SLC7A11

摘要：癌症疫苗在肿瘤预防领域具有巨大潜力，尤其是在预防病毒相关癌症方面已取得显著成果 。本文全面综述了癌症疫苗的发展现状，包括肿瘤预防的多种策略、不同类型的肿瘤抗原（如肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原等）、疫苗平台（细胞、病毒/细菌、基因、肽等）、提高疫苗疗效的策略（如使用佐剂、优化递送系统和采用组合方法）以及用于临床前测试的模型（如致癌剂诱导的小鼠模型、基因工程小鼠模型等）。尽管癌症疫苗发展取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，未来研究需聚焦于精准识别高风险个体、深入理解早期病变的免疫反应并优化疫苗策略，以进一步降低全球癌症负担 。一、肿瘤预防的多种策略癌症预防策略多样，一级预防旨在避免人类接触致癌物，从而降低癌症发病率，但在实际生活中，致癌物质的接触在过去的大部分时间里呈上升趋势，直到 20 世纪 90 年代，由于男性吸烟率下降和工作场所致癌物的减少，癌症发病率才开始显著降低 。二级预防通过早期诊断和治疗来阻止肿瘤的进展；三级预防致力于限制肿瘤的扩散，比如通过预防性放疗和辅助药物治疗；四级预防则着重减少过度医疗带来的医源性损害 。“癌症拦截” 这一概念与二级预防类似，但更强调主动性 。此外，通过药物进行疾病预防的方式被称为化学预防，而通过免疫手段预防肿瘤的免疫预防，从本质上来说是化学预防的一部分，但因其独特的分子和细胞机制，通常被肿瘤免疫学家视为一种独立的预防形式 。二、肿瘤抗原的类型与应用癌症疫苗通过针对与恶性肿瘤相关的一种或多种抗原，激发免疫系统对癌细胞的免疫反应 。理想的肿瘤抗原被称为肿瘤抗原（oncoantigen），它在癌细胞中特异性或主要表达，对癌细胞的生存和增殖至关重要，且不会引发自身免疫反应 。肿瘤抗原传统上分为肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs） 。TAAs 是在肿瘤细胞中异常表达的非突变自身蛋白，如 HER2、hTERT 等；TSAs 则是仅在肿瘤细胞中表达的抗原，包括由突变或基因改变产生的新抗原以及癌病毒抗原 。针对 TAAs 的现成疫苗：TAAs 是最早在临床试验中进行测试的肿瘤抗原 。尽管 TAAs 不具有肿瘤特异性，但多项针对晚期癌症患者或用于三级预防的临床试验显示，它们在安全性和免疫原性方面有一定前景 。例如，HER2 是多种癌症的重要抗原，基于 TAAs 的疫苗在某些情况下能打破 T 细胞耐受性，激活 T 细胞反应 。然而，在大多数 III 期临床试验中，基于 TAAs 的疫苗未能显著改善晚期患者的预后 。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了一种用于治疗无症状或轻度症状转移性去势抵抗性前列腺癌的疫苗 sipuleucel - T 。不过，在预防方面，针对在癌前病变和肿瘤早期表达的 TAAs 开发的疫苗可能更具潜力 。比如，针对 MUC - 1 的疫苗在预防结肠癌的临床试验中取得了一定成果，可降低腺瘤的复发率 。针对癌症干细胞的抗原：癌症干细胞（CSCs）具有自我更新、多能性和耐药性等特点，是肿瘤发生和转移的关键因素 。针对 CSC 抗原的疫苗有望早期清除这些细胞，从而预防肿瘤的发生或转移 。研究人员已经发现了一些乳腺癌 CSC 表达的抗原，如 Cripto - 1 和 xCT，针对这些抗原开发的疫苗在临床前研究中显示出显著抑制转移形成的效果 。针对遗传性肿瘤的 TAAs 疫苗：对于具有遗传易感性的癌症患者，如林奇综合征患者，TAAs 疫苗也是一种有前景的预防策略 。通过对林奇综合征患者肿瘤的基因组分析，发现了一些常见的过表达 TAAs，并基于这些抗原开发了用于预防癌症的疫苗 。同样，针对携带 BRCA1/2 突变的高风险人群，也有相关疫苗正在研究中 。针对 TSAs 的个性化疫苗：新抗原是由肿瘤突变和基因改变产生的、在正常细胞中不存在的蛋白质序列，具有高度的肿瘤特异性，是理想的疫苗靶点 。大规模测序研究已鉴定出多种人类癌症中由单核苷酸变异（SNV）产生的新抗原，目前大多数抗癌疫苗临床试验都以这些新抗原为靶点。然而，只有不到 1% 的 SNV 具有免疫原性，这限制了仅基于此方法的疫苗疗效。因此，人们开始探索其他新抗原来源，如基因组重排、转座子元件、可变剪接变体和翻译后修饰产生的新抗原。新抗原主要用于开发个性化疫苗，多项 I/II 期临床试验证明了其安全性和免疫原性，部分在三级预防中显示出临床疗效。例如，在晚期肝细胞癌和胰腺癌的治疗中，新抗原疫苗联合其他疗法取得了一定效果。但在晚期转移性癌症的治疗中，新抗原疫苗的成功案例仍较少。三、癌症疫苗的平台与技术开发癌症疫苗的一个关键挑战是如何有效递送抗原以激发强大的免疫反应。根据制备方法，癌症疫苗平台主要分为四类：细胞 - 基于、病毒 / 细菌 - 基于、基因 - 基于和肽 - 基于疫苗（原文 Fig. 1，展示癌症疫苗的开发流程，包括从选择靶抗原到优化平台和递送系统，再到在临床前模型中评估疫苗疗效，帮助读者理解各类疫苗在整体开发过程中的位置和作用）。基于细胞的疫苗：这是早期开发抗癌疫苗的方法之一，包括直接使用的全肿瘤细胞疫苗和抗原呈递细胞（APC）介导的疫苗。全肿瘤细胞疫苗使用 “减毒” 的肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物，能刺激针对多种肿瘤抗原的免疫反应，但存在免疫原性降低和个体差异大等问题。APC 介导的疫苗，如树突状细胞（DC）疫苗，通过将 DC 与肿瘤抗原或肿瘤细胞裂解物共孵育，再回输到患者体内，引发针对癌细胞的靶向免疫反应。目前，只有 sipuleucel - T 这一种 DC - 基于疫苗获得 FDA 批准。基于病毒/细菌的疫苗：细菌 - 基于疫苗如卡介苗（BCG），最初用于预防结核病，现在也用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌。细菌及其衍生物含有能触发免疫反应的病原体相关分子模式（PAMPs），还可被修饰并携带肿瘤抗原。病毒 - 基于疫苗，如 talimogene laherparepvec（T - VEC），是一种经过基因改造的溶瘤单纯疱疹病毒，可用于治疗黑色素瘤。病毒样颗粒（VLP） - 基于疫苗在预防 HBV 和 HPV 感染及相关癌症方面非常有效，它能模拟病毒结构，高效刺激免疫系统，但在治疗已感染个体方面效果欠佳。基于基因的疫苗：基因 - 基于疫苗利用 DNA 或 RNA 来传递产生所选抗原的遗传指令。DNA 疫苗使用编码抗原和免疫刺激分子的细菌质粒，具有内在的佐剂性，但在人体临床试验中免疫原性较低。RNA 疫苗则通过体外转录合成 RNA，再封装在递送系统中。与 DNA 疫苗相比，RNA 疫苗只需进入细胞质就能翻译为蛋白质，具有更快更高效的抗原生产能力，且安全性较好，但可能需要多次免疫来诱导强烈的 B 细胞反应和持久的免疫记忆，目前尚无 FDA 批准的 RNA 癌症疫苗。基于肽的疫苗：肽 - 基于癌症疫苗由肿瘤抗原衍生的表位组成，根据其与 MHC 分子的结合特性，分为短肽和合成长肽（SLPs）。短肽易于合成且成本效益高，但可能无法充分激活 T 细胞；SLPs 可激活 CD8 细胞毒性 T 细胞和 CD4 辅助性 T 细胞，增强免疫反应，且可进行修饰以提高免疫原性。目前，尚无肽 - 基于癌症疫苗获得 FDA 批准，但针对多种癌症的相关疫苗正在进行临床试验。四、提高癌症疫苗疗效的策略肿瘤的免疫抑制微环境和抗原呈递下调会降低疫苗疗效，因此需要采取多种策略来增强疫苗的免疫原性。佐剂是增强疫苗免疫原性的重要手段之一，它可分为传统的配方（或 “储存库”）佐剂和生物免疫刺激佐剂 。储存库佐剂如矿物盐（明矾）和乳液，通过在注射部位形成储存库，捕获抗原并缓慢释放，诱导炎症反应，引发 T 细胞反应；生物免疫刺激佐剂则利用细胞因子（如 INFα、IFNγ 等）和 toll - 样受体（TLR）配体等增强疫苗疗效。免疫检查点抑制剂（ICIs），如针对程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD - 1）及其配体（PDL - 1）或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 - 4（CTLA - 4）的抗体，与癌症疫苗同时使用时，也可作为佐剂，增强 T 细胞反应，减少免疫抑制细胞的影响，对抗肿瘤的免疫逃逸 。此外，一些疫苗平台本身具有内在佐剂特性，如含有 CpG 基序的 DNA 质粒和具有特定几何结构的 VLPs。将传统佐剂与具有内在佐剂特性的平台结合使用，可能会最大化癌症疫苗的治疗效果。除了佐剂，疫苗递送系统也对疫苗疗效有重要影响。例如，电穿孔技术不仅能增强细胞对 DNA 的摄取，还可通过局部组织损伤和刺激促炎细胞因子产生佐剂效应，但可能存在患者依从性的问题。将递送系统与免疫刺激佐剂相结合是提高癌症疫苗疗效的常见策略 ，如将 Montanide（起储存库作用）与 TLR 配体（增强 APC 刺激）结合使用。此外，将癌症疫苗与其他治疗方式（如化疗、放疗或 ICIs）联合应用，针对免疫反应和肿瘤微环境的不同方面进行干预，也有望提高疫苗的有效性（原文 Fig. 2，展示癌症疫苗的潜在作用机制，包括肿瘤进化、免疫抑制机制和疫苗诱导的效应机制，辅助读者理解提高疫苗疗效策略的作用原理）。五、癌症疫苗临床前研究的模型在癌症疫苗的开发过程中，临床前评估阶段至关重要，需要在可控的实验室环境中测试疫苗的疗效和安全性。目前使用的多种体内临床前小鼠模型各有优缺点，主要包括以下几种：致癌剂诱导的小鼠模型：通过让小鼠接触化学物质或生物毒素等致癌剂，模拟人类肿瘤的发生、发展过程，有助于研究癌症的发展和预防，以及免疫监视和免疫编辑机制。例如，4 - 硝基喹啉 1 - 氧化物（4 - NQO）诱导的小鼠癌症模型，为头颈部癌的预防研究提供了重要信息。然而，该模型使用致癌剂会导致大量 DNA 损伤，与大多数人类癌症的发生情况不完全相符。基因工程小鼠模型（GEMMs）：这类模型通过基因编辑模拟人类常见癌症的发生发展过程，可用于研究自发致癌的早期阶段，评估针对特定致癌驱动因子的疫苗效果，以及识别癌前病变中失调的分子通路，为新型免疫预防疫苗的开发提供依据。例如，在 KRAS 驱动的 GEMMs 中，针对 KRAS 的疫苗在预防胰腺癌发展方面展现出了潜力；MUC - 1 抗原在多种癌症的癌前病变中表达，基于 MUC - 1 的疫苗在 GEMM 结肠癌模型中也显示出了预防效果 。可移植肿瘤模型：包括同基因模型和异种移植模型。同基因模型是将小鼠肿瘤细胞接种到同基因背景的免疫健全小鼠中，广泛用于评估癌症疫苗在已建立和晚期肿瘤中的疗效和作用机制，但存在肿瘤生长部位非天然、缺乏器官特异性特征等问题。为解决这些问题，开发了同基因原位模型，将肿瘤细胞接种到相应的解剖部位 。异种移植模型则是将人类永生化癌细胞（细胞系来源的异种移植物，CDX）或患者的新鲜肿瘤片段（患者来源的异种移植物，PDX）移植到免疫缺陷小鼠中，能更好地捕捉人类癌症的复杂性，但研究抗癌疫苗时需要构建具有人源化免疫系统的小鼠 。替代模型：比较肿瘤学在抗癌疫苗开发中的作用：由于小鼠模型与人类在肿瘤异质性、微环境和免疫反应等方面存在差异，导致从小鼠研究到人类临床试验的转化成功率较低。因此，研究人员越来越关注伴侣动物（尤其是狗）作为替代模型。狗自然发生的肿瘤在许多方面与人类肿瘤相似，如自发发展、转移和复发，且具有相似的遗传和分子特征，能更准确地反映癌症的复杂性，对评估抗癌疫苗具有重要的预测价值 。例如，在狗身上进行的癌症预防疫苗试验（VACCS），以及针对黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等癌症的免疫治疗研究，都为人类抗癌疫苗的开发提供了有价值的信息 。六、结论癌症疫苗的发展在预防病毒相关癌症方面取得了显著进展，如 HPV 和 HBV 疫苗分别有效降低了宫颈癌和肝癌的发病率，这充分展示了预防性疫苗在全球范围内降低癌症发病率的巨大潜力 。然而，癌症预防疫苗仍面临诸多挑战。首先，准确识别合适的肿瘤抗原以及确定具有遗传易感性或癌前病变的高风险个体仍是一大难题，而这对于成功开展预防性干预至关重要。其次，诱导针对肿瘤相关抗原的持久免疫记忆，以确保对未来癌症发展的长期保护，也是当前需要攻克的关键问题。此外，深入了解早期病变中的免疫环境，对于设计出能够有效阻止肿瘤进展的疫苗十分关键 。目前，包括病毒、VLP、细菌、DNA、mRNA 和肽等多种疫苗平台已被广泛探索用于癌症预防和治疗。VLP - 基于的疫苗在 HPV 预防方面表现出色，为利用免疫反应对抗癌症相关抗原提供了成功范例 。在临床前研究中，同基因、异种移植和 GEMMs 等模型对于理解疫苗如何引发免疫反应和预防肿瘤形成发挥了重要作用。此外，以犬类为代表的比较肿瘤学模型，因其能提供与临床相关的数据，在缩小临床前研究与人体试验之间的差距方面正逐渐受到重视 。尽管取得了这些有前景的进展，但要将疫苗的成功应用扩展到更多癌症类型，还需直面上述挑战。未来的研究应聚焦于改进高风险个体的识别方法，加深对早期病变免疫反应的理解，并优化疫苗策略以诱导更强有力且持久的免疫反应 。通过持续的研究和创新，有望借助有效的预防策略显著减轻全球癌症负担。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

【导读】 宫颈鳞状细胞癌（CESC）是女性中最常见的癌症之一，放疗一直被用作主要治疗手段。然而，其疗效受到固有和获得性放射抵抗的限制。 4月22日，温州医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“HSP90 regulates dCK stability and inhibits ionizing radiation-induced ferroptosis in cervical cancer cells”，本研究中，研究人员发现dCK通过提高 SLC7A11 的活性和稳定性来抑制胰岛素抵抗（IR）诱导的铁死亡。利用数据库，研究人员预测 NEDD4L 可能是 dCK 的潜在泛素连接酶，而 WWP1/2 可能是 NEDD4L 的潜在泛素连接酶。本研究结果表明，HSP90通过招募泛素连接酶 WWP1/2 抑制 NEDD4L，从而调节 dCK 的稳定性。 总之，本研究揭示了 HSP90-WWP1/WWP2-NEDD4L-dCK-SLC7A11 轴是 HeLa 细胞中 IR 诱导铁死亡的关键调节因子。这些发现为宫颈癌的放射增敏潜在策略提供了宝贵的见解。 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1 背景知识 01 宫颈鳞状细胞癌（CESC）是全球育龄妇女癌症死亡的第二大原因。放疗一直是宫颈癌的主要治疗方法，尤其是对于局部晚期病例。然而，其固有的和获得的放射抵抗性导致预后不良，这在临床环境中是一个紧迫的问题。作为一种细胞毒性疗法，电离辐射（IR）通过在肿瘤细胞中诱导 DNA 双链断裂（DSBs）来发挥其治疗作用。当暴露于高能 IR 时，肿瘤细胞被破坏，导致各种类型的细胞死亡。铁死亡是一种最近发现的铁依赖性非凋亡性细胞死亡形式，其特征是细胞毒性脂质过氧化物的积累。许多研究表明，铁死亡在诸如放疗等癌症治疗中具有前景。然而，放疗与宫颈癌铁死亡之间的关系仍未明确。 dCK敲低促进了 HeLa 细胞的放射敏感性 02 研究人员分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中dCK的表达水平，并证实其在宫颈鳞状细胞癌（CESC）组织中显著升高。通过 Kaplan-Meier 曲线显示，dCK 水平高与 CESC 患者的不良预后相关。结果表明 dCK 的上调具有时间依赖性。因此，研究人员通过转染 dCK shRNA 构建了稳定的 HeLa 细胞敲低模型，并检测了转染效率。经辐射照射后，dCK 敲低细胞在 48 小时的细胞死亡率显著增加。此外，dCK 敲低显著抑制了暴露于辐射的 HeLa 细胞的增殖。同样，集落形成实验表明 dCK 敲低增加了 HeLa 细胞的放射敏感性。综上所述，这些结果表明 dCK 敲低促进了辐射诱导的细胞死亡，并增强了 HeLa 细胞的放射敏感性。 dCK敲低促进了辐射诱导的 HeLa 细胞铁死亡 03 众所周知，辐射可导致多种细胞死亡形式。为了确定辐射处理后诱导的细胞死亡类型，研究人员将不同的细胞死亡抑制剂应用于 dCK 敲低的 HeLa 细胞。随后，这些细胞接受了 4 Gy 的辐射。Fer-1 减轻了辐射诱导的细胞死亡，这表明 dCK 敲低可能促进辐射诱导的铁死亡。 研究人员进行了多项测试以确认 dCK 敲低是否促进辐射诱导的铁死亡。正如预期的那样，与对照组相比，dCK 敲低的 HeLa 细胞内 Fe2+浓度显著升高；这种效应可能因辐射治疗而增强。然后，与 shControl 相比，经辐射或厄拉司汀处理后，通过 BODIPY C11 染色检测到的 dCK 敲低 HeLa 细胞的脂质过氧化显著增加，而这一现象可通过 Fer-1 逆转。此外，研究人员发现经辐射处理后，dCK 敲低的 HeLa 细胞中 PTGS2（铁死亡标志物）的 mRNA 表达增加，在铁死亡诱导剂和氧化应激诱导剂处理的细胞中也观察到了这种升高。同样，GPX4 的 mRNA 水平降低。这些发现表明，辐射诱导的铁死亡因 dCK 敲低而得到促进。 dCK敲低促进了辐射诱导的铁死亡 结论 04 通过本研究，研究人员得出结论：dCK可能是提高 HeLa 细胞放射敏感性的新治疗靶点，HSP90抑制剂可能有助于提高宫颈癌放疗的效果。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文溶酶体（lysosome）维持着 4.5-5.0 的酸性 pH 值，这是大分子降解的最佳条件。溶酶体的质子内流（即 H+ 从细胞质进入溶酶体）已知是由 V 型 ATP 酶（V-ATPase）介导的，2022 年 6 月，徐浩新团队在 Cell 期刊发表论文【1】，首次揭示了溶酶体的质子外流（即 H+ 从溶酶体进入细胞质）通道——TMEM175，其在溶酶体过酸时（pH < 4.5）被激活，介导快速质子外流，避免溶酶体中的水解酶活性被抑制。然而，徐浩新团队发现，在 TMEM175 敲除细胞中，当 V-ATPase 被抑制时，溶酶体依然能够逐渐碱化，这说明溶酶体中仍有未知的慢速 H+ 泄漏途径。2025 年 4 月 23 日，良渚实验室/浙江大学医学院徐浩新教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes 的研究论文。该研究发现，铁死亡的关键靶点蛋白 SLC7A11 是溶酶体慢速 H+ 泄漏通路（Lyso-H2）的分子基础，介导溶酶体质子外流以维持酸性稳态，调控溶酶体降解、细胞铁死亡以及帕金森病的病理进程。为了保持酸性腔室以利于水解酶的活性，溶酶体（lysosome）维持着膜两侧约 500 倍的质子浓度梯度。这种梯度还使得离子和代谢物的次级梯度得以形成，从而调节溶酶体的功能。这些条件对于溶酶体的多种功能是必需的，包括降解、货物运输和分解代谢产物的输出。溶酶体酸化异常与多种神经病理学有关，包括帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）。与此同时，溶酶体 pH 值的正常化能够清除这些神经退行性疾病中的有毒蛋白质聚集体，这表明溶酶体的氢离子（ H+）通量途径可能在溶酶体功能和细胞健康的调节中发挥关键作用。在单个溶酶体内部，腔内 pH 值会动态调节，以平衡溶酶体膜上质子的流入和流出途径，从而对细胞信号作出反应。溶酶体的酸度是其降解能力的主要决定因素，它会根据货物负载和降解产物的水平按需进行调节。V 型 ATP 酶（V-ATPase）主要负责溶酶体质子流入。2022 年 6 月，徐浩新团队在 Cell 期刊发表论文【1】，发现了 TMEM175 是溶酶体中的一种质子激活（即酸性激活）的 H+ 选择性通道，在溶酶体 pH 值（pHLy）低于 4.5 时，它会作为快速 H+ 泄漏通道（LysoH1）被激活。鉴于 V-ATP 酶抑制会导致溶酶体 pH 值逐渐向 6.0 碱化，那么在生理 pH 值波动期间，尤其是当溶酶体 pH 值超过 4.5 时，必然存在一个缓慢的持续性 H+ 泄漏途径。最近对分离的溶酶体进行的分解代谢物谱分析显示，某些氨基酸在细胞质中的含量远高于溶酶体腔内。细胞质中的谷氨酸（Glu）浓度比溶酶体腔内高 10 倍，而且溶酶体膜对谷氨酸的通透性比对其他氨基酸的通透性更强。相比之下，溶酶体内富含胱氨酸，这是一种半胱氨酸的氧化衍生物，这是由于其独特的氧化环境能够催化半胱氨酸形成二聚体胱氨酸。尽管有这些发现，但溶酶体的酸度和 H+ 通量途径似乎通过终产物反馈机制受溶酶体降解的主要产物腔内氨基酸水平的调节。在这项最新研究中，研究团队构建了孤儿溶酶体膜蛋白（OLMP）敲除细胞文库，从中筛选出去酸化的关键蛋白——SLC7A11。并通过小分子化合物库高通量筛选实验找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin，这是一种常用的铁死亡诱导剂，其作用靶点正是 SLC7A11。进而确定了 SLC7A11 这种已知能调节细胞内氧化还原平衡和铁死亡的膜蛋白是集中于溶酶体膜上的胱氨酸/谷氨酸（Cys/Glu）渗透酶/转运蛋白。谷氨酸和胱氨酸的侧链基团在溶酶体的生理 pH 值（约 4.6）和细胞质的生理 pH 值（约 7.2）范围内可质子化（pKa 分别为 4.3 和 7.5），这使得 SLC7A11 能够通过底物作为质子载体的机制介导溶酶体慢速 H+ 泄漏通道（LysoH2）。研究团队进一步发现，SLC7A11 缺失或抑制会导致溶酶体过度酸化、降解能力减弱、储存物质积累、铁死亡以及促进神经元中 α-突触核蛋白（与帕金森病有关）的聚集。而修复溶酶体的酸度异常，可恢复溶酶体稳态并防止细胞铁死亡。该研究的核心发现：溶酶体 SLC7A11 通过胱氨酸和谷氨酸的通量介导缓慢的 H+ 泄漏；SLC7A11 缺陷会导致溶酶体过度酸化和降解能力降低；溶酶体 pH 值的稳态对于防止 erastin 诱导的铁死亡是必需的；SLC7A11 功能障碍促进神经元中病理性 α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集。总的来说，这项研究揭示了一种非常规 H+ 运输通道，它是溶酶体中可质子化代谢物通量的关键组成部分，对溶酶体功能、铁死亡以及帕金森病（PD）病理具有调节作用。论文链接：1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00652-32. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00406-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味