3）联合治疗是否是最终答案？lecanemab（抗Aβ）已在全球53个国家获批，为联合治疗提供了现实基础。Tau NexGen（etalanetug + lecanemab）和Tau平台试验将在未来2-3年内提供抗Aβ+抗Tau联合治疗的首批临床证据。AD作为多因素疾病，长期来看可能需要Aβ单抗 + Tau ASO/抗体 + 抗神经炎药物的"三联方案"。主要参考文献 1. Wang Y, et al. New progress on the role and mechanism of tau protein in Alzheimer's disease and depression. Front Neurol. 2025;16:1551273. 2. Abdulkhaliq AA, et al. Amyloid-β and Tau in Alzheimer's disease: pathogenesis, mechanisms, and interplay. Cell Death Dis. 2026;17:21. 3. Frost B, et al. Insights into pathophysiology, biomarkers, and therapeutics in tauopathies: Proceedings of the Tau2024 Global Conference. Alzheimers Dement. 2025. 4. Geerts H, et al. Analysis of clinical failure of anti-tau and anti-synuclein antibodies in neurodegeneration using a quantitative systems pharmacology model. Sci Rep. 2023;13:14309. 5. Florian H, et al. Tilavonemab in early Alzheimer's disease: results from a phase 2, randomized, double-blind study. Brain. 2023;146:2275-2284. 6. Teng E, et al. Safety and efficacy of semorinemab in individuals with prodromal to mild Alzheimer disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2022;79:758-767. 7. Monteiro C, et al. A randomized phase II study of the safety and efficacy of semorinemab in participants with mild-to-moderate Alzheimer's disease: Lauriet. Neurology. 2023;101:e1391-e1401. 8. Shulman M, et al. TANGO: a placebo-controlled randomized phase 2 study of efficacy and safety of the anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in early Alzheimer's disease. Nature Aging. 2023. 9. Willis BA, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Zagotenemab in participants with symptomatic Alzheimer's disease: a phase I clinical trial. J Alzheimers Dis Rep. 2023;7:1015-1024. 10. Cai W, et al. Comparative the efficacy and safety of Gosuranemab, Semorinemab, Tilavonemab, and Zagotenemab in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and network meta-analysis. Front Aging Neurosci. 2025;16:1465871. 11. Mummery CJ, et al. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer's disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med. 2023;29:1432-1442. 12. Edwards AL, et al. Exploratory tau biomarker results from a multiple ascending-dose study of BIIB080 in Alzheimer disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2023;80:1344-1352. 13. The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy. Cell. 2025 (online ahead of print). 14. Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen announces topline results from Phase 2 CELIA study of diranersen in early Alzheimer's disease. Press Release, May 14, 2026. 15. Eisai Co., Ltd. Anti-MTBR Tau Antibody Etalanetug Granted FDA Fast Track Designation. Press Release, Sep 16, 2025. 16. Eisai Co., Ltd. Eisai Presents New Data on Anti-Tau Antibody Etalanetug (E2814) at CTAD 2025. Press Release, Dec 1, 2025. 17. Bristol Myers Squibb. BMS-986446 Granted Fast Track Designation by U.S. FDA for the Treatment of Alzheimer's Disease. Press Release, 2025. 18. Wildsmith K, et al. Anti-tau therapeutic antibody, etalanetug, reduces the novel biomarker plasma eMTBR-tau243 in patients with DIAD. CTAD 2025, Abstract LB2. 19. Horie K, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer's disease. Nat Med. 2025;31:2044-2053. 20. Johnson & Johnson. Auτonomy Phase 2b study results of posdinemab in early Alzheimer's disease. AAIC 2026 Poster Presentation, July 12, 2026. 21. Discoveric Bio. NIDB-3101: First-in-human data of a third-generation bispecific anti-tau antibody with extended half-life. AAIC 2026 Oral Presentation, July 13, 2026. 22. Biogen Inc. Biogen to Highlight Breadth of Alzheimer's Disease Portfolio at AAIC 2026. Press Release, July 2026. 23. Eisai Co., Ltd. Eisai to Showcase Alzheimer's Disease Portfolio with More Than 50 Presentations at AAIC 2026. Press Release, June 29, 2026. 24. Alamar Biosciences. AAIC 2026逾140份学术报告均采用NULISA数据. Press Release, July 11, 2026. 25. ALZpath Inc. ALZpath Demonstrates Global Clinical Impact at AAIC 2026 with Proprietary pTau217 Antibody. Press Release, July 13, 2026. 26. 微信公众号"Archie AD". AAIC亮相第三代tau抗体NIDB-3101首个人体数据公布. July 13, 2026. 27. 微信公众号"UmabsDB". 疗效不佳，严重肝毒性：强生已终止tau抗体在阿尔茨海默病的开发. July 12, 2026. 28. STAT News. Tau in the spotlight at Alzheimer's conference. AAIC in 30 Newsletter, July 12, 2026. 29. BioSpace. AAIC 2026: Tau-targeted Alzheimer's treatments heat up while amyloid therapies persist. July 10, 2026. 30. BioWorld. AAIC 2026: Age of amyloid is being joined by time of tau. July 13, 2026.