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现代癌症治疗取得了显著进展，整体癌症死亡率大幅下降，但遗憾的是，这一成果并未在所有类型的恶性肿瘤中得到体现。许多患有恶性程度高、死亡风险大的癌症的患者仍缺乏有效的治疗选择，且在获得可能改变其命运的治疗手段方面面临诸多障碍。这些差异凸显出我们有必要重新思考癌症药物的研发方式，尤其是针对那些在解决重大未满足临床需求方面展现出巨大潜力的创新疗法。过去十年中，免疫疗法取得了飞速发展，包括检查点抑制剂、T细胞激活剂，以及针对人类表皮生长因子受体2、EGFR、ALK、RET和RAS等关键基因突变的靶向疗法，这些疗法在晚期致命癌症患者中的应用已展现出令人振奋的潜力。然而，这些进展也暴露出诸多阻碍快速且公平地获取这类突破性疗法的系统性问题。核心挑战：在紧迫性与严谨性之间取得平衡癌症药物研发的核心问题往往在于如何在治疗选择有限的疾病中尽快获得有效疗法的迫切需求，与为确保长期安全性和有效性而需要的扎实临床证据之间找到平衡。尽管科学界在开发具有分子靶向性和免疫机制的创新疗法方面取得了日益显著的进展，但患者们在通过临床试验获得这类药物方面仍面临诸多障碍。这一问题涉及多个方面，包括获取途径的限制、试验设计的复杂性以及监管方面的考量。最突出的矛盾往往出现在科学与临床操作之间――有前景的科学进展往往因低效的试验设计和物流瓶颈而受阻。在提供可能挽救生命的疗法方面，必须谨慎权衡及时性的伦理要求与生成可靠试验数据以支持监管审批并指导未来临床实践的需要。重塑试验设计：倡导灵活性与真实世界数据的应用传统的随机对照试验虽然被视为金标准，但在某些早期数据已显示出色临床效果的情境下，未必总是最合适或最合乎伦理的选择。例如，首个针对晚期非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者测试抗PD-1通路药物尼伏鲁单抗的临床试验中，那些经过大量化疗仍耐药且肿瘤表达PD-L1蛋白的患者，其临床应答率为36%。此外，在接受过大量治疗的晚期转移性非小细胞肺癌患者中，该药物的客观应答率为21%，中位总生存期为9.9个月，5年生存率为16%，而未使用该药物的患者5年生存率仅为5%。1 第一项评估尼伏鲁单抗与达卡巴嗪在BRAF野生型晚期黑色素瘤患者中疗效的III期试验因尼伏鲁单抗组患者的1年总生存率达72.9%，而达卡巴嗪组仅为42.9%，因此提前终止。尼伏鲁单抗组的客观应答率为40%，达卡巴嗪组则为14%。来自第一项III期试验的尼伏鲁单抗治疗晚期黑色素瘤患者的长期数据显示，5年生存率可达44%，10年生存率为37%。2 其他靶向疗法也观察到了类似的应答率，最新的研究还包括RAS抑制剂。3 然而，有限的试验名额和漫长的等待名单会显著影响患者的治疗决策，进而引发对对照组设置是否合理的质疑。因此，探索能够加速药物研发又不损害患者安全的替代性证据生成方法至关重要。外部对照组、混合设计以及真实世界数据的纳入，为重新设计传统试验提供了新的思路。4 只要采用严格的方法来减少偏差和不确定性，监管机构应当对这类创新方法持开放态度。关键在于前瞻性地利用真实世界数据，建立能够反映当前临床实践和创新抗肿瘤药物情况的前瞻性对照组。在患者更倾向于选择实验组、导致随机对照试验中出现不对称脱落的情况下，这类方法尤为重要。不过，必须通过透明且标准化的方法来解决偏见和数据完整性方面的问题。优先保障患者获得治疗的机会，消除差异参与临床试验的机会常常受到地理位置、时间安排以及资源限制的影响。在像晚期转移性非小细胞肺癌和胰腺癌这类需求极高的疾病中，漫长的等待名单进一步凸显了扩大试验覆盖范围的紧迫性。社区肿瘤网络通过将临床试验引入不同地区的患者身边，发挥了重要作用，有助于拓宽患者的参与渠道。消除试验参与中的差异无疑至关重要，但现有的试验结构无意中加剧了不平等现象，那些来自弱势群体的患者在资源、地理位置和交通便利性等方面面临着诸多障碍。通过提供旅行和住宿费用补助等运营和结构性改进，有助于缓解这些差异。简化监管流程，促进协作监管机构的期望会显著影响试验设计的选择。虽然在保障患者安全和数据完整性方面至关重要，但在接受创新性的证据生成方法时，仍有很大的灵活性空间。借鉴免疫检查点抑制剂获批过程中的经验，如果新型药物预期能带来与已有同类药物相当的安全性和有效性结果，监管机构应当考虑采用需要较少患者参与的试验设计，尤其是在对照组中，以此加快同类药物的审批速度。在这方面，美国食品药品监督管理局近期建议，在科学上有必要的前提下，简化生物类似药不必要的药代动力学检测，从而降低药物成本。5 如果在早期临床试验中就能观察到针对RAS突变胰腺癌患者的RAS抑制剂等突破性药物具有良好疗效，也应相应简化其审批流程。对于那些效果优异的单药疗法，简化审批流程将有助于更快地测试与之结合使用的更有效的联合疗法。最后，实现监管标准的国际协调，将有助于全球范围内更高效、更有序地开展药物研发工作。伦理考量与以患者为中心的理念在努力加快患者获得有效疗法的速度的同时，必须始终将患者利益和伦理原则放在首位。在让患者尽早获得药物治疗与潜在的未知长期风险之间，需要找到恰当的平衡点。知情同意流程的设计应当十分谨慎，确保患者充分了解参与临床试验的风险与益处。我们必须避免出现治疗相关的误解，让患者能够根据自身的价值观和偏好做出明智的决定。展望未来：现代药物研发的愿景五年后，现代药物研发的进步将体现在更具适应性、以患者为中心且效率更高的创新临床试验设计上，这些设计会在适当情况下融入真实世界数据和其他类型的对照组。目前，应优先考虑在分散的社区环境中提供更多临床试验机会，以解决患者参与试验方面的不平衡问题。最终，一个更加灵活且注重协作的监管环境，能够在保持严格标准的同时推动创新，这对于保障患者安全及提升治疗效果至关重要.实现这一愿景需要监管机构、制药行业、学术界、伦理学家以及患者及其权益团体共同努力。像美国临床肿瘤学会和美国临床研究协会这样的组织，在2026年的年度会议上召集专家小组，可在推动相关讨论和推动系统性变革方面发挥关键作用。通过秉持务实态度、坚持以患者为中心，并营造创新氛围，我们有望加速现代癌症治疗药物研发的进程，让所有患者，无论其患病类型或背景如何，都能从中受益。

点击上方蓝字 关注我们 编者按：生殖细胞肿瘤总体发病率较低，但在青少年和年轻人群中并不少见，男女均可发病，其中男性更为常见。生殖细胞肿瘤多原发于性腺，纵隔、腹膜后、颅脑等部位也可出现。其在美国治愈潜力较高，但国内数据相对缺乏，大部分患者因首诊分散于不同学科、早期治疗与随访不够规范、以及一线顺铂为基础化疗强度不足而逐步走向复发难治。因此，尽早识别高危人群、把握规范挽救治疗时机，并以精细化支持治疗保障后续治疗连续性，是影响患者长期获益的关键。本期“例例新生”栏目，山东省肿瘤医院朱栋元教授和徐菁教授结合一例难治性睾丸生殖细胞瘤病例，系统回顾了患者从术后复发、多线耐药，到外周造血干细胞移植支持下大剂量化疗（PBSCT-HDCT）获得突破，再到后续精准治疗和升白管理优化的完整路径，呈现了少见肿瘤专病专治与全程管理的重要价值。 病例简介 患者青年男性，既往体健。2018年1月31日行右侧睾丸根治性切除术。2018年2月9日术后病理诊断提示混合型生殖细胞瘤（70%胚胎性癌、30%精原细胞瘤），分期pT1bN0M0Sx，I期。术后未接受辅助治疗。 2020年9月复查PET/CT提示纵隔、双侧膈肌脚及腹膜后多发淋巴结转移。后续病程中HCG持续升高，并逐步出现双肺多发转移，提示疾病生物学行为活跃、进展迅速。 诊断与疾病评估 结合既往病史、病理类型、肿瘤标志物动态变化及影像学评估，患者属于复发难治性生殖细胞肿瘤，且在后续治疗过程中逐渐表现出铂类耐药特征。患者疾病负荷高，肿瘤累及纵隔、腹膜后及双肺等多个部位，后续多线治疗中HCG持续升高，提示肿瘤控制难度大。 抗肿瘤治疗经过 患者复发后先接受BEP方案5周期，疗效评价部分缓解(PR)，后续追加EP方案1周期。2022年1月20日针对纵隔肿大淋巴结行放射治疗；2022年12月行腹膜后淋巴结清扫术，病理诊断提示混合性生殖细胞肿瘤转移。 此后患者HCG持续升高，先后于不同医院接受TP方案4周期、GEM+L-OHP方案2周期、IE方案1周期及安罗替尼联合依托泊苷等多线治疗，但既往治疗中常规化疗剂量强度不足，5线治疗后疾病仍持续进展。 2024年1月18日，患者因双肺多发转移、疗效评价PD转至我院就诊。考虑其既往已对常规剂量化疗表现出耐药，但患者年轻、重要脏器功能尚可，仍具备进一步强化治疗条件，经综合评估后认为，外周造血干细胞移植支持下大剂量化疗(PBSCT-HDCT)仍可能为其带来新的治疗机会，遂进入下一步挽救治疗阶段。 在铂类耐药背景下，患者接受PBSCT-HDCT治疗：先行白蛋白紫杉醇+异环磷酰胺诱导化疗并完成干细胞采集，随后在干细胞回输支持下进行依托泊苷+卡铂大剂量化疗3周期。治疗后双肺转移及部分高代谢病灶明显缩小，HCG降至正常，疗效评价PR(如下图)。 2024-01-25 2024-07-26 后续患者仍经历残留病灶放疗、口服依托泊苷维持治疗，以及再次进展后的多线精准治疗探索，包括抗体偶联药物联合免疫检查点抑制剂获得再次PR，后续再进展后接受多柔比星脂质体+异环磷酰胺+达卡巴嗪（MAID）联合免疫检查点抑制剂治疗，再次取得PR。 预防性升白治疗经过 在后续MAID方案治疗过程中，由于该方案属于FN高风险方案，患者首先接受了聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子进行二级预防。 然而在首次MAID化疗后，第10天患者仍出现白细胞II度和中性粒细胞III度减低，提示在高强度、多线治疗背景下，即使已进入二级预防路径，既往PEG-G-CSF策略对该患者的保护仍显不足。 基于这一真实不良反应事件，第2次MAID化疗后，结合患者既往骨髓储备、治疗强度及实际血象变化，将长效升白针策略由PEG-G-CSF调整为阿格司亭α。调整后患者仅出现白细胞和中性粒细胞I度减低，骨髓抑制程度较前明显减轻，为后续治疗连续实施提供了更有力的支持。 这一前后对照提示，高风险、多周期治疗患者的升白管理不能停留在“是否已经用了长效G-CSF”，而应进一步关注“当前制剂是否真正匹配患者风险、是否能够在关键时间窗提供更稳定保护”。 病例小结 本例患者为年轻男性复发难治性睾丸生殖细胞瘤，多线治疗后仍持续进展，后在PBSCT-HDCT支持下获得阶段性PR，并在后续精准治疗中再次多次争取到疾病控制机会。病例充分提示：对于高危生殖细胞肿瘤患者，一线足量化疗、规范挽救治疗及尽早识别适合PBSCT-HDCT的人群非常关键。与此同时，在后续高强度化疗中，规范应用粒细胞刺激因子并根据不良反应动态优化支持治疗策略，是保障多线治疗连续性的重要基础。 专家点评 01 《肿瘤瞭望》：朱主任，为何说这例病例具有很强的代表性？ 朱栋元 教授 山东省肿瘤医院 我认为这是一例非常典型的青年男性生殖细胞肿瘤病例。患者病理类型复杂，既往为睾丸混合型生殖细胞瘤（胚胎性癌与精原细胞瘤混合），随后在复查中出现纵隔、腹膜后及双肺等多部位转移，同时伴有HCG显著升高，提示可能混合绒毛膜癌成分，充分体现了病理类型与血清学标志物结合判断疾病演变的重要性。 这个病例的代表性，首先体现在它比较完整地呈现了生殖细胞肿瘤从早期治疗不足，到后续复发、耐药，再到多线挽救和高强度治疗的全过程。其次，也反映了国内临床中的现实问题：生殖细胞肿瘤病种分散在泌尿外科、胸外科、妇科、肿瘤内科等多个学科，规范化诊疗和专病专治意识仍有待提升。 从这个病例看，早期未行辅助治疗以及一线化疗剂量不足，是后续耐药和疾病持续进展的重要原因之一。因此，它不仅是一例少见肿瘤病例回顾，也在提醒我们：对于这类潜在治愈率很高的肿瘤，越早规范化治疗，越有机会为患者争取更好的长期结局。 02 《肿瘤瞭望》：这例患者在铂类耐药背景下接受PBSCT-HDCT后获得了阶段性PR。请您谈谈，大剂量化疗在晚期生殖细胞肿瘤中的价值体现在哪里？哪些患者更可能从中获益？ 朱栋元 教授 山东省肿瘤医院 这例患者最关键的治疗转折点，就是在铂类耐药、多线治疗后，仍然从PBSCT-HDCT中获得了阶段性PR，并为后续局部治疗和系统治疗争取到了新的窗口。这一点非常重要，因为对于中晚期生殖细胞肿瘤而言，即便在常规剂量化疗失败后，仍然有一部分患者可能通过高剂量化疗联合干细胞回输支持重新获得疾病控制机会。 我科从2020年开始展开这项工作，从本中心经验看，外周血干细胞移植支持下大剂量化疗的临床价值是明确的。 更可能获益的人群主要为一线铂类治疗后复发但体能状态尚好的患者。越早在合适人群中应用，越可能把治愈机会重新拉回来。 03 《肿瘤瞭望》：从这例患者的后续治疗和不良反应管理来看，您如何理解“规范应用粒细胞刺激因子，做到全程管理”的意义？病例中二级预防由PEG-G-CSF更换为阿格司亭α，又给我们带来了哪些启发？ 朱栋元 教授 山东省肿瘤医院 这例患者除了肿瘤治疗本身很复杂之外，另一个非常重要的特点，就是后续治疗强度高、周期长、骨髓储备持续受到挑战。在这种背景下，支持治疗绝不是附属问题，而是能否把后续治疗真正做下去的重要保障。 病例中已经提示，在MAID这类FN高风险方案下，患者在二级预防阶段首先应用PEG-G-CSF后，化疗第10天仍出现白细胞II度和中性粒细胞III度减低；而第2次化疗后调整为阿格司亭α后，白细胞和中性粒细胞仅出现I度减低。这个变化非常有临床意义，因为它说明高风险、多线治疗患者的升白管理不能简单停留在“有没有用药”，而要进一步关注“用药是否真正匹配患者风险、是否足以在关键时间窗提供保护”。 进一步结合阿格司亭α的Ⅲ期临床研究结果来看，其多周期使用优势值得关注。研究显示，阿格司亭α在第1周期4级中性粒细胞减少持续时间方面达到对照非劣；在第2到第4周期，4级中性粒细胞减少持续时间和发生率进一步下降；所有周期中3/4级中性粒细胞减少发生率较对照组最高降幅可达42.4%，尤其第2到第4周期FN发生率更快降至0。这提示它的价值不只是首周期起效，而是在后续多个周期中持续提供更稳定的保护。 如果结合本例患者的实际变化来理解，阿格司亭α在这里体现出的优势，正是更符合多周期、高强度治疗背景下的支持需求：一方面，在更换后患者骨髓抑制程度较前减轻，提示其保护更充分；另一方面，这种保护并不是依赖一次性的短暂刺激，而是更贴近后续周期持续、稳定、可衔接的管理目标。 所谓全程管理，我理解至少包括四个层面：第一，治疗前就要识别FN高危方案和高危患者；第二，治疗过程中要结合血象、感染风险和既往治疗强度进行动态评估；第三，在后续周期中根据实际不良反应及时优化升白策略；第四，要把支持治疗目标放在保障抗肿瘤治疗连续性上，而不仅仅是纠正一次实验室异常。对少见肿瘤患者而言，这一点尤其重要，因为这类患者往往已经经历多线治疗、肿瘤负荷大、骨髓储备差，每一次治疗机会都非常宝贵。支持治疗如果做得好，意义并不只是减少一次粒缺，而是让患者能够继续接受后续可能带来获益的治疗。 朱栋元 教授 山东省肿瘤医院 山东省肿瘤医院少见肿瘤学科主任 主任医师、肿瘤学博士 中国抗癌协会多原发与不明原发肿瘤整合康复专委会副主委 山东省罕见病协会少见肿瘤分会主任委员 山东省医学会罕见病分会副主委 山东省抗癌协会化疗分会副主委 山东省医师协会罕见病专委会副主委 山东省转化医学学会罕见病分会副主委 徐菁 教授 山东省肿瘤医院 山东省肿瘤医院少见肿瘤科主治医师 山东省医学会罕见疾病分会肿瘤学组委员兼秘书 中国医药教育协会罕见病专委会委员 山东省罕见疾病协会少见肿瘤分会委员 山东省抗癌协会核医学分会委员 山东临床肿瘤学会前列腺癌专委会委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。