IRAK3

作者｜小鱼  摘要： 诸多研究正在将与自免相关的炎症靶点和PROTAC两者相结合，比较热门的靶点是HDAC VI、IRAK3/4、PCAF、GCN5、JAK/STAT、RIPK2、STING、MIF、IKZF，针对这些靶点设计开发用于自免治疗的PROTACs，在临床前阶段显示出良好的体外效力。 引言： 炎症可以是自身免疫性疾病的一个触发因素，也可以是其结果。例如，类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的发病机制中，炎症反应是关键的组成部分。此外，炎症性细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6等在自身免疫性疾病的发展中起着重要作用。 图1 炎症信号通路 PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）是一种创新的蛋白质降解技术，其结构由三部分组成：一端是与目标蛋白（POI）结合的配体，另一端是与特定的E3泛素连接酶结合的配体，中间通过一个Linker（连接子）相连。这种设计使得PROTAC分子能够同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，从而促进目标蛋白的泛素化，并通过泛素-蛋白酶体途径（UPS）实现目标蛋白的选择性降解。 图2 PROTAC结构及作用机制 通过设计特定的PROTAC分子，可以诱导与自身免疫性疾病相关的靶蛋白降解，从而为治疗这些疾病提供新的策略。在设计和评估PROTAC分子时，研究人员会关注其诱导靶蛋白降解的能力，这通常通过DC50（半最大降解浓度）和Dmax来量化。DC50是指能够导致目标蛋白降解50%的PROTAC浓度，而Dmax则表示在饱和浓度下PROTAC能实现的最大降解水平。现将HDAC VI、IRAK3/4、PCAF、GCN5、JAK/STAT、RIPK2、STING、MIF、IKZF靶点的临床前PROTACs开发情况介绍如下： 1 HDAC VI（组蛋白去乙酰化酶6）组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类重要的酶，它们通过去除组蛋白上的乙酰基团来调控基因的表达。HDAC的功能异常与多种疾病的发生发展有关，尤其是癌症。阻断HDAC可导致细胞死亡和抗炎活性。用于癌症治疗的强效HDAC抑制剂，TSA（Trichostatin A）、SAHA（Suberoylanilide Hydroxamic Acid）等，可以减少诱导关节炎大鼠的肿胀、血管形成和骨侵蚀。 HDAC VI是目前与自身免疫性疾病关联最大的HDAC家族成员，负责炎症的调节，阻断HDAC VI可治疗类风湿性关节炎，以改善滑膜炎症。以下是针对HDAC V1靶点的PROTAC开发情况： Compound2：Cao等人引入了“点击”化学的概念，合成了由不同连接子长度组成的PROTAC分子。其中化合物2的体外研究显示，DC50为108.9 nM，能够显著降解HDAC VI，以及减少 IL-1β（白细胞介素-1β）的释放和p20（caspase-1的中间体片段）的产生；体内研究表明，化合物2降低IL-1β水平，而不影响TNF- α（肿瘤坏死因子-α）水平。 Compound3：Yang等人合成的PROTAC分子，以来那度胺作为配体与CRBN（E3连接酶配体）结合，DC50为1.9 nM，显著降解HDAC VI。  图3 靶向HDAC VI的PROTACs 2 IRAK3/4（IL-1受体相关激酶） IRAK（Interleukin-1 receptor-associated kinase）是与IL-1R和Toll样受体（TLR）信号传导相关的一类丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。IRAK家族成员通过激活下游的信号转导分子如NF-κB和MAPK途径，在调节炎症反应和免疫反应中起着关键作用。其中IRAK-4尤其重要，因为它是固有免疫系统中IL-1家族和TLR家族信号通路交汇的关键节点，参与全身炎症反应的调控。IRAK4蛋白涉及类风湿关节炎和化脓性汗腺炎（HS），是目前治疗免疫疾病的深入研究课题。由于IRAK1和IRAK4的ATP结合位点之间的高度相似性，IRAK4的选择性抑制剂或可治疗系统性红斑狼疮。 Compound5、6：Kargbo等认为，PROTAC可以克服IRAK4蛋白的催化结构域高度保守的限制，开发的化合物5、6可有效降解IRAK4，IC50和DC50值低于30 nM。 Compound7、8：Nunes等人使用异喹啉弹头（IRAK4抑制剂）和各种E3配体，如VHL（VonHippel-Lindau）、CRBN或IAP（凋亡抑制剂蛋白）。其中，含有氟基团的化合物7的DC50为259 nM。进一步细化结构，化合物8采用螺旋环嘧啶连接子，比柔性的线性碳链更具刚性和极性，DC50为151 nM。 Compound9：Chen等人研究发现，采用更短长度连接子的PROTACs并没有观察到IRAK4的显著降解，而含有PEG（聚乙二醇）连接子的化合物9可以有效地降低IRAK4的水平。 Compound10：Zhang等人，将环丙基作为连接子偶联位点，化合物10抑制了IL-6的产生；接着改变连接子，合成一系列PROTACs，其中化合物10b和10d的DC50值为190 nM和405 nM。 Compound11、12：Degorce等人在研究IRAK4蛋白时，偶然发现IRAK3抑制剂治疗自免疾病的功效。POI配体采用吡咯三嗪的顺式异构体，E3连接酶配体采用VHL或CRBN。研究表明，含有PEG连接子的CRBN比VHL具有更好的降解能力，且在采用CRBN的情况下，连接子的长度与降解效果成正比。化合物11和12选择性降解IRAK3，DC50分别为0.052 μM和0.002 μM，Dmax分别为74%和98%。 Compound13：Rowley等人也做出了类似的努力，他们研究了IRAK3蛋白来控制树突状细胞介导的IL-12。采用克唑替尼作为POI配体，VHL作为E3连接酶配体，反式环己酰胺作为连接子，化合物13能够有效降解IRAK3，DC50为94 nM和 Dmax为95%。用化合物13处理树突状细胞后，无论LPS（脂多糖）存不存在，IRAK3均被降解，同时在LPS刺激下，IL-12p水平显著升高。 图4 靶向IRAK3/4的PROTACs 3 PCAF和GCN5（p300/cbp相关因子和组蛋白乙酰转移酶） PCAF和GCN5是密切相关的表观遗传蛋白，在多种细胞通路中调节免疫功能。阻断PCAF和GCN5治疗自身免疫性疾病的机制是通过，减少H3K18、H3K9乙酰化， 抑制NF-κB，IFN-β，TBK1过表达，调节炎症免疫信号。 Compound14：Bassi等人采用PCAF和GCN5的活性抑制剂GSK 4027作为POI配体，采用CRBN作为E3连接酶配体，化合物14能够有效降解PCAF和GCN5，DC50分别为1.5 nM，3 nM。在10 min内，浓度为30 nM的化合物14能使蛋白降解80%。  图5 靶向PCAF/GCN5的PROTACs 4 JAK/STAT（Janus激酶信号转导因子/转录激活因子） JAK/STAT通路是一种重要的细胞内信号传导途径，细胞因子与JAK受体结合，启动STAT转磷酸化，导致增殖和分化等活性的基因表达，引发多种疾病，如类风湿性关节炎（RA）、阿尔茨海默病（AD）、炎症性肠病（IBD）和多发性硬化症（MS）。JAK抑制剂，如Tofacitinib、Ruxolitinib、Baricitinib等，通过调节T细胞活化和自然杀伤（NK）细胞活性，改善类风湿性关节炎。 尽管JAK/STAT靶点已经发现了几十年，但其开发仍存在挑战，如药物半衰期短、血栓栓塞等副作用以及JAK/STAT通路和非典型信号转导之间的串扰。PROTACs可能是破局之选。 Compound21-26：Shah等人，以嘧啶和喹恶啉核作为POI配体。其中，喹恶啉基序的细胞渗透性优于嘧啶基序，且对JAK2具有更高的选择性，已证明6个PROTACs具有降解JAK1和JAK2的作用。 Compound28-30：Kargbo等人发现化合物28的EC50为0.0002 μM，进一步设计了含有Ruxolitinib、Baricitinib（强效JAK抑制剂）的化学物29和30，EC50分别为0.00054 μM和0.0039 μM。 图6 靶向JAK/STAT的PROTACs 5 RIPK2（受体相互作用蛋白激酶2） RIPK2是一种在细胞内信号传导中起关键作用的激酶，参与调节细胞的固有免疫、适应性免疫以及凋亡过程。RIPK2的过度激活和功能失调可导致多种炎症性疾病、自身免疫疾病、癌症以及神经系统疾病。到目前为止，由于泛抑制作用，还没有可用于临床的RIPK2抑制剂。 Compound32-34：Mares等人开发了化合物32，pDC50（DC50的负对数）为9.4± 0.2，但溶解度较差。进一步，通过添加非亲脂性基团来提高溶解度，合成化合物33，pDC50为7.9。进一步，为了解决大剂量依赖性，所合成的化合物34，效力增加了10倍，pIC50为8.0。 Compound35：Bondeson等人开发的化合物35，DC50为1.4 nM，Dmax为95%。 图7 靶向RIPK2的PROTACs 6 STING（人体干扰素基因刺激因子） STING是一种在固有免疫反应中起关键作用的信号转导分子，被来自病原体和宿主细胞质DNA激活后，激活促炎介质，如细胞因子和IFNs的释放来对抗细菌感染。 Compound45-50：Liu等设计了PROTACs来靶向STING途径治疗各种自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮。POI配体为C-170 STING抑制剂，E3连接酶配体为为CRBN，合成连接子长度不同的化合物45-50。其中，化合物47显示出最令人满意的结果，DC50值为3.2 μM。在小鼠肾脏组织中的体内研究表明，化合物47可以以剂量依赖的方式降低IFNβ、IL-6和CXCL-10的水平。  图8 靶向STING的PROTACs 7 MIF（巨噬细胞迁移抑制因子） 虽然MIF以其抗癌潜力而闻名，但它也与免疫反应有关。 Compound51-56：在Xiao等人开发的，以7-羟基香豆素和7-羟基-3,4-二氢苯并恶嗪-2-1核为POI配体，以CRBN为E3连接酶配体的化合物51-56中，化合物54表现最优，在2 μM时，与MIF的Ki值为71%，MIF在A549细胞中降解率为71%。 图9 靶向MIF的PROTACs 8 IKZF（Ikaros锌指转录因子） IKZF对免疫调节活性至关重要，其基因的多态性可导致系统性红斑狼疮。 Compound57、58：化合物57和58与CRBN-DDB1（DNA损伤结合蛋白-1）复合物属于强结合，KD值小于10 μM。 图10 靶向IKZF的PROTACs   小结   PROTACs在探索自身免疫性疾病等靶点方面具有良好的体外效力。在理想情况下，研究人员希望获得高Dmax值（例如大于90%的降解效率）和低DC50值，这意味着PROTAC分子在较低浓度下就能实现高效的蛋白降解，预示着更好的治疗效果和更低的副作用。通过优化PROTAC分子的设计，包括选择合适的靶蛋白（POI）配体、E3连接酶配体和连接子（linker），提高了PROTAC分子的疗效和选择性，有望成功将PROTACs带入自免治疗的临床阶段。 具体的设计有考虑到：①优化连接子长度以稳定三元配合物；②添加非亲脂性基团以增加溶解度；③POI配体只留下结合部位，其余修改为连接子，减少额外的毒性；④借助BioPROTACs和杂交PROTACs的研究进展，找到缺乏配体结合位点的POI的解决方案；⑤通过口服/静脉注射纳米制剂，持续递送药物，延长半衰期。 参考资料： https://doi.org/10.1039/D4MD00142G 10.12日，深圳；BiG第二届自免研讨会 8:50-8:55 领导致辞 8:55-9:00 联合主办方致辞 涂   欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 9:00-9:30 临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 9:30-10:00 药厂视角，自免布局和BD策略 10:00-10:30 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章   宇： 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁 10:30-11:30 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作背后的故事？ 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人 徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人 靳照宇：明济生物董事长兼CEO 朱向阳：华奥泰生物总经理 周潇薇：松禾资本董事总经理（主持） 11:30-12:30 Panel：从肿瘤转战自免，创新疗法（CAR-T/CAR- NK/双抗/ADC/PROTAC等）如何选择适应症，不同modality各自开发优势及挑战，在哪里？未来有哪些新靶标值得关注？ 范晓虎：湾岛细胞创始人/CEO 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 花海清：映恩生物研发副总裁 冯    焱：领泰生物创始人/CEO 张   雷：深圳湾实验室特聘研究员 卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事（主持） 12:30-14:00 午餐&参观&自由交流 ● 深圳医学科学院（SMART）、卫光生命科学园、湾有引力 14:00  论坛闭幕 报名入口  PS：免费席位有限，均为审核制 观众门票：0元 含12日自免会议&午餐；限biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构代表 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？ ▼

欢迎关注凯莱英药闻 2024年7月23日，Pinetree Therapeutics（简称“Pinetree”）宣布，已与阿斯利康就临床前表皮生长因子受体（EGFR）降解剂候选药物达成独家选择权和全球许可协议。 根据协议条款，阿斯利康将拥有该EGFR降解剂的独家选择权，对其进行全球开发和商业化；Pinetree将获得高达 4500 万美元的预付款和近期付款，并有资格获得额外的开发和商业里程碑付款，总交易价值超过 5 亿美元，以及全球净销售额的分级特许权使用费。 关于EGFR降解剂 EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要作用。 许多肿瘤中有突变型EGFR存在，其中超过80%为19Del及L858R类型的突变，其余的属于罕见突变，主要包括18外显子上的G719X、E709X、Del18，19外显子上的Ins19，20外显子上的Ins20、S768I，21外显子上的L861Q。 除了靶向小分子药物以外，还采取一些其它克服耐药性的方法，如联合用药，或采用新技术，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等。 PROTAC 技术运用细胞自身的蛋白降解系统对靶蛋白进行泛素化标记进而降解，PROTAC 化合物由三部分组成，一端为E3 泛素连接酶配体，另一端为与靶蛋白结合的配体，中间由linker 连接，此结构理论上使它能对任何蛋白进行靶向标记降解。同时相比于普通小分子抑制剂，它具有应用范围广、高选择性、低剂量低毒性等优点。 据不完全统计，目前在研的EGFR降解剂约20余种。 无独有偶，2023年5月，贝达曾与美国C4 Therapeutics（简称“C4T”）达成合作，获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利，总花费接近4亿美元。 关于阿斯利康在EGFR药物的布局 阿斯利康对于一代和三代EGFR-TKI 均有布局，而自2015 年阿斯利康的首款第三代TKI 药物奥希替尼上市后，凭借优异的临床优势迅速抢占市场份额；目前已在非小细胞肺癌（NSCLC）领域获批多项适应症。 根据Globocan 2020 统计数据，肺癌是全球仅次于乳腺癌的第二大癌种，肺癌患者中85%为NSCLC，其余15%为小细胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC 最重要的致癌驱动基因之一，Nature Portfolio 杂志研究文章数据显示，EGFR突变在全球转移性NSCLC 患者中发生率为30%，中国NSCLC患者中突变率约45%，对应约33 万患者人群。 根据弗若斯特沙利文的预测，2020 年国内EGFR TKI 市场规模达到108 亿元，并有望于2030 年增长至602 亿元。 据不完全统计，目前阿斯利康已针对EGFR开发约十余款药物。 近期，奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物获中国国家药品监督管理局（“NMPA”）正式批准，用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，进一步抢占中国肺癌份额。 关于阿斯利康在靶向蛋白降解剂的布局 除EGFR，阿斯利康在靶向蛋白降解剂布局的靶点还包括EED、ER、BCL6、IRAK3、MALT1，目前均处于早期开发阶段。 关于Pinetree Pinetree是一家开创下一代靶向蛋白降解剂（TPD）以对抗肿瘤学及其他领域的耐药性的生物技术公司。2022 年 6 月获得2350 万美元的 A1 轮融资，用于开发尖端平台技术。 AbReptor™平台是一种是首创的、同类最佳的、变革性的、模块化的双特异性和多特异性抗体平台，旨在降解膜结合蛋白和细胞外蛋白。自 2019 年成立以来，Pinetree 的平台已在肿瘤学和其他治疗领域推出了多个引人注目的临床前项目。 参考资料 1、公司官网 2、药研网 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队盘点了2024年6月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是肿瘤中的生物力学检查点，有的是视网膜色素上皮中的关键免疫调节因子，有的在多囊卵巢综合征发生过程中具有重要作用。这些潜力靶点涵盖癌症、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、传染病等多个方向，都具有潜在转化价值。  在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年6月潜在可转化创新靶点》分析报告 靶点：LONP1 应用：治疗多囊卵巢综合征的靶点 期刊/ PMID：《科学》 / 38870290 发现：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病，表现包括雄激素过多和其他激素变化、月经周期改变、不孕和代谢异常。尽管发病率很高，但由于PCOS的复杂性，研发有效的药物极具挑战。这项研究发现青蒿素衍生物可以通过抑制卵巢雄激素合成来控制高雄激素血症，缓解啮齿动物模型和人类患者的PCOS症状。进一步的机制探索发现青蒿素促进P450家族成员CYP11A1蛋白的降解，从而阻止雄激素的过度生成。而青蒿素直接靶向LONP1，通过增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。过表达LONP1复制了青蒿素的降雄激素效果。这表明LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素血症和PCOS的发生中有关键作用。靶向LONP1-CYP11A1相互作用可能为PCOS治疗开辟新途径。 ▲青蒿素可抑制卵巢雄激素合成并缓解多囊卵巢综合征（图片来源：参考资料[1]） 靶点：Osr2 应用：加剧T细胞耗竭的生物力学检查点 期刊/ PMID：《细胞》/ 38744281 发现：细胞外基质（ECM）的结构和刚性改变是癌症的标志性特征之一。但ECM的生物力学特性是否影响抗肿瘤CD8+ T细胞的功能仍然未知。这项研究发现Osr2可以整合生物力学信号，促进肿瘤CD8+ T细胞的终末耗竭。通过T细胞受体信号和由Piezo1/钙/CREB轴介导的生物力学应力，Osr2在终末耗竭的肿瘤特异性CD8+ T细胞亚群中被选择性诱导。敲除Osr2可以减轻肿瘤特异性CD8+ T细胞或CAR-T细胞的耗竭，过表达Osr2则在实体瘤模型中加剧了它们的耗竭。机制上，Osr2招募HDAC3重塑表观遗传程序，以抑制细胞毒性基因的表达，促进CD8+ T细胞的耗竭。这揭示Osr2是生物力学检查点，功能上加剧CD8+ T细胞耗竭，有潜力成为增强癌症免疫治疗疗效的靶点。 ▲Osr2作为生物力学检查点，加剧肿瘤中的CD8+T细胞耗竭（图片来源：参考资料[2]） 靶点：NAT8L 应用：增强抗癌药物疗效的潜在靶点 期刊/ PMID：Cancer Cell / 38821061 发现：肿瘤细胞有多种逃避免疫监视的策略。中枢神经系统（CNS）也有限制免疫反应的特征。但尚不清楚肿瘤和CNS是否共享相似的免疫抑制程序。这项研究通过分析肿瘤多组学数据，发现CNS富集的N-乙酰基转移酶8样物质（NAT8L），而其代谢产物N-乙酰天冬氨酸（NAA）在耐药肿瘤中也有高表达。在CNS中，NAA在脑部发生炎症期间释放。NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性，这既能减轻脑部炎症，也可以削弱抗肿瘤免疫反应。在机制上，NAA通过促进PCAF诱导的核纤层蛋白A-K542的乙酰化，破坏免疫突触的形成，破坏胞溶性颗粒的极化。该研究成果意味着肿瘤细胞存在模仿CNS抗炎机制的免疫逃逸策略，而NAT8L是一个增强抗癌药物疗效的潜在靶点。 ▲NAT8L通过NAA抑制NK细胞和CD8+ T细胞的细胞毒性（图片来源：参考资料[3]） 靶点：IRAK-M 应用：减轻视网膜变性的潜在靶点 期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 38838135 发现：年龄相关性黄斑变性（AMD）的进展与慢性炎症有关，但AMD中，TLR和IL-1R炎症信号通路中必要的Myddosome复合物的作用尚未阐明。这项研究发现抑制性Myddosome的成分IRAK-M是视网膜色素上皮（RPE）的关键免疫调节因子。研究人员发现编码IRAK-M的IRAK3基因中的罕见变异与晚期AMD风险增加有关。人体样本和小鼠模型中，RPE的IRAK-M随着年龄增长或氧化应激减少，在AMD中进一步降低。Irak3基因敲除小鼠在较早年龄就表现出更高的外视网膜变性发病率，氧化应激使这种情况进一步恶化。缺乏IRAK-M导致RPE细胞稳态被破坏，表现为线粒体功能受损、细胞衰老和异常的细胞因子生产。过表达IRAK-M能保护RPE细胞免受氧化或免疫应激的损害。通过AAV在野生型小鼠视网膜下递送人IRAK3基因挽救了光诱导的外视网膜变性，并减轻Irak3基因敲除小鼠的年龄相关自发性视网膜变性。这些数据表明，在RPE中补充IRAK-M可以纠正AMD中失调的炎症反应，是视网膜变性的潜在治疗方法。 图片来源：123RF 靶点：OTUD5 应用：糖尿病肾病的潜在治疗靶点 期刊/ PMID：Nature Communications / 38937512 发现：足细胞损伤在糖尿病肾病（DKD）发展中起着至关重要的作用。这项研究探索了一种去泛素化酶OTUD5在足细胞损伤和DKD中的作用及其调控机制。研究人员通过RNA-seq分析，发现在高糖高脂刺激的足细胞中，OTUD5表达显著降低。特异性敲除足细胞中的Otud5基因会加重1型和2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD。在足细胞中过表达OTUD5则对DKD显示出治疗效果。质谱和共免疫沉淀实验揭示在足细胞中，炎症调节蛋白TAK1是OTUD5的底物。OTUD5通过其活性位点C224对K63连接的TAK1的K158位点去泛素化，阻止TAK1磷酸化，进而减少下游炎症反应。该研究发现OTUD5-TAK1通路在足细胞炎症和损伤中起关键作用，揭示了OTUD5作为DKD治疗靶点的潜力。 ▲OTUD5足细胞特异性过表达可减轻2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和DKD（图片来源：参考资料[5]） 潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。 ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年6月潜在可转化创新靶点》分析报告 参考资料： [1] Liu, Yang et al. “Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction.” Science (New York, N.Y.) vol. 384,6701 (2024): eadk5382. doi:10.1126/science.adk5382 [2] Zhang, Jinjia et al. “Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+ T cell exhaustion in tumor.” Cell vol. 187,13 (2024): 3409-3426.e24. doi:10.1016/j.cell.2024.04.023 [3] Li, Yihong et al. “Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite.” Cancer cell vol. 42,6 (2024): 985-1002.e18. doi:10.1016/j.ccell.2024.05.006 [4] Liu, Jian et al. “Replenishing IRAK-M expression in retinal pigment epithelium attenuates outer retinal degeneration.” Science translational medicine vol. 16,750 (2024): eadi4125. doi:10.1126/scitranslmed.adi4125 [5] Zhao, Ying et al. “Podocyte OTUD5 alleviates diabetic kidney disease through deubiquitinating TAK1 and reducing podocyte inflammation and injury.” Nature communications vol. 15,1 5441. 27 Jun. 2024, doi:10.1038/s41467-024-49854-1 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。