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点击“蓝字”关注我们 编者按：减重后体重反弹是困扰诸多减重人士的重要问题，大部分人会在减重计划结束1年后复重30%~50%，4年内基本恢复到减重前水平。减重是否真的无法维持？在中华医学会糖尿病学第二十六次学术会议（CDS2024）期间，北京协和医院陈伟教授针对体重反弹的生理学机制及营养应对策略进行了全面且深入的学术报告，令人受益颇深！现报道如下，邀君共阅。 陈伟 中国医学科学院北京协和医院 临床营养科主任医师，教授 博士生导师，博士后导师 中华医学会肠外肠内营养学分会副主任委员 中国营养学会临床营养分会主任委员 中国医疗保健国际交流促进会临床营养健康学分会主任委员 中国医师协会营养医师专业委员会总干事 参加国家多项课题研究工作，获得省级科技奖5项。发表学术论文120余篇，第一作者及通讯作者SCI收录44篇，主持撰写专业及科普书籍40部。 致力于临床患者的各种类型的营养不良防治工作，主导人工营养支持的实施全过程以及肥胖相关慢性疾病、糖尿病等营养干预。在行业内编写基于医学减重、糖尿病的循证指南和专家共识多部，掌握国际前沿的技术。在国内率先开发医学营养减重体系、家庭营养支持、临床营养诊断的教育和培训工作。 一、体重循环：肥胖症管理的主要挑战之一 全球肥胖现状形势严峻，据《2023年世界肥胖地图》报告显示[1]：2020年全球估计有9.88亿成人（≥20岁）超重，预计2035年全球超重和肥胖成人数量将达40亿。我国肥胖形势同样不容乐观，超过半数的成人超重/肥胖，预计2030年将达65%[2]。 与慢性疾病一样，国内外指南/共识及权威期刊均强调肥胖症患者需要针对个人采取长期、多模式的体重管理[3]。然而，研究显示仅通过生活方式干预减重难以成功维持体重[4]，会出现体重反弹/循环的情况。 体重循环是指在成功减重后出现的体重再次增加[5]。目前尚缺乏相应的统一标准，一般使用以下标准进行评估：包括体重指数（BMI）增加≥5kg/m2、体重增加≥10kg、较最低体重TWL（总减重量比例）增加≥15%或>20%、较最低体重EWL（超重体重减轻）增加>25%。 不可忽视的是，研究显示体重循环与持续肥胖的心血管代谢风险无显著差异，也就是说，体重循环可使减重带来的获益减少或消失[6]。面对这一问题，2015年美国国立卫生研究院（NIH）专家组经讨论后提出：生理层面影响因素和行为依从性降低是导致减重后体重循环的主要挑战[7]。 二、诱导体重循环的生理因素 体重循环的主要生理机制涉及持续存在的脂肪组织炎症、能量消耗减少、脂肪组织氧化分解减少和食欲相关调节激素的改变（图1）[8]。 图1. 影响体重循环的生理因素  01 脂肪组织炎症 肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞（ATM）数量、比例和表型均较瘦型有所改变，ATM可分化为脂质负荷相关巨噬细胞（LAM），其具有清除脂质代谢物、促炎症激活、促溶酶体降解等特性，且这些改变在减重后的体重维持阶段仍持续存在，即“肥胖记忆”，进而增加体重循环风险（图2）[9-11]。 图2. 免疫细胞在肥胖发展和体重循环进程中发挥不同作用[9,10]  02 能量消耗减少 人体每日总能量消耗包括静息能量消耗（占60%～75%）和非静息能量消耗两部分，减重后二者均呈不同程度的下降，促使体重循环（图3）[12]。 （1）减重后的静息能量消耗降低持续存在：能量限制减重后引起适应性产热，即减重后的实际静息能量消耗与预期静息能量消耗之间的差距。这种改变进一步导致机体饥饿感增加和能量支出的减少，致使机体负反馈调节抑制能量赤字和体重减轻，使得体重维持变得困难。 （2）减重后的非静息能量消耗减少持续存在：非静息能量消耗主要由食物热效应和身体活动产热组成。在减重或减重后的体重维持阶段，常常伴随因食物摄入总量减少以及体重减轻，导致食物热效应和身体活动产热随之减少，促进体重循环[13,14]。 图3. 人体总能量消耗组成及静息能量消耗调节  03 脂肪组织氧化分解减少 减重可引起脂肪组织中8388个转录本发生变化，其中参与脂肪酸β氧化过程的关键酶脂肪酸脱氢酶1（改变尤为显著）、调节游离脂肪酸延长的HSD17B12基因以及编码β-氧化的HADHA、ACAA1基因的表达均显著下调，导致脂质氧化降低和游离脂肪酸代谢减少，促使体重反弹[15]。此外，脂解过程主要由脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）介导，减重后ATGL和HSL mRNA和蛋白质表达持续降低，导致脂肪分解能力下降且持续存在。而ATGL表达变化与体重循环呈正相关：体重循环越多，ATGL表达越多[16]。  04 食欲相关激素改变 大脑通过“稳态进食系统”和“享乐进食系统”共同调节人体的食欲和进食决策。研究显示，超重/肥胖患者在接受极低热量饮食干预减重后，稳态进食系统中饥饿感相关激素（如饥饿素）水平显著升高，饱腹感相关激素（如肽YY、胰淀素、胆囊收缩素）水平显著下降，且这种变化可持续至少1年[17]。这表明减重后食欲相关调节激素的变化可持续存在，但是关于食欲调节激素的变化是否影响体重循环目前尚无定论。 三、维持减重的关键——不反弹！ 如何防止反弹是有效减重的关键，不然一切努力将会“前功尽弃”！现有的体重循环应对策略主要包括：改善饮食结构、运动、药物治疗、生物医学策略（表1）[18]。 表1. 应对减重后体重循环的潜在策略  01 改善饮食结构 临床研究表明低膳食炎症指数（DII）饮食、高蛋白质饮食均有助于预防体重反弹。 低DII饮食有助于长期维持体重和预防体重循环的潜在机制：1）抑制食欲和增加饱腹感；2）改善胰岛素敏感性；3）提高能量消耗；4）调节肥胖相关基因的表达；5）降低炎症状态；6）促进脂肪氧化[19]。 高蛋白质饮食有助于预防体重循环的潜在机制：1）增加饱腹感；2）增加能量消耗；3）改善身体成分；4）降低呼吸熵的增加（脂肪氧化下降减少）[20]。  02 运动 美国运动医学学院（ACSM）推荐每周运动150~250分钟运动或通过运动消耗1200~2000kcal，可预防超过3%的体重循环（A级证据）。此外，活动水平越高（比如每周运动消耗2500kcal），预防体重循环效果越好[21,22]。 运动有助于预防体重反弹的潜在机制：1）改善机体慢性低度炎症状态，促进抗炎因子释放，抑制促炎因子释放，保护神经；2）改善中枢（下丘脑）瘦素和胰岛素敏感性、抑制食欲、减少能量摄入；3）增加交感神经系统活性、能量消耗、脂肪氧化、保持/增加机体肌肉质量；4）改善肠道菌群组成，增加肠道短链脂肪酸的生成，减少脂多糖合成[23]。  03 药物治疗 GLP-1RA类减重药物有助于维持生活方式干预减重后的体重减轻。一项纳入422例超重/肥胖受试者的研究中，在完成12周的生活方式干预减重导入期后，利拉鲁肽3.0mg相较安慰剂在减重后的56周内可实现持续的体重减轻，且出现体重循环的比例显著更低[24]。这可能与利拉鲁肽可作用于弓状核相关神经元增加饱腹感、减少饥饿感有关。  04 生物医学策略 免疫疗法有望成为有效减重并预防体重循环的新型生物医学策略。PA Au BPs是一种具有靶向脂肪组织和模拟凋亡细胞功能的金纳米双锥，可以对脂肪细胞进行凋亡伪装，使脂肪细胞表面暴露磷脂酰丝氨酸以激活巨噬细胞将其清除，同时改变脂肪组织的免疫微环境，有利于预防体重循环[25]。 四、总结 综上，在减重及体重维持阶段灵活控制饮食，运用正念疗法等培养更好的进食习惯，持续进行自我体重监控，保证稳定的生活状态，同时培养有效应对压力与负面情绪的能力，并保持坚定的减肥动力，通过参与长期的综合减重维持计划，均有利于防止体重循环，最终实现成功减重！ 参考文献 （上下滑动可查看） 1.WorldObesityDay.org - World Obesity Atlas 2023 by the World Obesity Federation； 2.《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》有关情况发布会. http://www.gov.cn/xinwen/2020-12/24/content_5572983.htm.  3.Perdomo CM, et al. Lancet. 2023 Apr 1;401(10382):1116-1130. 4.Nordmo et al. Obes Rev 2020;21:e12949. 5. M.H. Almasi et al. Obes Res Clin Pract. 2024 Jan-Feb;18(1):43-50. 6.Bailey-Davis L, et al. Am J Cardiol. 2022 Jan 1;162:66-72.  7.Paul S. MacLean, et al. Obesity (Silver Spring). 2015 January ; 23(1) 7–15. 8.van Baak MA, Mariman ECM. Nat Rev Endocrinol. 2023 Nov;19(11):655-670. 9.Marleen A. van Baak. Nat Rev Endocrinol. 2023 Nov;19(11):655-670. 10.Marleen A. van BaakNat Rev Endocrinol. 2019 May;15(5):274-287. 11.Chavakis T, et al. Nat Immunol. 2023;24(5):757-766. 12.Maclean PS, et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;301(3):R581-R600. 13.Rosenbaum M, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Oct;88(4):906-912. 14.Nelson KM, et al. Am J Clin Nutr. 1992 May;55(5):924-933. 15.Knut Mai et al, Diabetes 2019;68:57-65. 16.Sanne P. M. Verhoef, PLoS ONE 8, 2013. 17.Priya Sumithran, et al. N. Engl. J. 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世居高原的藏族人群是研究人类如何适应极端环境的理想人群。过去对藏族高原适应遗传机制的研究主要聚焦人体对高原低压低氧环境的适应，并发现了多个低氧适应基因，如编码低氧诱导因子-2的EPAS1基因。然而，在 世居高原的藏族人群是研究人类如何适应极端环境的理想人群。过去对藏族高原适应遗传机制的研究主要聚焦人体对高原低压低氧环境的适应，并发现了多个低氧适应基因，如编码低氧诱导因子-2的EPAS1基因。然而，在高原环境中，除了低压低氧这个胁迫因素外，高原紫外辐射是另一个重要的环境胁迫因素。 众所周知，人类适应紫外辐射的通常机制是增加皮肤黑色素的产生，以抵御强紫外线可能带来的辐射损伤。相应的，生活在赤道附近高紫外区的非洲和亚洲南部地区（如东南亚大陆和岛屿）人群基本上都拥有较深的原肤色（不受阳光照射的部位，如腋下和臀部）来抵御紫外辐射。青藏高原上紫外辐射强度远高于平原地区。例如，西藏日喀则地区的年平均紫外辐射强度是同纬度西南低海拔地区的2倍以上，甚至靠近赤道的东南亚国家（如柬埔寨）的紫外辐射强度还要高。同样，世居高原的藏族人群也拥有较深的原肤色以及继发性肤色（例如手背），但强紫外刺激下的深肤色是否可以遗传及其适应的遗传机制仍然是未解之谜。 宿兵课题组与西藏大学医学院和郑州大学等单位合作，通过对藏族群体全基因组数据的分析，发现了参与机体黑色素合成的基因GNPAT在藏族人群中存在很强的达尔文正选择信号。位于该基因上游的一个增强子调控元件发生了点突变（rs75356281），其衍生等位基因频率在藏族人群中达58%，而在世界其他人群中的比例仅为0-18%，说明长期的自然选择导致了这个突变在藏族人群中的富集。遗传相关性分析的结果显示，rs75356281在藏族人群中与原肤色（臀部）和继发性肤色（手背）均存在显著的相关性。体外细胞功能试验证实该突变导致了转录因子结合的改变和增强子活性的改变。在实验室定量紫外照射的条件下，衍生等位基因对紫外照射的响应明显高于祖先型等位基因。进一步的体外细胞系基因编辑实验发现，经紫外照射处理后，纯合编辑的细胞系（携带2个衍生等位基因）的转录组发生了明显改变，导致1399个基因的表达发生了变化，显著高于未照射状态下的基因改变（仅74个基因表达改变）。进一步研究UV照射下差异基因的互作发现，GNPAT可能通过过氧化物酶体中的CAT和ACAA1等连接黑色素合成通路中的色素基因诱导黑色素生成。 综合上述遗传学和细胞生物学的实验证据，他们认为在自然选择的作用下，GNPAT基因在藏族人群中发生了适应性突变的富集。这个适应性突变导致藏族人群黑色素合成能力的增强和肤色变深（包括原肤色和继发肤色）。特别是在紫外照射条件下，藏族人群的晒黑能力显著增强，以适应高原上的强紫外辐射。研究成果于2022年9月26日发表于国际知名学术刊物《美国科学院院报》（PNAS）。 论文的第一作者为中国科学院昆明动物研究所杨召辉博士，共同第一作者包括西藏大学白彩娟、郑州大学蒲有伟、遵义医学院孔庆宏和中国科学院昆明动物研究所郭永博。通讯作者为中国科学院昆明动物研究所宿兵研究员、杨召辉博士和祁学斌博士。该研究课题得到了国家自然科学基金委、中科院先导专项、河南省科技厅、郑州大学和遗传资源与进化国家重点实验室的资助，以及国家超级计算郑州中心的支持。 世界人群肤色比较（AFR-非洲，CAM-柬埔寨，TBN-藏族，CHN-汉族，EUR-欧洲）