作者: Yan, Chao ; Tang, Jiatong ; Dai, Zhan ; Zhang, Shuo ; Wei, Wei ; Qiu, Yudong ; Li, Qi ; Tang, Neng ; Du, Yixiang ; Qiu, Tongtong ; Zhang, Yixuan ; Zhang, Yifan ; Cheng, Hao ; Hong, Hao ; Hang, Hexing ; He, Jian ; Lin, Xiawen ; Li, Xiaoyang

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive cancer with limited diagnostic biomarkers. Carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) is a widely used clinical biomarker and is generally considered to correlate with PDAC malignancy. However, the relationship between CA19-9 expression levels and tumor aggressiveness remains underexplored. In this study, we report a biphasic relationship between CA19-9 expression levels and PDAC malignancy, where both negative (<5 U/mL) and high (>37 U/mL) CA19-9 levels are associated with increased tumor aggressiveness. We defined CA19-9 negative PDAC as tumors that lack CA19-9 expression intracellulary, on the cell membrane, and in secreted form. In PDAC cell lines and patient-derived organoids, CA19-9 negativity, confirmed by immunofluorescence, flow cytometry and ELISA, correlated with more aggressive behaviors. In PDAC patients, tumors from those with serum CA19-9 levels below 5 U/mL exhibited stronger metabolically activity, more immunosuppressive tumor microenvironment, and worse survival than CA19-9 positive tumors, with over 90 % showing absent CA19-9 expression by immunohistochemistry (IHC). Glycoproteomics profiling identified CD44 as a highly expressed biomarker in CA19-9 negative PDAC. Elevated CD44 expression effectively distinguished CA19-9 negative PDAC from both CA19-9 positive PDAC and CA19-9 negative benign pancreatic diseases, suggesting its potential as a diagnostic tool. Furthermore, we developed a radionuclide-labeled CD44 antibody ⁸⁹Zr-1M2E3, which specifically recognized CA19-9 negative PDAC tumors in preclinical models using PET-CT imaging. These findings highlight CD44 as a promising biomarker and therapeutic target for diagnosing and treating CA19-9 negative PDAC.

2023-05-01·Journal of biotechnology

Deleting specific residues from the HNH linkers creates a CRISPR-SpCas9 variant with high fidelity and efficiency

Article

作者: Wang, Guohua ; Anderson, Christopher M ; Wang, Canmao ; Huang, Dongwei ; Li, Juan ; Chu, Teng ; Wu, Xinjun

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) and CRISPR-associated (Cas) systems are immunological defenses used in archaea and bacteria to recognize and destroy DNA from external invaders. The CRISPR-SpCas9 system harnessed from Streptococcus pyogenes (SpCas9) has become the most widely utilized genome editing tool and shows promise for clinical application. However, the off-target effect is still the major challenge for the genome editing of CRISPR-SpCas9. Based on analysis of the structure and cleavage procedures, we proposed two strategies to modify the SpCas9 structure and reduce off-target effects. Shortening the HNH or REC3 linkers (Strategy #1) aimed to move the primary position of HNH or REC3 far away from the single-guide RNA (sgRNA)/DNA hybrid (hybrid), while elongating the helix around the sgRNA (Strategy #2) aimed to strengthen the contacts between SpCas9 and the sgRNA/DNA. We designed 11 SpCas9 variants (variant No.1- variant No.11) and verified their efficiencies on the classic genome site EMX1-1, EMX1-1-OT1, and EMX1-1-OT2. The top three effective SpCas9 variants, variant No.1, variant No.2, and variant No.5, were additionally validated on other genome sites. The further selected variant No.1 was compared with two previous SpCas9 variants, HypaCas9 (a hyper-accurate Cas9 variant released in 2017) and eSpCas9 (1.1) (an "enhanced specificity" SpCas9 variant released in 2016), on two genome sites, EMX1-1 and FANCF-1. The results revealed that the deletion of Thr769 and Gly906 could substantially decrease off-target effects, while maintaining robust on-target efficiency in most of the selected genome sites.

2016-06-01·Methods (San Diego, Calif.)3区 · 生物学

Multi-omics data driven analysis establishes reference codon biases for synthetic gene design in microbial and mammalian cells

3区 · 生物学

Article

作者: Li, Wei ; Lee, Dong-Yup ; Ang, Kok Siong ; Kyriakopoulos, Sarantos

In this study, we analyzed multi-omics data and subsets thereof to establish reference codon usage biases for codon optimization in synthetic gene design. Specifically, publicly available genomic, transcriptomic, proteomic and translatomic data for microbial and mammalian expression hosts, Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastoris and Chinese hamster ovary (CHO) cells, were compiled to derive their individual codon and codon pair frequencies. Then, host dependent and -omics specific codon biases were generated and compared by principal component analysis and hierarchical clustering. Interestingly, our results indicated the similar codon bias patterns of the highly expressed transcripts, highly abundant proteins, and efficiently translated mRNA in microbial cells, despite the general lack of correlation between mRNA and protein expression levels. However, for CHO cells, the codon bias patterns among various -omics subsets are not distinguishable, forming one cluster. Thus, we further investigated the effect of different input codon biases on codon optimized sequences using the codon context (CC) and individual codon usage (ICU) design parameters, via in silico case study on the expression of human IFNγ sequence in CHO cells. The results supported that CC is more robust design parameter than ICU for improved heterologous gene design.

项与生工生物工程（上海）股份有限公司相关的新闻（医药）

2026-08-19

·中国抗生素杂志

内生真菌土曲霉Aspergillus terreus NSRT-4次级代谢产物及其抗菌活性研究

点击蓝字关注我们作者吴燕梅1 许旭东2 马国需2 朱丹3 陈千思4 郑庆霞4 许亚龙4 周蓓1 吴燕春1 袁经权1,* 1 广西中医药大学科学实验中心，南宁 530200； 2 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193； 3 广西医科大学药学院，南宁 530021； 4 中国烟草总公司郑州烟草研究院，郑州 450001 摘要摘要：目的本研究以内生真菌土曲霉NSRT-4为研究对象，对其次级代谢产物及其抗菌活性进行了系统研究。方法采用柱层析和高效制备液相色谱方法对土曲霉的次级代谢产物进行分离纯化，并通过微量二倍稀释法测试分离得到化合物的抗菌活性。结果从土曲霉NSRT-4的发酵产物中分离得到7个化合物，包括1个新的二萜吲哚生物碱teraspiridole E (1)，1个丁烯内酯类化合物aspulvinone E (2)，3个生物碱类化合物dihydroisoflavipucine (3)、asterriquinol E (4)、asterriquinol F (5)，2个环戊烯酮类化合物dihydroterrein (6)、terrein (7)。结论化合物1为新化合物。抗菌活性测试结果表明，化合物1和6~7对大肠埃希菌表现出一定的抑制作用，其MIC值均为50 μg/mL。关键词：土曲霉；次级代谢产物；抗菌活性；二萜吲哚生物碱；内生真菌 Secondary metabolites and their antimicrobial activities from endophytic fungus Aspergillus terreus NSRT-4 Abstract Objective To systematically investigate the secondary metabolites and their antimicrobial activities of the endophytic fungus Aspergillus terreus NSRT-4. Methods The secondary metabolites were isolated and purified using column chromatography and high-performance preparative liquid chromatography (HPLC). The antimicrobial activities of the isolated compounds were evaluated using the microdilution method. Results Seven compounds were isolated from the fermentation product of A. terreus NSRT-4, including a new diterpene indole alkaloid teraspiridole E (1), a butenolide aspulvinone E (2), three alkaloids dihydroisoflavipucine (3), asterriquinol E (4), asterriquinol F(5), two cyclopentenones dihydroterrein (6), terrein (7). Conclusion Among these, compound 1 was identified as a new compound. Antimicrobial activity assays revealed that compounds 1, and 6~7 exhibited moderate inhibitory effects against Escherichia coli with MIC values of 50 μg/mL. Key words Aspergillus terreus; Secondary metabolites; Antibacterial activity; Diterpene-indole alkaloid;Endophytic fungi 植物内生菌是指在植物生命周期的至少一部分时间内生活在植物体内而不引起任何疾病的微生物[1]。植物内生真菌是新型活性天然产物的重要来源，具有合成多种生物活性代谢产物的潜力，这些代谢物可以直接或间接用作多种疾病的治疗剂[2]。例如，Stierle从短叶红豆杉(Taxus brevifolia Nutt.)的韧皮部分离出能够产生抗癌活性成分紫杉醇的内生真菌[3]；Puri从植物Nothapodytes foetida内生真菌Entrophospora infrequens分离出具有抗肿瘤活性作用的喜树碱[4]。曲霉作为最主要的真菌属之一，被认为是天然产物的主要来源[5]。作为曲霉属的重要成员，土曲霉能够产生结构新颖且生物活性多样的次级代谢产物。根据骨架特征，这些化合物主要分为丁烯内酯类[6]、生物碱类[7]、萜类[8]、聚酮类[9]和环肽类[10]等化合物，并表现出抗菌[11]、抗炎[12]、治疗阿尔茨海默病[13]、糖尿病[14]和抗肿瘤[15]等多种生物活性。尤其值得注意的是，土曲霉是多种临床药物的生产菌株，其中最具代表性的是降脂药物洛伐他汀；同时，该菌产生的Terrein类物质因其独特的4H-呋喃-3-酮骨架结构，在抗肿瘤和抗炎药物研发中展现出独特优势[16]。因此，土曲霉次级代谢产物的研究对天然产物的扩充及药物先导化合物的发现具有十分重要的意义。本文对内生真菌土曲霉NSRT-4的次级代谢产物及其抗菌活性进行了研究，从其大米发酵产物中分离得到7个单体化合物(图1)，包括1个新的二萜吲哚生物碱teraspiridole E(1)，1个丁烯内酯类化合物aspulvinone E(2)，3个生物碱类化合物dihydroisoflavipucine(3)、asterriquinol E(4) 、asterriquinol F(5)，2个环戊烯酮类化合物dihydroterrein(6)、terrein(7)。此外，对上述化合物进行了体外抗菌活性评估。 1 仪器与材料 LUMTECH Calmflow Plus分析兼制备型液相色谱仪(德国Knauer公司)；770R型回转式振荡恒温培养箱(美国A PLUS公司)；Bruker AvanceⅢ600型核磁共振波谱仪(德国Bruker公司)；ACQUITY PremierSYNAPT XS离子淌度-四级杆飞行时间串联质谱仪(美国Waters公司)；IGS180型生物培养箱(美国Thermo Fisher公司)；SB-C18半制备色谱柱(250 mm×9.4 mm，5 μm，安捷伦科技有限公司)；紫外引导自动纯化系统(美国Waters公司)；N-1210BV-WB旋转蒸发仪(日本东京理化器械株式会社)；多功能酶标仪(瑞士TecanSpark公司)；WFH-204BS型手提式紫外分析仪(杭州齐威仪器有限公司)；马铃薯葡萄糖琼脂培养基(青岛海博生物科技有限公司)；马铃薯液体培养基(青岛海博生物科技有限公司)；薄层层析硅胶板GF型(上海生工生物工程股份有限公司)；分析级甲醇(国药集团化学试剂有限公司)；色谱甲醇(德国Merck公司)；娃哈哈水；金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003(广东环凯生物科技有限公司)；大肠埃希菌CMCC(B)44102(广东环凯生物科技有限公司)。 2 方法 2.1 菌株分离实验所用样品烟草根于2023年7月18日采自河南省许昌市襄城县。内生真菌的分离方法参照文献并进行了改良[17]，所有操作均在超净工作台内完成。具体步骤如下：首先，用无菌水冲洗烟草根部组织3次，以去除表面附着的泥土等大颗粒杂质；随后，将组织置于75%乙醇中浸泡60 s，再用无菌水冲洗3次；接着，用1%醋酸钠溶液浸泡30 s，再次用无菌水冲洗3次。最后一次冲洗的无菌水涂布于马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)上作为阴性对照，若培养基上无微生物生长，则表明烟草根部组织表面消毒彻底。将消毒后的根部组织切成3~5 mm的小段，切面朝下平铺于PDA培养基上。待内生真菌生长后，挑取菌落进行纯化。 2.2 菌株鉴定菌株NSRT-4分离自烟草根部组织，其基因组DNA的提取、PCR扩增、产物纯化及全基因组测序等实验流程均委托天津诺禾致源科技股份有限公司完成。基于获得的基因组序列，与NCBI数据库进行BLAST比对分析，并采用MEGA构建菌株系统发育树。 2.3 菌株发酵将土曲霉菌种接种于已灭菌的PDA平板培养基上，在28 ℃条件下培养7 d后，刮取平板上的菌丝接种至马铃薯葡萄糖液体培养基(PDB)中，在28 ℃，转速为220 r/min的振荡培养箱中培养3 d，直至PDB液体培养基长满菌丝球，形成菌种种子液，将种子液接种至大米培养基中(1 L广口锥形瓶，180 g大米加180 mL水)，发酵80瓶，放置培养箱中，在28 ℃条件下发酵30 d，得到大米发酵物。 2.4 次级代谢产物提取与分离向发酵好的大米发酵物中加入400 mL乙酸乙酯萃取24 h，并超声1 h，重复提取3次。减压浓缩，回收有机试剂，最终得到总浸膏57.7 g。总浸膏经200~300目硅胶柱色谱分离，以石油醚-乙酸乙酯(20:1、10:1、5:1、2:1、1:1，V/V)以及二氯甲烷-甲醇(20:1、10:1，V/V)梯度洗脱，获得7个组分Fr. 1~7。将组分Fr. 2(4.0 g)经Waters紫外引导自动纯化系统梯度洗脱，合并相似洗脱液后得到5个组分Fr. 2-1~2-5，将Fr. 2-4通过半制备液相获得化合物6(11.1 mg，tR=14.3 min，44%甲醇+0.1%甲酸，1.0 mL/min)和化合物7(5.0 mg，tR=26.8 min，44%甲醇+0.1%甲酸，1.0 mL/min)。将组分Fr. 4(6.14 g)进行硅胶柱色谱分离(200~300目)，用石油醚-乙酸乙酯(20:1~1:1)梯度洗脱，合并相似洗脱液后得到5个组分Fr. 4-1~4-5，将组分Fr. 4-3(2.27 g)通过半制备液相色谱获得化合物2(5.2 mg，tR=38.4 min，53%甲醇，1.0 mL/min)，Fr. 4-4通过半制备液相色谱获得化合物3(3.2 mg，tR=31.8 min，53%甲醇，1.0 mL/min)。将组分Fr. 3(5 g)进行硅胶柱色谱分离(200~300目)，用石油醚-乙酸乙酯(20:1~1:1)梯度洗脱，合并相似组分得到5个组分Fr. 3-1~Fr. 3-5，将组分Fr. 3-5(0.52 g)经半制备液相色谱分离纯化得到化合物4 (2.0 mg，tR=27.7 min，67%甲醇，1.0 mL/min)，将组分Fr.3-4(0.56 g)经半制备液相色谱分离得到化合物1(2.3 mg，tR=40.0 min，52%甲醇，1.0 mL/min)。将组分Fr. 5(8.2 g)经Waters紫外引导自动纯化系统梯度洗脱，得到5个组分Fr. 5-1~5-5，将组分Fr. 5-4(2.2 g)经半制备液相色谱分离得到化合物5(1.2 mg，tR=28.6 min，64%甲醇，1.0 mL/min)。 2.5 结构解析 1D、2D NMR实验均由Bruker Avance Ⅲ 600高分辨核磁共振波谱仪测定。将样品溶解于DMSO中，化学位移δ用ppm表示，耦合常数J用Hz表示。1H和13C NMR的工作频率分别为600 MHz和150 MHz，1H-1H COSY、HMBC、HSQC和NOESY采用标准脉冲程序。并采用离子淌度-四级杆飞行时间串联质谱仪测定化合物的分子量。 2.6 抗菌活性测定根据文献报道方法[18]，分别将大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌供试液配制成1×106CFU/mL；将待测药物和阳性药氯霉素分别用DMSO配成1 mg/mL溶液。设有待测药物和阳性对照药氯霉素组，取40 μL药物和160 μL无菌培养基加入96孔板的第2列中，从第2列孔中吸取100 μL到第3列孔中并加入100 μL无菌培养基混合均匀，再从第3列吸取100 μL到第4列中并加入100 μL无菌培养基混合均匀，以次类推对半稀释直至第7列，最后向每列孔中都加入100 μL的供测菌液使其混合均匀，使得待测药物和阳性对照药氯霉素的浓度依次为200、100、50、25、12.5、6.25 μg/mL。并将第8列设置为菌液对照，将第9列设置为无菌培养基对照，最后将孔板置于37 ℃条件下培养24 h。并用酶标仪测定A600处的A值，当待测药物组的A值小于菌液对照组的A值一半时为待测药物的MIC值，如果待测药物的MIC值大于100 μg/mL视为没有抗菌活性，每个实验平行3次。 3 结果 3.1 菌株鉴定通过对菌株NSRT-4 ITS区域的PCR扩增和测序，获得ITS序列为557 bp，提交GenBank数据库获得登录号PQ469949。将得到的ITS序列与NCBI数据库进行BLAST比对分析，结果显示该序列与土曲霉属菌株的ITS序列一致性最高，其中与Aspergillus terreus AY839 (MG250398.1)的ITS序列同源性高达99.82%，且在进化树上处于同一分支(图2)。因此，初步鉴定此菌株为土曲霉，命名为Aspergillus terreus NSRT-4，并保存于广西中医药大学。 3.2 结构鉴定化合物1为浅黄色固体，化学式为C32H40O5N2，HR-ESI-MS显示分子离子峰m/z 533.3083 [M+H]+(计算值533.3015, C32H40O5N2)，不饱和度为14。红外光谱(KBr)显示化合物在3416、2929、1701、1604、1483、1384、1117和1027 cm-1处的吸收峰提示可能含有羟基、甲基、羰基和苯环等结构。1H NMR谱(表1)显示了6个烯氢δH 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz, H-29),7.34 (1H, d, J=7.8 Hz, H-26), 7.34 (1H, m, H-27), 7.15(1H, m, H-28), 6.62 (1H, d, J=12.0 Hz, H-1)和5.81 (1H, d,J=12.0 Hz, H-2)；5个次甲基氢δH 5.17 (1H, d, J=10.2 Hz,H-22), 3.51 (1H, dd, J=10.2, 4.8 Hz, H-7), 2.21 (1H, t,J=1.8 Hz, H-5), 2.12 (1H, dd, J=13.8, 5.4 Hz, H-14)和1.39 (1H, m, H-9)；6个亚甲基氢δH 2.59 (1H, m, H-15),2.23 (1H, m, H-15), 1.85 (1H, m, H-12), 1.76 (1H, m,H-11), 1.70 (1H, m, H-6), 1.59 (1H, m, H-6), 1.59 (1H,m, H-11), 1.41 (1H, m, H-12), 1.05 (1H, m, H-32),1.04 (1H, m, H-31), 1.02 (1H, m, H-31)和0.94 (1H, m,H-32)；5个甲基氢δH 1.38 (3H, s, H-21), 1.35 (3H, s,H-20), 1.16 (3H, s, H-17), 1.10 (3H, s, H-18)和0.85 (3H,s, H-19)。13C NMR核磁共振谱(表1)显示2个羰基碳δC 173.5 (C-24)和166.9 (C-3)；8个烯碳δC 157.2 (C-1),138.8 (C-30), 137.5 (C-25), 129.6 (C-27), 125.2 (C-29),124.8 (C-28), 120.0 (C-2)和113.9 (C-26)；5个次甲基碳δC 81.6 (C-22), 76.7 (C-7), 59.3 (C-14), 55.1 (C-9)和53.6 (C-5)；6个亚甲基碳δC 40.2 (C-12), 36.8 (C-15),31.5 (C-6), 21.1 (C-11), 14.4 (C-31)和10.6 (C-32)；5个甲基碳δC 32.1 (C-21), 26.4 (C-20), 23.3 (C-17), 14.9(C-18)和11.5 (C-19)。通过计算不饱和度，除去双键与羰基占用的6个不饱和度后，推测该化合物存在8个环结构。基于以上1D NMR数据与teraspiridole B[19]的高度相似，不同之处在于teraspiridole B的C-7位连着一个乙酰基，推测化合物1(图3)与teraspiridole B同属于二萜吲哚生物碱类结构。这一结论得到了二维核磁共振图谱数据的验证(图4)。根据COSY谱中观察到的相关性(H-1和H-2、H-5和H2-6、H2-6和H-7、H-9和H2-11、H2-11和H2-12、H-14和H2-15、H-26和H-27、H-27和H-28、H-28和H-29、H2-31和H2-32)以及HMBC谱中的相关性(H-1与C-3/5/9/10，H-5/20/21与C-4，H3-18与C-1/5/9/10，H3-19与C-7/8/9/14，H3-17与C-12/13/14，H2-15/H-22/H-29与C-16，H2-31/32与C-23)，进一步证实了化合物1的平面结构如图4所示。化合物1的相对构型通过NOESY谱确认的。在NOESY谱中，17-CH3与18-CH3和19-CH3呈十字相关，表明17-CH3、18-CH3和19-CH3位于同一平面，并指定为β构向。同样，H-21和H-5、H-5和H-7、H-7和H-9、H-9和H-14(图4)之间的相关性表明，这些质子位于分子的相反面，并指定为α构向。为了进一步确定化合物1的绝对构型，将计算的ECD与实验测得的CD数据进行比较。结果显示，计算的(5R, 7S, 8R,9R, 10R, 13S, 14S, 16S, 22S)-1ECD曲线与实验曲线(图5)具有更好的一致性。因此，化合物1的绝对构型被确定为5R,7S,8R,9R,10R,13S,14S,16S,22S，进一步证实了其与teraspiridole B的绝对构型一致，故将化合物1命名为teraspiridole E。化合物2为浅黄色固体(甲醇)，ESI-MS m/z:297.07 [M＋H]+，化学式为C17H12O5。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δH : 8.08 (2H, d, J=8.4 Hz, H-7a,H-7b), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz, H-13a, H-13b), 6.75 (2H,d, J=8.4 Hz , H-12a, H-12b), 6.60 (2H, d, J=8.4 Hz,H-8a, H-8b), 5.83 (1H, s, H-10);13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δC:177.6 (C-2), 172.4 (C-4), 156.2 (C-14),152.4 (C-9), 147.4 (C-5), 130.5 (C-12a, C-12b), 127.6(C-7a, C-7b), 126.2 (C-11), 124.5 (C-6), 115.4 (C-8a,C-8b), 114.2 (C-13a, C-13b), 98.0 (C-10), 86.7 (C-3)。以上谱学数据与文献报道基本一致[20]，故鉴定化合物2为aspulvinone E。化合物3为浅黄色固体(甲醇)，ESI-MS m/z: 240.12[M+H]+，化学式为C12H17O4N。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δH : 6.01 (1H, s, H-5), 5.98 (1H, d, J=3.0Hz, H-7), 3.71 (1H, d, J=10.2 Hz, H-8), 2.13 (3H, s,H-13), 1.78 (1H, m, H-10), 1.40 (1H, m, H-9), 1.19(1H, m, H-9), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz, H-11), 0.86 (1H,d, J=6.6 Hz, H-12);13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δC : 154.6 (C-4), 153.3 (C-2), 141.8 (C-6), 130.9 (C-3), 113.8 (C-7), 92.3 (C-5), 68.5 (C-8), 39.4 (C-9), 24.2(C-10), 23.9 (C-11), 21.8 (C-12), 18.9 (C-13)。以上谱学数据与文献报道基本一致[21]，故鉴定化合物3为dihydroisoflavipucine。化合物4为黄色固体(甲醇)，ESI-MS m/z: 415.16[M+H]+，化学式为C25H22N2O4。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δH : 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz, H-2'), 7.45 (1H,m, H-7''), 7.43 (1H, m, H-7'), 7.42 (1H, m, H-4'), 7.41(1H, m, H-2', H-4''), 7.13 (1H, m, H-6''), 7.10 (1H, m,H-6'), 7.01 (1H, m, H-5'), 6.99 (1H, m, H-5''), 3.42 (3H,s, 5-OCH3), 3.39 (3H, s, 4-OCH3), 3.22 (3H, s, 2-OCH3);13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δC : 147.9 (C-5), 144.5(C-1), 143.7 (C-4), 141.9 (C-2), 136.0 (C-8''), 135.9 (C-8'), 127.2 (C-9''), 126.9 (C-9'), 125.5 (C-2''), 125.2 (C-2'), 121.1 (C-3), 120.8 (C-4''), 120.6 (C-4'), 120.6 (C-6''), 120.4 (C-6'), 118.6 (C-5'), 118.4 (C-5''), 115.8 (C-6), 111.4 (C-7'), 111.3 (C-7''), 107.4 (C-3'), 107.1 (C-3''),60.5 (5-OCH3), 60.3 (4-OCH3), 59.9 (2-OCH3)。以上谱学数据与文献报道基本一致[22]，故鉴定化合物4为asterriquinol E。化合物5为黄色固体(甲醇)，ESI-MS m/z: 431.16[M＋H]+，化学式为C25H22N2O5。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δH : 7.61 (1H, d, J=7.2 Hz, H-4''), 7.39 (1H,d, J=8.4 Hz, H-7'), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz, H-4'), 7.27(1H, d, J=8.4 Hz, H-2'), 7.19 (1H, m, H-6''), 7.06 (1H,m, H-5'), 6.94 (1H, t, J=7.2 Hz, H-6'), 6.71 (1H, td,J=7.2, 1.2 Hz, H-5''), 6.60 (1H, d, J=7.8 Hz, H-7''), 6.08(1H, d, J=3.6 Hz, H-2''), 3.97 (3H, s, 4-OCH3), 3.46(3H, s, 5-OCH3), 3.26 (3H, s, 2-OCH3);13C NMR (150MHz, DMSO-d6) δC: 149.5 (C-8''), 147.8 (C-1), 145.7(C-4), 145.2 (C-5), 137.8 (C-2), 135.9 (C-8'), 130.3 (C-9''), 129.1 (C-6''), 127.1 (C-9'), 125.4 (C-4''), 125.1 (C-2'), 123.7 (C-6), 122.9 (C-3), 120.8 (C-6'), 120.0 (C-4'),118.7 (C-5'), 118.1 (C-5''), 111.4 (C-7'), 108.7 (C-7''),106.9 (C-3'), 105.6 (C-2''), 88.7 (C-3''), 61.3 (5-OCH3),60.3 (2-OCH3), 59.6 (4-OCH3)。以上谱学数据与文献报道基本一致[22]，故鉴定化合物5为asterriquinol F。化合物6为黄色油状(甲醇)，ESI-MS m/z: 157.08[M＋H]+，化学式为C8H12O3。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δH : 5.90 (1H, s, H-2), 4.30 (1H, d, J=2.4 Hz,H-4), 3.85 (1H, d, J=2.4 Hz, H-5), 2.36 (2H, m, H-6), 1.59(1H, m, H-7), 1.50 (1H, m, H-7), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz, H-8);13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δC : 203.4 (C-1), 178.3(C-3), 126.1 (C-2), 80.8 (C-5), 77.1 (C-4), 31.1 (C-6),19.5 (C-7), 13.8 (C-8)。以上谱学数据与文献报道基本一致[23]，故鉴定化合物6为dihydroterrein。化合物7为黄色油状(甲醇)，ESI-MS m/z: 155.07[M＋H]+，化学式为C8H10O3。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δH: 6.73 (1H, dq, J=15.6, 6.6 Hz, H-7), 6.38(1H, dd, J=15.6, 1.8 Hz, H-6), 6.02 (1H, s, H-2), 4.50(1H, d, J=3.0 Hz, H-4), 3.89 (1H, d, J=2.4 Hz, H-5),1.89 (3H, dd, J=6.6, 1.8 Hz, H-8);13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δC: 203.7 (C-1), 168.5 (C-3), 139.4 (C-7),125.5 (C-6), 124.8 (C-2), 80.8 (C-5), 76.4 (C-4), 19.2(C-8)。以上谱学数据与文献报道基本一致[23]，故鉴定化合物7为terrein。 3.3 抗菌活性结果化合物1和6~7对大肠埃希菌表现出一定的抗菌活性，化合物7对金黄色葡萄球菌也显示出抗菌活性，其MIC值均为50 μg/mL(表2)。 4 结论与讨论本研究通过对烟草根部内生真菌土曲霉NSRT-4次级代谢产物进行分离纯化，获得了7个化合物，包括1个新的二萜吲哚生物碱和6个已知化合物。抗菌活性测试结果表明，化合物1、6和7对供试菌株表现出不同程度的抑制活性。根据文献报道，化合物2具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性和抗甲型H1N1流感病毒活性[14,20]。化合物4可通过抑制脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞一氧化氮的生成，而表现出抗炎活性[22]。化合物5对人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞HCT116，人肝癌细胞HepG2细胞均表现出显著的细胞毒性[24]。化合物7通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞在人类癌细胞中显示出抗癌活性[25-26]。本研究对上述7个化合物进行抗菌活性测定，结果表明，化合物1和6~7对大肠埃希菌表现出一定的抗菌活性，其MIC值均为50 μg/mL。基于上述结果，可进一步探索该菌株的次级代谢产物，以发现更多具有显著抗菌活性的化合物，为临床上抗菌药物的研发提供参考。本研究丰富了土曲霉次级代谢产物的多样性，为其开发利用奠定了基础。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）引用格式：吴燕梅, 许旭东, 马国需, 等. 内生真菌土曲霉Aspergillus terreus NSRT-4次级代谢产物及其抗菌活性研究[J]. 中国抗生素杂志, 2026,51(7): 886-893. 长按并识别下方二维码查看2026年第7期全文 ▼ 点击下方“阅读原文”下载全文 ↓↓↓

临床研究微生物疗法

2026-08-19

·智研咨询

研判2026！中国基因合成行业进入壁垒、产业链、市场规模、竞争格局及发展趋势分析：未来发展前景广阔[图]

内容概要：随着生命科学基础研究的持续深入，以及生物医药、细胞与基因治疗等下游应用领域的加速扩张，市场对高通量、高精度及定制化基因合成产品与服务的需求日益攀升，推动全球基因合成行业规模稳步扩大，据统计，2025年全球基因合成行业市场规模达104.8亿美元，同比增长9.7%，其中，寡核苷酸合成约占6.1%，长片段基因合成约占9.3%，Sanger 测序约占11.5%，设备、试剂、耗材约占67.7%。相关上市企业：金斯瑞生物科技（01548.HK）、擎科生物（874813.NQ）相关企业：Twist Bioscience Corporation.、Integrated DNA Technologies, Inc.、生工生物工程（上海）股份有限公司、苏州金唯智生物科技有限公司、通用生物（安徽）股份有限公司关键词：基因合成行业进入壁垒、基因合成产业链、基因合成市场规模、基因合成竞争格局、基因合成发展趋势一、概述基因合成指基于已知或经设计的核苷酸序列，利用化学合成、酶促合成、片段拼接、克隆构建及序列验证等技术手段，人工获得目标DNA序列及相关产物的过程。相较于传统依赖天然模板扩增、酶切连接和逐步改造的分子构建方式，基因合成能够根据客户需求对目标序列进行定制化设计与制造，已成为现代分子生物学、基因工程、合成生物学等领域中较为重要的基础性产品和技术服务之一。基因合成通常包括寡核苷酸合成、长片段基因合成、合成验证测序、修饰合成以及基因调控等产品和服务内容，其中，寡核苷酸合成系行业内应用较为广泛的基础产品之一；长片段基因合成等则主要用于满足不同长度、不同复杂程度的核酸构建需求；修饰合成等服务进一步提升了基因合成产品在不同表达系统、不同研究目的及不同应用场景下的适配性；合成验证测序则是对合成结果进行准确性确认的重要配套环节；基因调控则是在合成序列基础上，通过启动子、增强子、沉默子、核糖体结合位点等调控元件的设计与组合，实现对目标基因表达水平、时空特异性及功能表现的调节，以满足不同科研及产业化应用需求。除上述核心产品及服务外，基因合成行业在持续发展过程中，亦逐步形成与合成业务密切相关的设备、试剂及载体产品体系，主要包括核酸合成原料、分子试剂和合成设备等产品。按照目标核酸片段长度划分，基因合成通常可分为短片段基因合成与长片段基因合成，其中，长片段基因合成又可以分为中长片段合成和超长片段基因合成，不同长度层级在技术原理、工艺路线、质量控制要求及应用场景方面存在较大差异，整体呈现出由短片段合成向长片段组装、由单一序列制造向复杂基因系统构建逐步延伸的技术发展路径。二、行业进入壁垒我国基因合成行业的进入壁垒并非单一维度，而是由技术、专利、数据、客户品牌与人才五大要素相互耦合、彼此强化而形成的系统性高墙。技术积累是根基，决定企业能否突破合成效率与长度的瓶颈；专利布局是护城河，锁定关键路径并抬高侵权风险；数据资产是加速器，在长期实践中沉淀为优化迭代的核心燃料；客户信任与品牌声誉是市场准入的通行证，一旦建立便形成高转换成本；而复合型人才则是贯穿所有环节的能动力量，其稀缺性与培养周期进一步延缓后发者的追赶速度。这五重壁垒互为依托、环环相扣，共同塑造了行业“先发优势显著、后进入局艰难”的竞争格局。新进入者即便在某一环节取得突破，也往往受制于其他维度的短板，难以在短期内构建起足以挑战现有龙头的完整能力体系。因此，具备平台化技术能力、持续研发投入能力及规模化交付能力的企业有望在竞争中占据更有利地位。三、产业链基因合成行业上游主要包括柱式合成仪等基因合成设备、纯化设备、质控分析设备等设备供应商，亚磷酰胺单体、分子试剂、化学试剂等试剂/原材料供应商以及CPG、聚苯乙烯树脂、磁珠等固相载体供应商。行业中游是基因合成产业链的核心环节，主要包括序列设计、基因合成及合成测序等流程，是将客户需求转化为目标基因序列、功能元件及相关基因合成产物的关键阶段。行业下游为基因调控与应用环节，主要涵盖基因编辑、基因表达及小核酸药物等方向，在基因编辑领域，基因合成产品可作为修复模板、编辑元件或调控元件，与CRISPR-Cas9、TALENs及ZFNs等基因编辑技术协同应用，用于实现目标基因的定点插入、敲除、替换或调控，广泛服务于基因功能研究、细胞株构建、模式动物开发、细胞治疗及基因治疗等场景；在基因表达领域，基因合成产品可进一步克隆至表达载体，并导入细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞或无细胞表达体系中，实现目标基因的转录、翻译及功能验证，相关应用包括蛋白和抗体表达、基础科研与基因功能研究、药物研发与基因治疗、细胞与基因治疗、农业与环境生物技术以及合成生物学与生物制造等方向，是重组蛋白、抗体药物、疫苗抗原、工业酶、工程菌株及细胞治疗产品开发的重要技术支撑；在小核酸药物领域，基因合成及寡核苷酸合成技术可用于反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）等核酸分子的设计与制备，该类产品通过特异性调控靶基因或mRNA表达，在遗传病、肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病等治疗方向具有重要应用价值，是核酸药物研发和产业化的重要基础。目前，我国基因合成大致可以分为科研和工业两大核心应用市场，其中，科研端需求占比高达87.04%，国内基因合成市场仍以基础科研、高校实验室、研究机构及生命科学探索性应用为核心驱动力，基因合成工具在基因功能研究、疾病机制解析、模式生物构建等学术场景中保持着高频使用，相比之下，工业端需求虽然占比较低，但涵盖合成生物学、生物医药研发、体外诊断、农业生物技术及生物制造等多元应用场景，单体项目价值量更高、定制化程度更强，且对交付质量与法规合规性要求更为严格。相关报告：智研咨询发布的《中国基因合成行业市场现状调查及发展趋向研判报告》四、发展现状随着生命科学基础研究的持续深入，以及生物医药、细胞与基因治疗等下游应用领域的加速扩张，市场对高通量、高精度及定制化基因合成产品与服务的需求日益攀升，推动全球基因合成行业规模稳步扩大，据统计，2025年全球基因合成行业市场规模达104.8亿美元，同比增长9.7%，其中，寡核苷酸合成约占6.1%，长片段基因合成约占9.3%，Sanger 测序约占11.5%，设备、试剂、耗材约占67.7%。与全球市场相比，我国基因合成市场增速更为显著，主要得益于国内生命科学研究投入的持续增加、生物制造与合成生物学产业的快速崛起，以及下游工业客户需求的不断释放，据统计，2025年我国基因合成行业市场规模达134.3亿元，同比增长11.5%，其中，寡核苷酸合成约占3.9%，长片段基因合成约占6.0%，Sanger 测序约占8.6%，设备、试剂、耗材约占77.6%，未来，随着技术持续进步、应用场景不断丰富以及产业需求的进一步增长，我国基因合成市场规模有望持续扩大，行业发展前景广阔。五、竞争格局 1、整体格局目前，基因合成行业内主要企业包括ThermoFisher、Twist、IDT等国际企业，以及生工生物、金斯瑞、金唯智、通用生物、擎科生物等境内企业，整体来看，国际企业在底层技术平台、全球化布局等方面具有一定优势，境内企业则依托本地化服务能力、交付效率及成本控制能力，在科研服务市场和部分产业应用场景中形成了较强竞争力。在国内市场，基因合成领域市场参与者较多，行业竞争主要体现在合成准确率、交付效率、产品稳定性、技术支持能力及客户覆盖广度等方面。头部企业通常具备较强的自主研发能力、标准化生产能力和较为完善的客户服务网络。 2、行业内代表企业分析——北京擎科生物科技股份有限公司北京擎科生物科技股份有限公司是一家专注于合成生物学领域，以打造“世界伟大的基因工厂”为战略目标的国家级专精特新“小巨人”企业。依托自主研发的关键试剂、关键载体和合成设备，深度融合“AI+分子智造”技术，为基础科学、前沿技术研究及产业化提供高效率、高品质的基因合成及基因测序服务和相关产品，从底层助力生物医药、生物制造、农业、食品和环境等不同领域的研发和产业化。2025年擎科生物营业总收入达6.33亿元，其中，基因合成业务收入4.06亿元，占营业总收入的64.05%。六、发展趋势 1、核心供应链国产化纵深推进关键设备与原材料的自主可控将成为行业主旋律。国内企业在高通量合成仪、高载量合成仪及CPG载体、化学/分子试剂等环节的技术壁垒正逐步打破，部分产品性能已比肩国际水平。依托本地化服务响应快、供应链韧性强、迭代灵活等优势，叠加下游客户对供应安全的迫切需求，国产产品导入进程将显著加快。未来，随着核心设备、配套试剂与工艺体系的协同完善，全产业链国产化能力将持续增强，为我国生物制造底层工具筑牢自主根基。 2、单位成本步入持续下行通道合成成本优化将受益于设备通量提升与原材料国产替代的双重驱动。高通量、高载量合成仪不断突破单批次产出效率，而国产化学试剂、分子试剂及载体在质量稳定性达到国际同类水平后，有效降低了采购与生产端的成本压力。随着工艺流程日趋成熟和规模化生产效应释放，行业单位合成成本将呈现长期下降趋势，更高通量、更低成本的合成能力将进一步降低生命科学研究和产业化的门槛，为下游应用拓展提供更强支撑。 3、生产范式向自动化、规模化全面升级传统依赖人工操作的模式难以满足日益增长的高效交付与一致性要求，行业正加速引入自动化设备、标准化流程和信息化管理系统，推动合成、组装、纯化、检测等环节的深度协同。自动化产线可显著缩短交付周期、提升批次间一致性，并增强对大规模订单的承接能力。未来，随着自动化平台与规模化产线持续成熟，生产模式将从“手工作坊”向“智能工厂”转型，成为行业提升竞争力和服务能级的核心路径。 4、人工智能深度嵌入全业务流程基因合成作为数据与知识密集型领域，在序列设计、工艺优化、质量控制等环节正迎来AI技术的深度赋能。AI已可用于GC含量、二级结构、密码子偏好等序列特征的综合分析，优化引物设计与片段拆分方案；还可用于生产过程参数异常识别、测序结果判读与错误位点筛查，提升数据处理的准确性和效率。随着行业数据不断积累，AI有望进一步嵌入设计-构建-测试-学习（DBTL）闭环，促进实验经验复用与工艺知识沉淀，从而缩短研发周期、提升合成成功率，推动行业向更高效率、更高通量和更高标准化方向演进。以上数据及信息可参考智研咨询（www.chyxx.com）发布的《中国基因合成行业市场现状调查及发展趋向研判报告》。智研咨询是中国领先产业咨询机构，提供深度产业研究报告、商业计划书、可行性研究报告及定制服务等一站式产业咨询服务。您可以关注【智研咨询】公众号，每天及时掌握更多行业动态。智研咨询依托全链路上下游企业调研体系，整合供应商名录、交易占比、区域分布及客户画像等多维核心数据，通过可视化图谱技术，构建集供应商、客户、行业分布、市场占有率于一体的全景供应链图谱。助力企业快速锚定关键合作方、洞察行业竞争格局，为企业拓展产业版图、布局上下游合作、构建产业生态提供极具参考价值的全景视角与决策依据，实现被动响应到数智预判的供应链管理升级，为战略决策与资源整合提供高价值的数据底座。企业供应链图谱服务内容：1.上下游企业深度调研：系统梳理供应链上游供应商、下游客户全名单，精准采集企业基本信息、交易金额占比、合作紧密度等核心数据。2.行业与区域分布解析：整合供应商/客户所属行业分类、区域分布特征，清晰呈现产业集聚格局与行业占比结构。3.全景图谱可视化呈现：基于调研数据构建供应链生态图谱，直观展示上下游关联关系、交易链路及市场份额分布。4.核心价值数据萃取：提取企业技术力量、市场占有率、商业模式等关键信息，同步呈现供应链核心竞争力与竞争态势。5.决策支撑服务：依托图谱数据，提供供应链风险节点识别、优质资源筛选、战略布局方向建议，赋能企业决策。

2026-08-18

·百奥唐小僧

中国，什么时候能诞生自己的赛默飞/丹纳赫？

在一场行业闭门会上，有人曾问台上的嘉宾：中国什么时候能有自己的赛默飞？安静了几秒。嘉宾说：这个问题，不好回答。虽是个不好回答的问题，但还总有人试着回答。比如，常有人说：某某企业，走出了"丹纳赫模式"；某某企业，是"小赛默飞"；还有某某"中国版丹纳赫"。每次听到这些，不禁会心里问：中国的赛默飞、丹纳赫，什么时候能有？其实，这不是单纯企业的问题，而是外部环境和企业内因双系统的问题。一、先看美国：五大支柱撑起来的产业要说赛默飞和丹纳赫，就必须先看看这两个企业的出身地——美国。怎样的环境，哪些因素造就了美国科学工具行业的发展和领先。回顾历史，五大支柱清晰可见：第一根支柱，资金，发展的坚实基础联邦科研拨款：持续70年的"资金泵" 1950 年，美国国家科学基金会（NSF）成立，1952财年首笔拨款350万美元。到 2024 年，这个数字是 90.6 亿美元——七十多年，增长约2600倍。比 NSF 更舍得下死力气的是 NIH，美国国立卫生研究院。1950 年，它一年 5000 多万美元；2024财年，项目级预算约490多亿美元（含ARPA-H），七十多年涨了900多倍。这些钱花哪儿了？NIH 大约 82% 是外部资助，流进全美两千多所高校和医疗机构的实验室。实验室拿了钱，就要买仪器、买试剂、买耗材。于是 NIH 每翻一倍，质谱、流式、测序这些仪器市场，就获得一波采购周期。第二根支柱，冷战科技竞赛，军事需求催生高端仪器 1957 年，苏联把斯普特尼克卫星送上天。美国人吓坏了，第二年一口气成立 NASA 和 DARPA。接下来的阿波罗登月计划，总共烧掉 254 亿美元——这里面大量的钱，用来买检测工具、试剂、耗材。导弹要测、火箭要测、核试验要测，形形色色的探索性需求，滋养了第一代美国仪器公司。被丹纳赫收购的Beckman Coulter，从二战起就在给军方供货。 Fisher Scientific，二战时给曼哈顿计划供应化学试剂。 Pall Corporation，在曼哈顿计划期间供应过滤器。后来又成为军用飞机液压油过滤器的头号供应商。2015年被丹纳赫以138亿美元收购。 Thermo Electron，1956年靠热离子技术起家，接NASA订单接到手软。 Finnigan，四极杆质谱，技术的源头是核武器实验室。从曼哈顿计划到阿波罗登月，从核潜艇到洲际导弹，美国仪器产业的第一代公司，背靠军事需求起家。第三根支柱，产学研政策，打开科学技术的宝库 1980 年之前，美国大学用联邦经费搞出来的科研成果，专利归政府，大学自己不能拿去赚钱。结果就是，政府手里攥着 28000 项专利，真正许可给产业的不到 5%。 1980年《拜杜法案》打通了产学研：大学可以保留联邦资助成果的所有权，自行商业化。生物技术产业由此爆发——赛默飞今天的Life Technologies，根就在那儿。第四根支柱，资本-风投资本推动科技企业兴盛 1971 年，纳斯达克开张，给科技初创公司一条上市的退路。 1978 年，美国允许养老金投资风投，资本利得税从 49% 降至 28%。八十年代，风投总额从 58 亿美元涨到 240 亿美元。2021年，美国风投创纪录达到约3,300亿美元。 2010s-2020s低利率和纳斯达克估值高企支撑大额收购，给并购创造了良好环境。第五根支柱，买家需求的持续扩张美国高校的研发支出，从六十年代一年 10 亿美元，涨到 2024 年的 1170 亿美元。联邦的钱不断流进来，高校不断买仪器、招研究生。这些研究生毕业了，又变成下一代仪器的买家。这五根支柱形成闭环，联邦拨款 → 高校采购 → 产学研转化 → 风投融资 → 上市 → 并购整合。赛默飞和丹纳赫，就是在这样的土壤里成长起来的。二、两艘航母：外力与内力的催化没有科研体系需求的外力，就没有科研工具这个行业；没有并购整合能力的内力，就没有今天的丹纳赫和赛默飞。业内人提到赛默飞、丹纳赫，都知道因为并购做得成功。有统计数据，赛默飞前后并购了三百多次，而丹纳赫则多达六百多次。2.1 赛默飞成长史：从"卖仪器"到"卖铲子" Thermo Electron（1956年）：MIT教授创立，热力学起家。国内最早一批做代理的人，至今还习惯叫它"热电"。1990年收购Finnigan打入质谱，1992年收购Nicolet（FTIR），1996年收购Fisons。 Fisher Scientific（1902年）：实验室设备与化学药品分销商，"实验室界的京东"。 2006年，Thermo的产品能力，加上Fisher的渠道和耗材分销网络，两家公司换股合并走到一起，股权价值106亿美元。新公司取名Thermo Fisher（赛默飞），江湖人称"大色魔"。此后十几年，赛默飞不断吞并，越长越大，成了一头超级服务工具巨兽。关键并购 2011Dionex——离子色谱全球霸主 2014Life Technologies——构建生命科学板块主体 2016FEI Company——全球电镜龙头，补齐材料/结构分析 2017Patheon——CDMO，从科研工具向制药生产服务延伸 2019Brammer Bio——基因治疗CDMO 2021PPD——CRO，史上最大并购，打通研发→临床→生产全链条 2023Olink——蛋白质组学 2025Clario——临床试验终点数据管理 2006年的合并后，年营收近100亿美元。到2022年峰值，这个数字变成了449亿——17年，增长近5倍。2020年赛默飞的产品结构成为：耗材58%、仪器21%、服务21%。从"卖仪器"变成了"卖铲子"——为生物科技和医药研发提供一站式设备、试剂和服务。核心品类上，赛默飞也基本都坐到了头把交椅：质谱：全球市占率约35%，收入62亿美元，全球第一电镜：收购FEI后成为全球龙头，冷冻电镜近乎垄断色谱：收购Dionex后，离子色谱全球绝对领先这套方法论可以概括为一句话：并购、整合、提效，再并购。收购来的每一家公司，都成了填充"仪器+耗材+渠道"这个架构的砖石。一轮接一轮，这个架构越来越扎实。2.2 丹纳赫成长史：从"并购之王"到生物医学生命科学纯玩家 1969年，DMG还是一家房地产投资信托。1983年，Rales兄弟以约660万美元购入控股权，更名为Danaher。1984年收购Mohawk Rubber，在纽交所上市。早期战略很明确：专挑“业务平淡、管理不善但潜力尚存的传统制造企业”，买下来，植入管理体系，提效，再买下一家。这是一家骨子里带着并购基因的公司——在进入科学工具行业之前，并购就已经是它的核心能力。此后几十年，它一边出售传统业务，一边买入生物医药诊断业务，不断新陈代谢，最终将自己彻底变成一家跨生物技术、医学诊断和生命科学领域的创新公司。关键并购 1998Fluke——测试测量平台基石 1999Hach——水质分析平台核心 2004 Radiometer——首笔医疗诊断并购，切入医疗 2005 Leica Microsystems——显微成像/生命科学工具 2007 Tektronix——当时最大并购，测试测量翻倍 2011 Beckman Coulter——标志性转型：临床诊断，一跃成为体外诊断巨头 2015 Pall Corporation——过滤/分离/纯化龙头，约75%重复性收入 2016 Cepheid——分子诊断（GeneXpert平台） 2016 分拆Fortive——剥离全部传统工业业务（约$62亿收入） 2018 IDT——基因组学试剂 2020 Cytiva（GE生命科学）——史上最大并购，生物制药工艺平台 2021 Aldevron——质粒DNA/mRNA原料 2023 Abcam——抗体/蛋白质组学试剂 2023 分拆Veralto——剥离环境与应用解决方案，成为纯生命科学/诊断公司 2000年，丹纳赫年营收38亿美元。到2025年，这个数字变成了245.7亿。二十五年，复合增速约7.7%——其中大约三分之二来自并购的贡献。市值的变化更明显。1984年上市时不足1亿美元，2021年巅峰期超过2000亿，当前稳定在约1450亿。增长快、体量大，还不是最值得关注的地方。最值得关注的是——它为什么要从工业工具转向生命科学？四个原因：第一，重复性收入：Pall大约75%的收入来自耗材和服务，Cytiva也是同样比例。这些都是具备穿越经济周期的业务。第二，更高的毛利：整合之后，丹纳赫的平均毛利率超过56%，营业利润率稳定在20%到25%之间。第三，赛道一直在涨：全球老龄化、生物药爆发，增长不是周期性的，是结构性的。第四，市场给的估值更高：高增长、高利润率、高重复收入——这三个“高”加在一起，资本市场就愿意给更高的倍数。于是逻辑就闭环了：买高毛利、高重复收入的公司，用DBS体系提效，享受结构性增长赛道的溢价，再用高估值去撬动下一轮更大的并购。2.3 外力与内力的催化并购只是两家基于自身发展的内部决策。但只要把时间轴摊开看，就能发现一个有意思的规律：他们每一次大手笔出手，都恰好踩在了外部环境的节点上。1940s–1970s：战争与冷战催生大买家战争确立了一个模式：联邦政府是科研最大的买家。冷战把这个模式推到了极致——联邦研发支出从1953年的31亿美元，涨到1968年峰值的156亿美元，翻了四倍。阿波罗计划总投入$254亿，大额政府订单哺育了Beckman、PerkinElmer、Varian等第一代仪器公司。年份外部事件赛默飞丹纳赫 1940–45 二战OSRD科研动员；曼哈顿计划约$20亿 Fisher战时供应实验室物资 1945 Bush《科学：无尽的前沿》报告 1950 NSF成立 1956 冷战升温，航天/国防竞赛 Thermo Electron成立，靠NASA合同起家 1957–58 斯普特尼克冲击，NASA、ARPA成立联邦研发预算激增 1960s 阿波罗计划总投入约$254亿航天/材料/测试仪器采购扩大 1971 《国家癌症法案》"癌症战争" 1980s–2000s：制度与资本催生标的 1980年是一道分水岭。《拜杜法案》打通了产学研，高校里用NIH经费做出的成果可以专利化、商业化，生物技术产业由此爆发。里根时代的低税率和宽松资本环境催生了杠杆收购浪潮。丹纳赫正是在1984年成立，DBS体系也在八十年代末成型——日后消化百亿并购的“内力引擎”，从这时就开始打磨了。年份外部事件赛默飞丹纳赫 1980 Bayh-Dole法案签署；Genentech IPO 1980s 里根国防扩张；NIH增至约$76亿(1990) Thermo Electron资产重组 1984年成立；1987年IPO；创立DBS体系 1990s 人类基因组计划启动 Fisher保持14.8%复合增速 1998收购Fluke；1999收购Hach 1998–2004 NIH五年倍增：136.75亿→271.67亿营收快速爬坡 2004收购Radiometer；2005收购Leica 2006-07 学术研发支出持续上行 Thermo×Fisher换股合并，$106亿 2007收购Tektronix 2008–09 金融危机；ARRA刺激法7,870亿，NIH获约104亿 2009年营收$99.1亿（基本抗跌） 2009收购AB Sciex2010s–2025：低利率与疫情催生的巨鲸 2010年以后，钱便宜得近乎不像钱。美联储零利率+量化宽松，低成本债务成了并购弹药。两家同时加大了赌注——赛默飞136亿收购LifeTechnologies，丹纳赫138亿收购Pall。 2020年疫情是另一个外力：CARES法案2.2万亿，NIH FY2020约$417亿，分子诊断与生物工艺需求直接爆发。两家以史上最大并购"all-in"生物制药产业链。 2025年，联邦经费开始收缩——这是外力的"压力测试"，到这个时候，他们已经能靠自身现金流实现逆势加码。年份外部事件赛默飞丹纳赫 2010–11 美联储零利率+QE；NIH FY2010约$312亿 2011收购Dionex、Phadia 2011收购Beckman Coulter 2014 生物技术产业成熟、融资宽松 $136亿收购Life Technologies 2015 奥巴马精准医疗计划启动收购Alfa Aesar等 $138亿收购Pall 2016 精准医疗/分子诊断需求升温收购FEI（电镜）收购Cepheid；分拆Fortive 2017 减税与就业法案：企业税率35%→21% 收购Patheon（CDMO） — 2020 COVID-19；CARES法案2.2万亿营收+26%至$322.2亿 $214亿收购Cytiva 2021 美联储扩表至约$8.9万亿 $174亿收购PPD $96亿收购Aldevron 2023 生物工艺去库存开始收购Olink 收购Abcam；分拆Veralto 2025 NIH间接费率设为15%（法院临时禁令）收购Solventum业务；收购Clario FCF转化率连续34年>100% 表面上看，这两家企业都精准地踩中了时代的节点，通过外延式并购持续扩大商业版图。但对并购有所了解的人都知道，交易完成只是起点，真正的价值创造始于交割之后。并购圈有一句老话：“并购的难，不在交易，在整合。” 并购后的整合管理，才是检验一家公司并购能力的真正战场。丹纳赫手里有一套DBS体系。这套体系脱胎于丰田的精益生产，但远不止于精益。它是一套贯穿战略、组织、文化和执行的完整管理系统。丹纳赫的整合方法论极其系统化。靠着这套体系，丹纳赫把超过六百次并购整合成一台持续创造价值的机器——自由现金流转化率连续三十四年超过100%。赛默飞走的是另一条路：并购、整合、提效，再并购。赛默飞手里有一套PPI业务系统——这是赛默飞自己的“操作系统”，与丹纳赫的DBS同源而异流。如果说DBS是丹纳赫整合六百多次并购的“内力引擎”，那PPI就是赛默飞驱动内生增长和并购协同的“操作系统”。赛默飞的PPI更像一个“工具箱”，被收购公司通常在两年内就能将PPI融入其运营文化。每一次收购和整合，都在持续加固“仪器+耗材+渠道”这个协同架构。外力造了土壤，内力决定能长成什么。三、中国自己的产业支柱美国的五根支柱——联邦科研拨款、冷战军事需求、拜杜法案、资本风投、高校买家扩张——是特定历史条件的产物。中国不可能、也不需要复制同样的路径。中国的科研工具产业，正在建立自己的产业支柱。第一根，国家战略级的政策意志： 2025年，高端仪器被写入党的二十届四中全会决议，与集成电路并列，要“采取超常规措施”推进关键核心技术攻关。工信部已明确将推进仪器仪表“整机、零部件和元器件、软件和标准、材料与耗材等全链条突破”。这不是某个部门的倡议，是写入中央全会决议的国家战略。第二根，地方政府的产业竞赛：国家定调之后，地方政府开始“卷”科研工具。北京对揭榜攻关、样机研发和成果转化项目给予最高3000万元支持，设立总规模10亿元产业投资基金。上海启动建设全国首个AI+仪器仪表产业集聚区，成立10亿元CVC基金。北京海淀发布全国首个区级科学仪器专项三年行动计划。从北上广到内地——一场围绕科学工具的产业追赶正在全国展开。第三根，超大市场的需求牵引： 2025年，中国科学仪器行业市场规模达3859.7亿元。中国已经是全球第二大单一科研工具市场。电镜数据最能说明问题——2020年国产占比4%，2025年已升至24.4%。国产替代已经从“政策驱动”转向“市场刚需”。第四根，人才供给的“工程师红利”：2025年，中国研究生毕业116.7万人，理工科博士培养规模已居世界前列。一批从海外回来的科学家和工程师，正在填补高端工具研发的人才缺口。第五根，应用场景的纵深：锂电池要测、光伏要测、半导体要测、生物药要测、环保要测、食品安全要测——中国拥有全球最完整的工业体系和最大的用户场景。每一个场景都是“练兵场”。这种“应用反哺研发”的闭环，在美国是靠军事订单实现的，在中国则靠民用市场实现。但确实，有些地方我们还不足：一、基础研究 2025年，中国基础研究经费占R&D总投入比重首次突破7%，达到7.08%。这是一个历史性的数字——意味着中国在“从0到1”的原始创新上，终于开始动真格了。但对照美国常年维持的15%左右，差距依然清晰。7%对15%，差了一倍还多。二、并购整合能力，几乎是空白赛默飞并购了三百多次，丹纳赫六百多次，每一次都在磨“交易—整合—提效—再交易”的肌肉记忆。这种能力不是看两本书就能学会的，只能靠实战积累。中国的科研工具企业，大部分还在从“做产品”到“做公司”的转型路上，还没有真正经历过完整的大额并购整合周期。三、供应链成熟度，仍有断点一块高端光学镜片，能磨出来，但老工人越来越稀缺。核心零部件的国产化率仍然偏低。四、客户对国产的信任，是最难量化的一根短板一位高校实验室主任说过一句话：采购进口仪器，出了问题，是仪器的问题；采购国产仪器，出了问题，是我的问题。这个心理壁垒，不比任何技术指标轻。信任的建立还在提升中。但这些薄弱的地方，也正在快速补上。并购整合方面：海尔生物通过并购布局国内海外市场；泰坦科技收购润都、迈皋；阿拉丁收购源叶、喀斯玛；中生北控收购上海匠簇；生工生物收购南京欧凯——虽然体量和频次远不及赛默飞丹纳赫，但至少已经起步了。供应链方面：工信部已明确推进“整机、零部件和元器件、软件和标准、材料与耗材等全链条突破”，核心零部件的国产替代正在加速。国产设备、元器件正在从“实验室样品”走向“工程化产品”。信任方面：电镜数据是实打实的证明。2025年国仪量子在扫描电镜中标数量上首次超越赛默飞——这是一个信号：当客户发现“国产也能用”之后，复购和口碑传播会形成正反馈。事情一件件做。美国用七十年搭了五根支柱，中国已经用十多年建起了自己的支柱。四、写在最后 "丹纳赫模式""小赛默飞"，这样的称呼，寄托了许多期许。那中国什么时候才能长出像赛默飞、丹纳赫那样的企业？不知道。这个问题我也回答不了。我所知道的只是，如今有些事情正在变了。赛默飞从1956年起步，到2006年合并成型，用了五十年。丹纳赫从1984年起步，到2011年收购Beckman奠定生命科学地位，用了二十七年。在中国，做了三十年代理的企业，已经是行业先驱。做自研产品十几年的企业，就已经是老资历的了。如果以人的年龄来看，赛默飞、丹纳赫已是阅历经验丰富的中年人，而大多数国产企业还只算是少年，但少年即意味着无限可能性。也许，有一天，行业里不再有人给谁贴"小赛默飞"的标签，就有了。

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