Erlotinib Hydrochloride

上一回，两把第一代 EGFR 长剑已经进入中原。易瑞沙率先出鞘，经历过最初令人惊讶的肿瘤缩小，也经历了 ISEL 在总体人群中的失利；特罗凯随后凭借 BR.21 站稳脚跟。与此同时，亚洲患者、女性、不吸烟者和肺腺癌患者更容易从 EGFR TKI 中获益的临床现象，也随着 EGFR 突变的发现逐渐得到解释。肺癌江湖的第一条精准治疗规则正在成形：同样写着“非小细胞肺癌”的患者，体内可能藏着完全不同的分子机关，找到真正驱动肿瘤生长的那条经脉，治疗才有机会从广撒网变成精准出剑。 可在二十一世纪最初几年，中国肺癌医生面对的还有另一层现实。中国患者是 EGFR TKI 最重要的获益人群之一，中国专家也开始越来越深地参与国际肺癌研究，可当医生真正开出处方时，易瑞沙来自阿斯利康，特罗凯同样来自海外。中国医生越来越会用剑了，真正握在手里的名剑，却仍然出自别人家的炉火。 就在这个时候，一群人开始琢磨另一件事：中国人能不能自己造一把？ 今天再问这个问题，似乎已经没有什么特别。2020 年代的中国创新药公司可以同时推进十几条甚至几十条管线，国产 ADC、双抗、KRAS 抑制剂、三代 TKI 不断进入国际舞台，临床 III 期、License-out、全球多中心已经成为行业日常词汇。可把时间拨回 2002 年、2003 年，中国制药产业仍以仿制药为绝对主流。真正从一个新的化学实体出发，自己完成分子设计、临床前研究、人体试验、注册审评、生产和商业化，这套今天看来完整的新药开发链条，当时国内几乎没有多少成熟范本。 所以第三回真正的故事，并没有从一间豪华实验室开始。它先从三个完全不同的人生说起。 三条路，在一颗 EGFR 抑制剂前交汇 丁列明出生于 1963 年，家乡在浙江嵊州的一个小山村。1979 年，他考入浙江医科大学，完成本硕学习以后留校任教，1992 年又被学校选派赴美。此后十年，他在美国继续医学训练，取得阿肯色大学医学博士学位，又考取医师执照，成为病理科执业医师。按照一条已经铺好的职业道路，他完全可以继续留在美国医院或医学研究体系里发展。对于一个已经三十多岁、拥有医生资格和稳定职业路径的人来说，回国从零创业显然意味着更大的不确定性。 丁列明 丁列明后来反复提到一个很朴素的出发点：中国有庞大的肿瘤患者群，而当时真正有价值的新型抗癌药大多来自海外。更重要的是，二十世纪末到二十一世纪初，肿瘤治疗的科学逻辑本身正在发生变化。过去几十年，肿瘤药物最重要的力量来自细胞毒化疗，杀伤的是快速分裂的细胞；到了 1990 年代末和 2000 年前后，人们开始真正尝试按照癌细胞内部异常的分子信号去设计药物。2001 年格列卫获批以后，这个想法第一次被证明可以带来极其惊人的临床结果。 而就在这场激酶抑制剂革命旁边，还有另一个中国人。 王印祥的起点和丁列明很不一样。他出生于河北农村，1980 年进入沧州卫生学校读公共卫生专业，毕业以后被分配到邯郸地区卫生防疫站。按照他后来自己的回忆，那几年，他有时骑着自行车下乡检查儿童预防接种记录，有时去工厂监测职业有害因素，也会去餐馆检查卫生许可证和从业人员健康证。那个时候，“肿瘤靶向药研发”离他的生活还远得几乎看不见。 王印祥 王印祥没有停在那里。1985 年，他继续进入河北省职工医学院学习，随后又回到防疫系统工作。1989 年，他考入中国预防医学科学院攻读研究生，原本选择的是毒理学，后来因为课题机会又进入中国医学科学院肿瘤研究所接触肿瘤免疫。1992 年硕士毕业后，他进入北京医科大学基础医学院免疫学教研室工作。1993 年，他获得全额奖学金赴美国阿肯色大学医学院攻读生物化学和分子生物学博士，之后又进入耶鲁大学 Koleske 实验室做博士后，研究方向长期与蛋白磷酸化和蛋白激酶有关。 这段经历后来几乎像是提前为靶向药时代准备好的伏笔。癌细胞内部的信息传递，本质上依赖大量信号蛋白彼此开关。蛋白激酶通过磷酸化调节细胞的增殖、存活和迁移，一旦其中某个节点因为突变或异常激活而长期处于“开”的状态，它就可能成为癌细胞赖以生存的发动机。格列卫针对 BCR-ABL 的成功让整个药物研发界看到，只要那台发动机足够关键，小分子抑制剂就有机会把它直接关掉。 王印祥在耶鲁做博士后时，恰好处在这场科学变革旁边。他后来回忆，格列卫上市给自己的触动很大，当时临床领域另一个已经受到高度关注的激酶靶点就是 EGFR。长期研究蛋白激酶的他开始产生一个非常具体的念头：如果 EGFR 也能被一个足够好的小分子抑制，能不能做出一款真正的抗癌药？ 这时，第三个人出现了。 张晓东的背景更接近传统意义上的“铸剑师”。他的核心领域是药物化学和小分子设计。埃克替尼这段历史如果只从 2003 年浙江贝达成立开始讲，会漏掉前面非常重要的一段。更早以前，张晓东等人在美国康涅狄格州耶鲁大学科学园已经建立了 Beta Chemicals，后来逐步发展为 Beta Pharma。公司最初做定制合成和 CRO 业务，并利用这些业务积累的资金推进自己的药物发现项目。1998 年，公司开始自己的药物发现计划，到了 2002 年前后，团队已经合成出后来被称为 BPI-2009H 的新型 EGFR TKI，也就是埃克替尼。 张晓东 所以凯美纳的起点比“杭州一家创业公司突然决定做 EGFR”复杂得多。分子的早期药物化学探索已经在美国展开，真正改变它命运的，是几个人决定把这项工作拉回中国继续。 2002 年夏天，丁列明、王印祥、张晓东等人做出一个关键决定，把已经完成部分实验室筛选的小分子靶向抗癌药项目带回中国开发。2003 年初，浙江贝达药业成立，中国这条研发线由此真正启动。 浙江贝达药业 从人物背景看，这个组合非常有意思。丁列明长期接受医学和病理训练，更接近疾病与临床；王印祥多年研究蛋白激酶和分子生物学，更接近靶点和作用机制；张晓东站在药物化学这一端，负责把生物学问题翻译成真正能够合成、筛选和优化的小分子。三个人学的是不同的东西，最后却在同一个问题前汇合：能不能围绕 EGFR，做出一颗属于中国研发体系的抗癌药？ 丁列明、王印祥、张晓东 这就是后来凯美纳故事最早的火种。 一把“同门新剑”究竟新在哪里 埃克替尼后来被归为第一代 EGFR TKI。它和易瑞沙、特罗凯一样，都属于可逆性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，核心目标仍然是阻止 ATP 在 EGFR 激酶区域正常发挥作用，使异常活化的 EGFR 无法持续向下游传递增殖信号。 从靶点历史看，它当然是后来者。EGFR 并非中国团队发现，吉非替尼和厄洛替尼也已经先一步证明 EGFR 可以被药物抑制。因此埃克替尼的意义从来不在“第一个发现 EGFR”，它真正代表的是另一种能力：中国团队开始有能力基于一个已经被证明的重要靶点，重新设计自己的化学实体，并把这个实体沿着完整药物开发路径向前推进。 埃克替尼的分子设计也确实有自己的特点。研发团队围绕 4-anilinoquinazoline，也就是苯胺喹唑啉这一经典 EGFR 抑制剂骨架，设计了一系列带有冠醚样稠合环结构的化合物，最终筛选出埃克替尼。冠醚环也成为这款分子非常醒目的结构特征之一。 化学名称：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐。 从药物开发角度看，真正重要的是筛选后的表现。埃克替尼在临床前研究中表现出对 EGFR 及部分 EGFR 突变体较高的抑制活性，并在细胞和动物肿瘤模型中显示出抗肿瘤作用。 但找到一个体外活性很漂亮的化合物，离做出药还差得非常远。研究团队还必须知道它能不能被稳定合成，能不能放大生产，进入动物以后会不会迅速代谢掉，达到有效浓度时有没有毒性，口服吸收怎么样，组织分布如何。如果一个分子只能在培养皿里杀死癌细胞，它仍然只是一种实验化合物。 当时的贝达甚至连完成这些工作的基础条件，都需要一点点拼起来。 三十平方米实验室里的靶向药 王印祥后来回忆，2003 年回国后，他在北京租了一间大约 30 平方米的实验室。今天创新药研发已经高度产业化，化学合成、DMPK、毒理、动物实验都有成熟 CRO 可以承接，可在当时的中国，这套服务体系远没有形成。没有成熟的风险投资体系，也缺少今天随处可见的专业外包平台，很多实验只能由团队自己四处寻找条件完成。 埃克替尼的合成就曾经像一场跨城市接力。这个分子的制备包含多个步骤，其中包括高压加氢和硝化等反应。当时北京一时找不到合适的高压加氢设备，团队只好把部分步骤拿到石家庄完成，再把中间产物转到廊坊进行后续反应，之后又带回北京继续处理。今天理应发生在同一个现代化药化平台里的合成路线，当时需要研究人员带着中间产物在几个城市之间辗转。 实验条件带来的麻烦还不止这些。 研发团队在中国医学科学院药物研究所开展裸鼠肿瘤模型实验时，使用的是老楼改造的动物房。那年北京尚未正式供暖，却突然遭遇寒流，动物房温度受到影响，一批已经接种肿瘤的裸鼠死亡，前面大约两个月的实验只能重新开始。 后来凯美纳成为一款销售额数亿元的药时，这段经历看上去甚至有些荒诞。一颗最终进入数万名肺癌患者身体里的靶向药，在它还是实验编号的时候，曾经差点因为动物房的一场寒潮耽误整个进程。 新药研发的残酷就在这里。一个项目可以死于靶点错误，可以死于毒性，也可以死于药代和临床数据，还可能死于一些在宏大产业叙事里根本不会被写出来的小事故。今天回头看，一款成功药物的历史是一条笔直向上的线；身处其中的人看到的，却是一次次差点走不下去的岔路。 从分子和细胞层面的筛选，到肿瘤动物模型，再到药代动力学、安全性评价和化合物放大合成，临床前阶段持续了数年。到了 2005 年前后，埃克替尼主要临床前研究逐渐完成。 此时，真正的难题已经发生变化。以前他们要证明的是“这个分子有没有希望成为药”，接下来必须面对国家药品审评体系，证明这套临床前证据足以支持它第一次进入人体。 从化合物到“可以在人身上试的药” 2000 年代中期，中国药品审评体系每天面对的大量申请仍然来自仿制药。对于一家规模很小、此前没有成功开发创新药记录的本土公司来说，提交一个全新的小分子靶向抗癌药临床试验申请，本身就是一件少见的事情。 2005 年完成主要临床前工作以后，贝达开始推进临床试验申请。2006 年 6 月，埃克替尼获得临床试验许可。 一张临床批件当然不代表这款药已经有效，更不意味着它最终一定可以上市。它只说明经过前面的化学、药理、毒理和质量研究以后，证据终于积累到了一个临界点：研究者可以在严格的伦理与试验框架下，把它第一次真正给到人。 这一步对任何新药都危险。动物和人之间隔着一道巨大的生物学鸿沟。一个在裸鼠模型里效果极好的分子，进入人体以后可能暴露不足，也可能产生完全没有预料到的毒性。有些候选药物在实验室阶段风光无限，真正进入 I 期后几个月就彻底消失。 于是，贝达需要为自己的第一款创新药找一家足够可靠的早期临床研究机构。 他们把目光投向北京协和医院。 无名小公司，叩开协和山门 今天的贝达已经是一家上市创新药企业，当年的贝达却没有这样的信用背书。北京协和医院长期承担大量高水平新药研究，合作对象中不乏跨国药企。一个刚成立几年、此前一款新药也没真正上市过的本土小企业登门，希望把自己的第一个候选药物送进人体，医院保持谨慎并不奇怪。 根据王印祥后来对这段经历的回忆，贝达最早提出项目时并没有立即获得认可。他随后争取到一次当面沟通的机会，原定大约半小时的交流最后持续了一个多小时。讨论从国际肿瘤靶向治疗进展，一路谈到 EGFR、药物设计逻辑和埃克替尼的临床前结果。最终，这个项目才真正进入协和的研究和伦理流程。 埃克替尼 I 期研究随后由北京协和医院临床药理研究中心和呼吸科共同承担。其中，临床药理研究中心的胡蓓教授和呼吸科张力教授是主要研究者。两支团队共同完成埃克替尼的 I 期临床研究，并继续开展食物影响、代谢产物寻找和鉴定、代谢酶多态性、药物相互作用预测等一系列研究。 胡蓓教授，北京协和医院临床药理中心前I期临床研究室主任，临床药理学家 这里的张力教授，是北京协和医院呼吸科的张力。几年以后，埃克替尼关键 III 期 ICOGEN 论文里还会出现另一位张力教授，来自中山大学肿瘤防治中心。两位专家同名，却站在这款药临床开发的不同阶段，一个参与早期人体研究，一个后来参与决定其临床地位的大型 III 期试验。 张力教授，1986年毕业于大连医科大学，1996年毕业于中国协和医科大学获医学硕士学位，师从我国著名肺癌专家李龙芸教授（开门弟子）。现任北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，北京协和医科大学教授、博士研究生导师、知名教授。 进入 I 期以后，实验室时代的很多宏大问题突然变得极其具体。第一批受试者吃下药以后会发生什么，什么剂量能够耐受，药物多久达到峰浓度，人体怎么代谢它，连续用药会不会蓄积，皮疹、腹泻、恶心和肝功能异常等毒性在什么剂量下出现，这些问题必须一项项被回答。 最初的 I 期研究显示，埃克替尼在晚期实体瘤患者中表现出可接受的安全性和耐受性，常见不良反应以皮疹、腹泻、恶心等为主，而且在部分患者中已经观察到初步抗肿瘤活性。后续临床药理研究又进一步明确了它的药代特征和推荐给药方案。 走到这里，埃克替尼终于完成了一次身份变化。它曾经只是 BPI-2009H，是一张纸上的分子结构，是药化人员烧瓶里的化合物，是裸鼠体内接受检验的实验药。经过协和的早期临床以后，它第一次拥有了真正来自患者的人体数据。 而对贝达而言，最危险的一段路却还没有过去。 科学开始看到希望，公司却快没钱了 随着 I 期和后续早期临床不断推进，埃克替尼已经越来越接近关键性研究。到了 2008 年前后，贝达开始准备 III 期临床。这个阶段的花费与早期开发已经完全不是一个量级。 丁列明后来回忆，当时 III 期研究预计需要大约 5000 万元资金，而公司此前投入已经基本耗尽，还背着约 3000 万元银行债务。偏偏就在这个节点，2008 年全球金融危机席卷资本市场，原本已经表达投资意向的资金方发生变化，项目一度逼近资金链断裂。团队内部开始想尽办法筹钱，有核心成员抵押房产，也有人出售个人股票，杭州余杭当地的创投引导资金后来提供了 1500 万元支持，才帮助项目继续往前。 更麻烦的是，这场 III 期还准备选择一个非常昂贵的对手。 易瑞沙。 如果要把埃克替尼真正和吉非替尼放进同一场头对头研究里，仅仅购买对照药就要花掉两千多万元，早期资料里提到的数字约为 2600 万元。 走到这里，埃克替尼已经通过了化学、动物、临床药理和早期人体试验的多道关口。真正挡在它面前的，却变成了一个极其现实的问题：一家刚刚创业几年的中国公司，有没有足够的钱，把这把剑送上最后的大擂台。 而这一次，他们决定不找弱者。 他们要直接找易瑞沙。 钱已经如此紧张，埃克替尼最终却选择了一条并不轻松的路：直接和吉非替尼做头对头比较。这背后其实有一个很现实的临床问题。那时候中国医生已经认识易瑞沙，很多肺癌患者也已经接受过吉非替尼治疗。如果埃克替尼只是做一项单臂研究，证明“这个药能让一部分肿瘤缩小”，当然也可以说明它具有抗肿瘤活性，可医生真正面对患者时一定会继续追问：我手里已经有易瑞沙了，为什么还需要凯美纳？最有说服力的答案，只能来自同一个擂台。于是，埃克替尼的关键 III 期研究有了一个后来被中国创新药史反复提起的名字：ICOGEN。名字来自 Icotinib 和 Gefitinib，两款同属第一代 EGFR TKI 的药被真正放到了一场随机临床试验里。对于一家当时规模仍然不大的中国创新药公司而言，这种设计意味着更高的成本，也意味着更大的风险。一旦数据站不住，前面数年的研发、融资、临床和产业化准备都可能失去意义。 ICOGEN 最终采用随机、双盲、双模拟、多中心、阳性药对照的 III 期非劣效设计，在全国 27 家医院展开。研究纳入的是既往接受过一线或二线化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，接近 400 名患者被随机分配接受埃克替尼或吉非替尼治疗。这里的“非劣效”很关键。埃克替尼当时不需要证明自己一定比吉非替尼更强，它首先要证明，在预先设定的统计学边界内，自己的疗效不会比已经成熟的吉非替尼差到临床无法接受。如果这一点成立，再结合安全性、可及性以及本土生产等因素，一款新的 EGFR TKI 就有了进入临床治疗体系的理由。对于一家第一次真正走到大型 III 期临床的中国创新药公司来说，这已经是一场足够硬的仗。老帅走到阵前埃克替尼走进关键临床阶段时，一位中国肿瘤内科的老将也真正进入了这段故事。孙燕。 1929 年，孙燕出生于河北乐亭。年轻时经历战争年代，后来进入北京协和医学院学习。1950 年代，他开始接受系统医学训练，随后进入肿瘤治疗领域。那时的中国肿瘤内科和今天几乎是两个世界，能够使用的抗癌药极少，肿瘤内科本身也还没有形成今天这样完整的学科体系。此后的几十年里，孙燕参与和见证了中国肿瘤药物治疗从早期单药化疗、联合化疗，一路走向规范化临床研究和现代肿瘤内科的过程。 孙燕（1929年2月—2026年1月24日），河北乐亭人，毕业于北京协和医学院，1985年11月加入中国共产党，中国工程院院士，中国肿瘤内科学主要奠基人与开拓者，享受国务院政府特殊津贴专家。曾任中国医学科学院肿瘤医院主任医师、教授。 等到埃克替尼进入临床时，他已经七十多岁了。这一幕很有时代意味。孙燕年轻时进入肿瘤领域的时候，“肺癌精准治疗”这个词还不存在，连靶向药本身都没有诞生；半个世纪以后，一群从海外回国的中国研发人员拿着一款自己设计的小分子 EGFR 抑制剂，来到老一代肿瘤医生面前，请他们用最严格的临床试验去判断这把国产新剑到底能不能站住。两代人的人生，在这里交汇。早在埃克替尼还处于临床前和早期临床阶段时，贝达就开始邀请孙燕、吴一龙、陆舜等国内肺癌专家参与药物开发和临床方案讨论。到了 ICOGEN 阶段，孙燕成为这项关键研究的重要领军人物。对于一家年轻公司来说，PI 的意义远远不只是“论文上挂一个名字”。关键 III 期研究怎样设计，终点怎么定，怎样选择对照药，入组标准是否合理，毒性如何处理，结果如何解释，这些都需要真正懂疾病、懂患者，也懂临床试验的人参与。这也是创新药从实验室走向病房以后最重要的一次权力交接。药化团队决定一开始造什么分子，企业决定要不要继续投入，可等药真正进入患者，最终说话的必须是临床数据。二十七家医院，一张中国肺癌研究网络ICOGEN 后来发表时，排在论文前面的共同第一作者包括中国医学科学院肿瘤医院的石远凯和中山大学肿瘤防治中心的张力。再顺着作者名单往后看，会看到很多后来在中国肺癌领域极为熟悉的名字：周彩存、吴一龙、程颖、冯继锋、宋勇等，全国多个主要肺癌中心都参与了这项研究。 这里又出现了一位张力，不过他和前面北京协和医院呼吸科的张力并不是同一个人。协和张力主要参与埃克替尼早期人体研究，而 ICOGEN 中的张力来自中山大学肿瘤防治中心，后来长期活跃于肺癌、新药临床研究和国际多中心试验。两个同名的人，一位守住了新药第一次进入人体的门槛，另一位则站在决定这款药能否真正建立临床地位的大擂台上。 张力教授，中山大学肿瘤防治中心内科、二级教授、博导、肺癌首席专家，华南肿瘤防治国家重点实验室PI 石远凯同样是这段历史里非常重要的人物。他长期在中国医学科学院肿瘤医院从事肿瘤内科和新药临床研究，后来承担了大量抗肿瘤药物临床开发工作。对于今天已经非常成熟的中国肿瘤临床试验体系来说，多中心随机研究似乎已经司空见惯，可在 2000 年代末，把全国 27 家医院拉到同一套方案下，完成患者筛选、随机、给药、疗效评价、不良事件管理、数据监查和统一统计，本身就是一项庞大的工程。 石远凯教授，现任中国医学科学院北京协和医学院长聘教授，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任，国家癌症中心副主任 这场研究因此还有另一层意义。它在验证埃克替尼，也在训练中国自己的创新药临床网络。一家药企可以拥有一个好分子，却不可能只靠自己的研发楼完成一场 III 期。医院必须有成熟的临床研究团队，研究者必须理解 GCP，影像评估要尽量标准化，不良事件必须及时上报，数据要可追溯，统计分析必须在揭盲前预先确定。几十个中心中任何一个环节松动，最后的结果都会受到影响。凯美纳在成长，中国临床试验体系也在一起成长。到了擂台上，故事暂时都要放下创新药公司的创业史往往很动人。海归、实验室、抵押房产、融资危机、十年磨一剑，这些故事都可以打动人。可真正进入随机双盲 III 期以后，这些故事必须暂时退场。研究不会因为药是国产就多给一分，也不会因为创始团队吃过很多苦就让一条 K-M 曲线自动分开。患者被随机分组，研究人员按照方案执行，真正的数据被一项项记录下来。在揭盲以前，谁是埃克替尼，谁是吉非替尼，至少在研究执行层面都必须尽可能保持未知。这是临床试验最冷酷，也最公平的地方。企业可以讲梦想，媒体可以讲情怀，创始人可以讲创业，但到了 III 期，最后留下来的只有患者。肿瘤有没有缩小。什么时候进展。出现了哪些不良反应。多少人停药。多少人继续治疗。这些数据才决定这把剑有没有资格留在兵器谱上。ICOGEN，国产第一剑真正试锋最终，ICOGEN 给出了答案。埃克替尼组的中位无进展生存期为 4.6 个月，吉非替尼组为 3.4 个月，HR 为 0.84，95% CI 为 0.67 至 1.05。按照研究预先设定的统计学标准，埃克替尼达到了对吉非替尼的 PFS 非劣效。客观缓解率也非常接近，两组都在 27% 左右，疾病控制率则都在 75% 左右。从疗效结果看，埃克替尼至少证明了一件事情：这款由中国团队开发的第一代 EGFR TKI，可以在规范的随机 III 期研究中与已经进入临床多年的吉非替尼站到同一张桌子上。 这里很容易出现一个误区。4.6 个月看起来高于 3.4 个月，却不能因此简单写成“埃克替尼优于吉非替尼”。ICOGEN 的核心统计假设是非劣效，真正严谨的结论是埃克替尼达到了预先设定的非劣效标准。数字大小和统计学研究命题是两回事。安全性结果同样值得注意。两款药都出现了第一代 EGFR TKI 熟悉的皮疹、腹泻等不良反应，但埃克替尼组部分常见不良事件发生率相对更低。研究中，埃克替尼组皮疹发生率约为 41%，吉非替尼组约为 49%；腹泻大约为 22% 对 29%。总体药物相关不良事件也显示出一定差异。这组结果没有证明埃克替尼是一把“天下第一剑”，却已经完成了它在那个时代真正需要完成的任务。它证明自己可以站在这里。2011 年，一纸批文落地实际上，埃克替尼正式上市发生在 ICOGEN 完整论文发表于国际期刊之前。2011 年 6 月，盐酸埃克替尼获批，用于既往至少接受过一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。从 2002 年前后的候选化合物，到 2003 年回国创业，再到临床前研究、动物实验、北京协和 I 期、资金危机和全国多中心 III 期，这条路已经走了接近十年。对于肺癌患者而言，这张批文意味着中国市场多了一款口服 EGFR TKI。对于丁列明、王印祥和整个贝达团队而言，它意味着另外一件更加直接的事情：这个项目终于开始从不断吞钱的研发项目，变成真正能够产生现金流的产品。这对贝达至关重要。创新药创业最危险的阶段，往往就是第一款药上市以前。公司每天都在烧钱，却几乎没有自己的药品销售收入。研发越往后走，临床规模越大，消耗的资金反而越多。如果第一个核心项目失败，公司甚至可能连重新开始第二次的机会都没有。凯美纳成功上市以后，这个逻辑反了过来。以前，是公司养药。现在，是药开始养公司。一颗凯美纳，养出一家贝达凯美纳上市后的商业表现迅速改变了贝达的体量。后来披露的招股资料显示，2013 年，埃克替尼销售收入已经达到约 4.75 亿元；2014 年增长到约 7.03 亿元；2015 年进一步达到约 9.13 亿元。在那几年，埃克替尼贡献了贝达绝大部分营业收入，一度占到 98% 以上。对于一家创新药公司而言，这种结构当然意味着高度依赖单一产品，也意味着巨大的经营风险。可从贝达早期成长史来看，凯美纳恰恰成为了那个把公司从创业阶段推入真正商业化阶段的支点。有了销售收入，贝达可以建立更完整的生产体系，可以扩充销售队伍，可以建设医学和市场团队，也可以继续投资后续管线。一个创新药最重要的产业价值开始显现：第一款药产生的现金流和组织能力，可以继续滋养第二款、第三款药。这也是为什么新药公司的第一个成功产品往往如此重要。它带来的从来不只是利润。它带来临床开发经验，带来医生网络，带来商业化团队，带来生产能力，带来资本市场的信任，也让公司下一次融资时拥有完全不同的话语权。2003 年的贝达，几乎是一群人围绕一颗候选化合物搭起来的创业团队。十年以后，这颗化合物已经开始反过来塑造整家公司。“Kick-starting the Chinese anticancer drug industry”2013 年，ICOGEN 的完整研究结果正式发表于《Lancet Oncology》。同一期还刊发了一篇专门评论，题目格外醒目：Icotinib: kick-starting the Chinese anticancer drug industry. 这句话如果只直译成“埃克替尼启动了中国抗癌药产业”，多少有些夸张，但它准确抓住了当时国际学术界看到的另一层意义。他们关注的已经不只是 mPFS 4.6 个月和 3.4 个月之间的差异。更重要的是，一个过去长期以仿制药为主的医药市场，开始出现能够自己设计小分子、自己做临床前研究、自己组织大型随机 III 期、最后自己完成产业化的抗肿瘤药。这条链条一旦有人走通，后面的事情就会发生变化。科学家会相信自己设计的分子有机会变成药。资本会开始认真评估中国创新药项目。医院会积累越来越多国产创新药早期临床和关键注册试验经验。监管体系也会越来越频繁地面对真正意义上的创新药审评问题。一个产业的形成，从来不是某一天突然发生。它通常是一个项目先把路走出来，然后越来越多人发现，这条路真的存在。凯美纳就是那条早期道路上的一个重要脚印。从国家科技奖到创业板2015 年，“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”获得国家科学技术进步奖一等奖。这个奖项背后的获奖体系并不只有贝达一家企业，还包括参与药物临床研究和转化的医疗科研机构。前面提到的北京协和医院，也因为承担埃克替尼 I 期及临床药理研究成为其中的重要参与者。 丁列明手捧荣誉于人民大会堂前留影 从这里再回头看那个北京冬天的动物房，会产生一种很强烈的时间错位感。十年前，一批裸鼠因为寒潮死亡，团队只能重新做实验。十年后，同一个项目已经成为国家级科技成果。 2016 年，贝达药业在深圳证券交易所创业板上市。十三年前，它还只是一群从海外回来的研发人员和一款尚未进入人体的候选药；十三年后，它已经成为一家拥有上市产品、商业体系和资本市场身份的创新药企业。如果一定要问“贝达是怎么发家的”，答案其实没有那么复杂。核心就是凯美纳。凯美纳让贝达拥有第一笔真正持续的产品收入，也让这个团队第一次证明：自己不只会设计一个药，还能够把一款药做完。成功之后，最早同行的人也开始走向不同方向江湖有趣的地方在于，一群人往往因为同一件事相聚，也会在事情完成以后继续走上不同的路。丁列明留在贝达，继续推动公司从单一产品向更完整的创新药企业发展。公司后来继续布局肺癌以及其他肿瘤靶点，凯美纳积累下来的临床、商业和组织能力成为后续发展的底座。王印祥的人生则再次转向。凯美纳上市以后，他也参与过商业化相关工作，但相比销售一款已经成功的药，他始终更喜欢研究新的靶点和新的分子。2015 年，王印祥再次创业，创立加科思，重新回到早期创新药研发。 加科思药业董事长兼首席执行官 王印祥 这条人生路线和他年轻时很像。从基层防疫站到北京，再到美国博士、耶鲁博士后；从贝达的埃克替尼，又到下一家创新药公司。他似乎一直在往还没有被完全解决的问题那里走。张晓东后来也继续活跃在生物医药研发和产业领域，在上海设立了倍而达。早年一起围绕埃克替尼相聚的人，最终没有永远守在同一家公司里，但他们曾经共同完成的那件事已经留在了中国创新药的历史中。 2024年5月15日，张晓东博士倍而达药业的1.1类新药甲磺酸瑞齐替尼二线适应症正式获批。 一把剑铸成以后，铸剑的人可以继续寻找下一块铁。中国医生的角色，也在悄悄发生变化凯美纳的故事还有一个很容易被忽略的变化。第一回 IPASS 里，中国及亚洲研究者已经深度参与全球肺癌精准治疗规则的建立。莫树锦、吴一龙等人推动的，是“什么样的患者真正应该使用 EGFR TKI”这个问题。到了埃克替尼时代，中国研究者的位置又向前移动了一步。这一次，药来自中国研发团队，早期人体研究主要在中国完成，关键 III 期由中国研究者组织，全国 27 家中国医院共同参与，最终结果发表在国际重要肿瘤期刊。过去，中国医生更多是在国际药物研发体系中参与一场全球研究；到了凯美纳这里，中国开始自己提出药物，自己组织试验，再把结果交到国际同行面前。这种变化不会因为一款药突然完成，却在一点点积累。后来中国创新药真正走向全球时，人们会越来越频繁地看到中国 PI 领导大型注册研究、中国原创药物进入国际会议 Late-Breaking Abstract、中国企业发起全球 III 期。那些能力的源头之一，就藏在二十年前这些看起来规模并不惊人的国产药研究里。国产第一剑真正留下的东西今天重新评价埃克替尼，已经很难只用当年的眼光。三代 EGFR TKI 后来把 PFS 拉到更长，脑转移控制成为重要竞争维度，治疗线次不断前移，耐药机制越来越清楚。第一代 EGFR TKI 在今天的兵器谱里，早已不是最锋利的那一页。可历史意义和今天的产品竞争力，是两件不同的事。2003 年，中国团队最先回答的是：能不能自己设计一个抗癌小分子？后来他们回答：这个分子能不能在动物体内有效？再后来是：它能不能进入人体？协和以后，问题变成：剂量、药代和安全性到底怎样？到了 2008 年，甚至变成：还有没有钱让它活到 III 期？最后到了 ICOGEN，真正的问题终于只剩一个：中国自己造出来的药，敢不敢和已经成名的易瑞沙站在同一个擂台？答案出来以后，整条路才真正被走通。新药发现、临床前开发、I 期临床药理、多中心 III 期、注册审评、产业化、市场准入和商业推广，这些今天中国创新药行业再熟悉不过的环节，在那个年代需要有人一点点把它们接起来。埃克替尼就是早期真正接通这条链路的药之一。这也是为什么第三回留下的远远不只是“凯美纳”三个字。丁列明从浙江医学院走到美国，再从已经相对稳定的医学职业重新回国创业；王印祥从河北基层卫生防疫站一路走到耶鲁的激酶实验室，最后把多年科学训练转化成一款真正进入患者体内的药；张晓东把药物化学和小分子设计带进这支团队；胡蓓与北京协和张力把实验室里的分子送进人体；孙燕、石远凯、中山大学肿瘤防治中心张力以及全国多家医院的临床研究者，再把它送上大型随机 III 期的擂台。在这群人背后，还有大量不会出现在企业创业故事封面上的名字。药物化学家、动物实验人员、研究护士、统计师、数据管理员、药政人员、生产工程师，以及真正参加临床试验的患者。一款新药从来不是一个人的作品。最后，所有这些人的工作共同浓缩成一个商品名。 凯美纳。2003 年，中国肺癌靶向药的兵器谱上，最耀眼的名字还是易瑞沙和特罗凯。2011 年，中国人终于把自己的名字写了进去。从那以后，中国肺癌江湖里除了越来越多会用剑的人，也真正开始有了自己铸剑的人。当中国人开始自己铸剑，肺癌江湖第一次换了底色。第一把国产剑站稳以后，癌细胞已经开始变招可第一代 EGFR TKI 带来的胜利很快出现了裂缝。一些 EGFR 敏感突变患者刚开始使用吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼时，肿瘤可以迅速缩小。原本持续的咳嗽减轻，胸闷改善，CT 上巨大的病灶一点点退下去。相比过去化疗时代有限而短暂的缓解，这样的变化曾经让很多医生第一次真切感到，他们可能真的抓住了肺癌体内的一处命门。可时间过去以后，肿瘤又回来了。半年，一年，或者更久，一些患者的病灶重新开始生长。药还在吃，最初的 EGFR 驱动突变也没有凭空消失，可原本锋利的第一代 TKI 突然不再有效。这一次，肺癌研究者必须面对一个全新的问题。以前，他们一直在寻找肿瘤依赖什么。现在，他们必须研究肿瘤究竟怎样学会逃。医生开始重新穿刺，重新取组织，把治疗以前和耐药以后的肿瘤放到一起比较。分子生物学家一点点寻找药物长期压力之下新出现的变化。最终，一处位于 EGFR 激酶结构域里的氨基酸替换越来越频繁地出现在研究者眼前。第 790 位氨基酸。苏氨酸变成甲硫氨酸。T790M。第一代 EGFR TKI 打开了山门，癌细胞却已经在山门之后悄悄换了一把锁。下一回，真正的耐药劫开始。第四回：耐药劫，T790M、再活检与奥希替尼登场

点击上方蓝字 关注我们 编者按：在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，患者因原发性或获得性耐药存在预后差异，探索基线基因共改变（co-alterations）及其对治疗结局的影响，对精准实现个体化治疗具有重要意义。近日，一项基于瑞士及美国真实世界患者队列，对EGFR突变晚期NSCLC患者基因共改变图景的分析结果在npj Precision Oncology期刊发表，首次从残基功能域层面揭示了TP53特定结构域改变及HER2扩增、PIK3CA突变等基因共改变对一线EGFR-TKI治疗持续时间（DOT）的不良影响，为临床分层诊疗提供了最新依据，本文将对该研究进行简要解读。 研究背景 EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗模式正在发生重要变革，在既往的奥希替尼单药治疗以外，奥希替尼+化疗、埃万妥单抗+拉泽替尼等疗效更强的联合方案相继获批，但联合治疗也普遍副作用更为突出，因此明确能够从联合治疗或单药治疗中获益的患者群体，重要性较既往更为突出，与EGFR同时发生的基因共改变（co-alterations）即可能成为重要的分层标志物。 TP53突变是EGFR突变NSCLC最常见的共突变，且多项研究证实其与患者预后较差及对EGFRi敏感性降低相关，尤其是影响DNA结合域的突变或特定热点突变（如R248Q、R273H、R175H等）。然而，目前关于特定TP53突变（如在外显子、功能域或单个氨基酸残基水平）对预后影响的数据依然有限，限制了TP53作为标志物的临床应用价值。此外，真实世界中的患者往往不符合临床研究入组标准，更应以真实世界数据寻找标志物以指导个体化决策。 为了明确共突变等基因共改变对EGFR突变患者治疗结局的影响，本研究利用两个大规模且互补的真实世界数据集，系统评估了接受不同EGFR-TKI治疗患者存在的共改变与TKI治疗持续时间（DOT）的关系，并重点在功能域和氨基酸残基水平深入解析了TP53变异的特定影响，为患者精准分层与个体化治疗提供更多依据。 研究方法 队列构建与数据采集 本研究基于精准肿瘤学项目（POP）项目框架，回顾性招募2023年12月至2024年12月间在瑞士苏黎世大学医院（USZ）诊治，且病史可追溯至2014年10月的EGFR突变（19号外显子缺失或L858R突变）晚期NSCLC患者。通过预设的多维度匹配算法，将USZ患者队列与涵盖280家美国诊所的FH-FMI CGDB数据库中的诊疗基因组数据进行1:1匹配，构建起可比的去标识化真实世界对照队列，再根据共改变特征及所用EGFR-TKI划分不同亚队列，并按规定剔除样本量少于或等于6人的组别。队列规模完全由真实世界数据的实际可获得性决定。 分子检测与研究关注的基因改变 患者接受的分子检测均在一线EGFR-TKI治疗启动前或刚启动时，于临床标准诊疗流程下完成，检测平台为FoundationOne CDx及FoundationOne CDx Liquid。研究重点关注EGFR信号通路及下游替代激活通路的基因改变，包括MET扩增、HER2扩增及20号外显子插入突变、KRAS突变、BRAF V600E突变、PIK3CA热点突变、AKT扩增、PTEN突变、MDM2/4扩增、TP53突变及CCNE1扩增等；TP53变异按蛋白功能域，精细分层为锌结合域（176-239氨基酸）、DNA结合域（102-292氨基酸）和四聚化/二聚化域（323-356氨基酸）。 统计分析 研究以一线EGFR-TKI的DOT为核心评估终点。连续变量以中位数及四分位距（IQR）呈递，分类变量以频数及百分比表示。FH-FMI CGDB队列中组间比较采用非参数Wilcoxon秩和检验，以双侧P小于0.05判定差异有统计学意义，鉴于探索性质未作多重检验校正。USZ队列仅作描述性分析，并采用Spearman秩相关系数评估DOT与PFS的相关性。分析基于现有数据于R 4.3.1软件中完成，缺失值未作插补。 研究结果 患者队列、临床特征与治疗模式 鉴于队列样本量差异较大，FH-FMI CGDB队列（n=1927）用于评估共改变与DOT的关联，USZ队列（n=43）分析结论则进行描述性总结；FH-FMI CGDB队列患者中位年龄更高，ECOG评分≥2分比例更大，局部晚期（16.3% vs. 2.3%）及PD-L1状态未知（44% vs. 0%）比例更高，且包含37例鳞状细胞癌患者。两队列患者的一线治疗模式存在差异：USZ队列患者主要接受EGFR-TKI治疗，FH-FMI CGDB队列患者一线治疗涵盖EGFR-TKI及基于化疗的方案，但奥希替尼均是两队列中使用最多的EGFR-TKI。 一线EGFR-TKI治疗中TP53共改变与DOT的关联 USZ队列42%的患者、FH-FMI CGDB队列80.6%的患者被检出至少一项研究关注的基因共改变；两队列中最常见的共改变均为TP53改变（USZ队列94.4%，FH-FMI CGDB队列68.7%），且TP53改变与EGFR 19号外显子缺失共存的频率高于与L858R突变共存的频率。FH-FMI CGDB队列中，接受一线奥希替尼治疗的患者有55%携带TP53改变；与无TP53改变者相比，携带TP53改变者的中位DOT显著缩短（11.5个月 vs. 13.3个月，P=0.0066）。USZ队列观察到相同趋势（中位DOT，7个月 vs. 21个月，P=0.1946）。 基于残基的功能分类显示，累及TP53锌结合域和二聚化界面的改变，相比于累及该基因其他区域的改变，与奥希替尼治疗时数值上更短的DOT相关：在FH-FMI CGDB队列中，TP53锌结合域或二聚化域改变患者的中位奥希替尼DOT为7.2个月，其它区域TP53改变者为11.5个月（P=0.16），无TP53改变者为13.3个月（P=0.048），USZ队列呈现相似趋势（中位DOT，6.5个月 vs. 8个月，样本量不足以进行统计学检验）。 此外，FH-FMI CGDB队列中接受阿法替尼/厄洛替尼一线治疗的患者，如携带TP53共改变中位DOT也显著缩短（10.5个月 vs. 14个月，P<0.01），但基于残基分类的TP53改变，未在这类患者中对中位DOT产生明显影响（10.3个月 vs. 10.7个月 vs. 14个月）。 一线EGFR-TKI治疗中其它基因共改变与DOT的关联 在FH-FMI CGDB队列中，携带HER2扩增（中位DOT，4个月 vs. 12.4个月，P<0.0019）或PIK3CA突变（中位DOT，6.4个月 vs. 12.3个月，P=0.043）的患者，接受奥希替尼治疗的DOT均显著缩短；携带MET扩增、CCNE1扩增以及KRAS、BRAF突变患者也有DOT数值上缩短的趋势。对接受阿法替尼/厄洛替尼治疗的患者，携带HER2扩增患者的DOT显著缩短（中位DOT，3.8个月 vs. 13.1个月，P=0.03），伴有MDM2/4扩增、MET扩增或KRAS、PIK3CA、CCNE1突变的患者中也有DOT缩短的趋势。USZ队列因亚组样本量较小，TP53以外共改变的分析受到限制，但可观察到DOT与PFS之间的强正相关性（Spearman rs=0.74，P<0.05）。 讨论 本研究阐明了EGFR突变晚期NSCLC的基因共改变图景，并分析了共改变与一线EGFR-TKI治疗DOT的关联。在当下多种一线治疗方案并立的背景下，理解与预判耐药机制，对基于个体诊疗基因组特征、进行精准的治疗升降级至关重要，而本次研究中两个队列患者均显示出显著的分子层面异质性特征，多数患者携带至少1种相关基因共改变，TP53改变最为常见，且在FH-FMI CGDB队列中与更短的奥希替尼DOT显著相关，USZ队列也呈现出一致趋势。 既往文献表明，不同TP53突变对TKI疗效的影响存在差异，本研究基于氨基酸残基功能层面的分析进一步发现，影响锌结合域或四聚化域的TP53改变，与更短的一线奥希替尼及阿法替尼/厄洛替尼DOT相关。从生物学机制上看，此类改变通常会对p53蛋白结构造成破坏，导致肿瘤抑制功能彻底丧失，如锌结合区域破坏导致DNA结合域结构坍塌，二聚化域突变阻碍四聚体复合体形成并产生明显负性效应，导致临床结局较差，而分布在DNA结合域其它位置的接触突变，往往仅选择性损伤DNA相互作用，而保留部分蛋白折叠与残余功能，因此可能有必要在TKI一线治疗早期对TP53功能域特异性改变进行精细评估。 此外，FH-FMI CGDB队列患者携带的HER2和MET扩增，以及PIK3CA、KRAS和BRAF突变等共改变，亦与奥希替尼DOT缩短相关，阿法替尼/厄洛替尼治疗组中的HER2扩增和TP53改变同样与DOT缩短相关，虽然其中多数靶点已有可用的靶向药物，但基线合并上述共改变对基于三代TKI的联合治疗方案（如FLAURA2或MARIPOSA方案）影响的数据仍有限，应在未来进行更多分析，乃至开展前瞻性研究验证上述共改变能否提示临床策略的调整，以优化EGFR突变晚期NSCLC的个体化一线治疗方案选择。 ▌参考文献： Boos LA, Doerig C, Camarillo-Retamosa E, et al. Co-alterations associated with resistance to EGFR inhibitors in advanced EGFR-positive NSCLC: insights from the precision oncology program in two large international real-world cohorts. npj Precision Oncology. 2026/07/22 2026;doi:10.1038/s41698-026-01617-5 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。