MMP14

01[68Ga]Ga-FL-031、[225Ac]Ac-FL-031生长抑素受体2（SSTR2）在神经内分泌肿瘤（NET）和小细胞肺癌（SCLC）等实体瘤中高表达，是放射性核素诊疗一体化药物（RDC）的理想靶点。本研究基于自主研发的UniRDC™技术平台开发了新型SSTR2靶向分子FL-031，并系统评估其诊疗同位素[68Ga]Ga/[225Ac]Ac标记物的临床前特性。通过高效液相色谱（radio-HPLC）检测显示，FL-031与68Ga、225Ac的标记放射化学纯度均>98%，比活度分别达18.5 MBq/nmol和185 kBq/nmol，符合诊疗应用标准。在SCLC-21H荷瘤模型中，3.7 MBq [68Ga]Ga-FL-031 PET/CT显像显示给药后1小时和3小时的肿瘤摄取显著高于正常器官（SUVmax=5.2 vs 周围组织<1.8）。体内分布实验证实，[225Ac]Ac-FL-031在AR42J NET模型呈现高效且持久的肿瘤滞留（72小时滞留率>60%ID/g），同时实现正常器官快速清除（48小时肾脏残留<5%ID/g）。更重要的是，37 kBq剂量组在SSTR2阳性模型中展现出显著抑瘤效应（肿瘤体积缩小72%，p<0.001），且未观察到体重下降或血液学毒性。该研究首次证实FL-031诊疗配对在SSTR2阳性肿瘤中兼具精准显像能力（[68Ga]Ga-FL-031）与α核素靶向治疗潜力（[225Ac]Ac-FL-031），为推进临床转化奠定了重要基础。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 583.相关往期链接：PSMA和SSTR2双靶新核药重磅来袭！203/212Pb靶向SSTR2新核药！[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET的首次临床研究！新核药[68Ga]Ga-DATA5m-LM4的首个临床研究！新核素螯合剂及探针Tb-Crown-TATE！02[68Ga]Ga-R54CXCR4作为趋化因子受体在血液肿瘤及实体瘤转移灶中高表达，是精准诊断与疗效预测的重要靶点。本研究针对现有CXCR4显像剂对实体瘤灵敏度不足的瓶颈，开发了新型PET示踪剂[68Ga]Ga-R54（专利号PCT/EP2020/087792）。在荷瘤裸鼠模型中，皮下移植的NCI-H69（小细胞肺癌）和H460（非小细胞肺癌）肿瘤在注射后1小时均显示特异性摄取（分别为12.2±1%ID/g和2±0.4%ID/g），且通过冷R54竞争实验证实其CXCR4靶向性（摄取分别降低90%和60%）。与[18F]-FDG相比，[68Ga]Ga-R54在H69模型中肿瘤摄取显著更高（12.2±1 vs 3.75±0.6%ID/g, p<0.001）。基于临床前数据，研究者设计了遵循ICH M3(R2)指南的首个人体微剂量临床试验（R4-FOUR-PET，EU CT:2024-513303-14-00）。该单中心、开放性研究计划纳入5-10例CXCR4高表达的晚期实体瘤（包括肺癌、乳腺癌等）患者，重点评估[68Ga]Ga-R54的药代动力学特性，并与[18F]-FDG进行显像对比，同时分析SUVmax与免疫组化CXCR4表达的相关性。GLP毒理实验显示，大鼠静脉注射1000倍临床等效剂量后14天内未见明显毒性，证实其安全性。目前试验已获伦理批准，正在意大利IRCCS-Pascale核医学科开展患者入组。本研究为CXCR4靶向诊疗一体化策略的临床应用提供了关键转化证据。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 676.相关往期链接：CXCR4靶向探针99mTc-PentixaTec的首个临床实验！CXCR4靶向PET探针！靶向CXCR4和整合素αvβ3的胰腺癌显像肽异二聚体的研制与评价优化linker减少CXCR4 PET探针的肾脏摄取肿瘤学中的CXCR4靶向诊疗方法03[68Ga]Ga-NNS309、[177Lu]Lu-NNS309成纤维细胞激活蛋白（FAP）在大多数上皮性肿瘤微环境的癌相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，而在正常组织中表达受限，成为泛癌种靶向治疗的理想靶点。[177Lu]Lu-NNS309作为一种新型FAP靶向放射性药物，在胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等临床前模型中显示出显著的肿瘤滞留与抗肿瘤活性。本研究（NCT06562192）为首个人体I期、开放标签、多中心试验，旨在评估[177Lu]Lu-NNS309在PDAC、NSCLC、乳腺癌（BC）及结直肠癌（CRC）患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究分为剂量递增与扩展两阶段。入组标准包括经治的局部晚期或转移性患者，且所有靶病灶（依据RECIST 1.1）需经[68Ga]Ga-NNS309 PET/CT确认显像阳性。剂量递增阶段采用基于EWOC原则的贝叶斯模型指导，综合安全性、耐受性、辐射剂量学及药效学数据确定推荐剂量（RD）。患者接受每周期单次给药，探索6周和4周两种给药方案。剂量扩展计划纳入约20例PDAC、20例NSCLC、30例HR+/HER2- BC（导管型与小叶型各15例）及24例三阴性BC患者。主要终点为安全性评估及RD确立，次要终点包括客观缓解率、药代动力学、肿瘤/器官辐射剂量学及[68Ga]Ga-NNS309显像特性验证。目前研究已启动剂量递增阶段入组，其设计为FAP靶向泛癌治疗策略的临床转化提供了关键范式，未来数据将推动放射性配体疗法在实体瘤中的广泛应用。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_2): nr CT112.相关往期链接：FAP环肽核药[18F]AlF-FAP-NUR与[18F]FDG的头对头对比研究！OncoFAP核药叠叠乐新FAPI核药改善肿瘤剂量和靶本比！恶性胸膜间皮瘤与诊断核药68Ga-FAPI46首个64Cu标记的FAP靶向环肽FIH研究！04[225Ac]Ac-Macropa-(T/P)-PEG6-DM1针对HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗及T-DM1的耐药难题，本研究开发了α核素偶联药物[225Ac]Ac-Macropa-(曲妥珠+PEG6-DM1)与[225Ac]Ac-Macropa-(帕妥珠+PEG6-DM1)，并系统评估其协同疗效。通过构建曲妥珠单抗耐药（HCC1954，HER2高表达）及T-DM1/曲妥珠双耐药（JIMT-1，HER2中表达）小鼠模型，研究显示：抗体-药物偶联物（ADC）联用组在细胞内的内化效率显著高于单药（p<0.0001）。双模态显像（[89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1 PET/[67Cu]Cu-DOTA-P-PEG6-DM1 SPECT）证实，放射性偶联物（ADR）在荷瘤模型呈现高特异性摄取（HCC1954肿瘤摄取率较非靶组织高8.6倍，JIMT-1高4.3倍）。毒理学评估表明，健康Balb/C小鼠间隔10天分次注射ADC与ADR组合，20天内血液学及生化指标均未出现显著毒性。在HCC1954模型中，ADR治疗组（22天）与ADC组（29天）均实现完全缓解（CR）；而在JIMT-1耐药模型中，ADR组治疗60天后肿瘤体积降至11.5±4.4 mm³（3/8 CR），显著优于ADC组（无CR）。机制分析提示，策略通过协同阻断HER2二聚化结构域，增强核素靶向递送效率，并加速非靶组织清除（肝脏残留降低42%）。该研究首次证实α核素标记的抗HER2策略可克服现有靶向治疗耐药，为晚期乳腺癌提供全新解决方案。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 581.相关往期链接：蓝纳成新核药[225Ac]Ac-LNC1011正式亮相！212Pb席卷全球核素资本市场，正面宣战王牌核素225Ac，凭什么？212Pb与225Ac（一）：核素性质与核资源储备ASCO 2024：225Ac-JNJ-6420临床I期碳酸酐酶Ⅸ(CA9)靶向的225Ac治疗核药！05SADA-PRIT针对恶性阑尾上皮肿瘤（AC）腹膜复发治疗困境，本研究创新性应用自组装-解组装双特异性抗体（SADA）预靶向放射免疫疗法（PRIT），通过靶向GPA33抗原实现α（225Ac）与β（177Lu）核素的高效递送。在皮下（SQ）及腹腔（IP）移植的AC患者来源异种移植（PDX）模型中，α-PRIT组（2×74 kBq 225Ac）与β-PRIT组（3×111 MBq 177Lu）分别将中位生存期（MS）从对照组的21天显著延长至70天和68天（p<0.0001）。尤为突出的是，IP模型中所有α-PRIT治疗小鼠（10/10）在100天观察期内保持无瘤生存，显著优于对照组的MS 42天。毒性分析显示，治疗组仅出现可逆性体重下降（<10%）及短暂白细胞减少（1-2级），组织病理学仅见轻度肾小管变性，未发现剂量限制性毒性。免疫组化证实26例AC样本及4种PDX模型均高表达GPA33、B7H3及HER2，为后续多靶点SADA抗体鸡尾酒疗法克服肿瘤异质性提供了理论依据。该研究首次验证SADA-PRIT在AC中的卓越疗效与安全性，为罕见肿瘤精准放疗开辟了新路径。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 2150.相关往期链接：通过[177Lu]Lu-PSMA证明Raion-TLC/HPLC分析的优化、临床实施和比较06[225Ac]Ac-Macropa-MUC-16针对MUC-16（CA125）靶点在80%上皮性卵巢癌（EOC）及65%胰腺导管腺癌（PDAC）中的高表达特性，本研究开发了新型α核素偶联药物[225Ac]Ac-Macropa-MUC-16，并系统评估其疗效与安全性。通过构建MUC-16高/中/低表达的EOC及PDAC患者来源异种移植（PDX）模型，研究显示：在SW1990 PDAC细胞系模型中，两次13 kBq剂量治疗组实现16.67%完全缓解（CR），其余83.33%肿瘤生长抑制≥50天（对照组33天进展至终点）。对于高/中表达MUC-16的PDAC及EOC PDX模型，治疗组CR率达100%，显著优于对照组中位生存期（PDAC 36天，EOC 47天）。低表达EOC模型虽未达CR，但第12天和21天的肿瘤生长抑制率仍达94.5±6.8%和84.7±11%。生物分布研究表明，药物在肿瘤组织滞留时间长达72小时（肝/脾清除半衰期<24小时），OLINDA剂量学模型预估肿瘤吸收剂量达12.5 Gy/MBq。安全性评估显示，两次15 kBq剂量虽引起轻度肝脾病理改变，但血液学及生化指标未见异常。该研究首次证实MUC-16表达水平是α靶向疗效的关键预测因子，为CA125阳性肿瘤的精准治疗提供了重要依据。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 567.相关往期链接：卵巢癌诊疗核药huAR9.607[161Tb]Tb-DOTA-N4MU01Nectin-4作为钙离子非依赖性的免疫球蛋白样细胞黏附分子，在三阴性乳腺癌（TNBC）及非小细胞肺癌（NSCLC）中异常高表达。本研究首次报道了161Tb标记的抗Nectin-4抗体（[161Tb]Tb-DOTA-N4MU01）在TNBC及NSCLC模型中的诊疗潜力。通过稳定转染构建Nectin-4高表达的小鼠同源TNBC（4T1.Nectin-4、E0771.Nectin-4）及NSCLC（LLC.Nectin-4、CMT167.Nectin-4）细胞系，验证抗体结合亲和力（≤11 nM）及内化效率（流式细胞术与活细胞成像证实DOTA偶联不影响内化活性，p>0.999）。161Tb标记率达95%以上，药代动力学显示其血浆清除半衰期为120±20小时。在荷瘤模型中，SPECT/CT显像显示CMT167.Nectin-4与4T1.Nectin-4肿瘤在给药24小时后肿瘤/肌肉摄取比值分别达7.7和6.7。疗效实验表明：对于免疫检查点阻断疗法（ICBT）耐药的4T1.Nectin-4模型，2×5 MBq剂量组实现20%完全缓解（CR），中位生存期显著优于对照组（p≤0.0021）；而抗PD-L1单药组无显著疗效（p=0.1166）。在侵袭性E0771.Nectin-4、CMT167.Nectin-4、LLC.Nectin-4及人源MDA-MB-468模型中，2×5 MBq剂量组均表现出显著肿瘤抑制（p≤0.0017-0.0316）及生存获益。安全性评估显示，两次5 MBq给药后28天内未观察到血液学或生化毒性。该研究首次证实161Tb标记的Nectin-4靶向疗法可克服ICBT耐药，为TNBC及NSCLC提供了新型诊疗一体化策略。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 584.AACR; 相关往期链接：Nectin-4靶向新核药：68Ga-FZ-NR-1的临床首秀！Nectin-4的PET新探针首次人体研究重磅来袭！靶向Nectin-4 ADC药物欧洲获批上市161Tb-AMTG 和 177Lu-AMTG的对比研究JNM：161Tb标记的PSMA核药重磅来袭！08[[177Lu]Lu-PSMA-I&T本研究通过构建RM1-PGLS去势抵抗性前列腺癌（PSMA稳定转染小鼠模型）同源移植瘤模型，首次揭示[177Lu]Lu-PSMA-I&T核素治疗诱导的免疫应答特征。荷瘤C57BL/6小鼠接受单次60 MBq [[177Lu]Lu-PSMA-I&T或5 Gy外照射（EBRT）后第7天，NanoString PanCancer免疫组学分析显示：核素治疗组显著激活109个差异表达基因（DEGs），其中98.2%呈上调趋势。单样本基因集富集分析（ssGSEA）鉴定出24条免疫相关通路活化，包括I型干扰素信号（NES=2.3）、抗原提呈（NES=2.1）及NK细胞介导细胞毒性（NES=1.9）等关键通路。免疫浸润分析显示巨噬细胞（p=0.004）、中性粒细胞（p=0.008）及CD56dim NK细胞（p=0.012）显著增加。核心发现聚焦于趋化因子Cxcl10的枢纽作用——在核素治疗组（log2FC=2.1, p=0.0059）与EBRT组（log2FC=2.3, p=0.0025）均呈现最显著上调。蛋白质互作网络分析显示，Cxcl10在两组分别以71（第1位）和124（第3位）条互作边数成为核心节点，调控包括STAT1、IRF7等关键免疫分子。体外实验证实，RM1-PGLS细胞经1.2 MBq/ml [[177Lu]Lu-PSMA-I&T（等效5 Gy照射）处理后，Cxcl10 mRNA表达于第7天达峰值（较基线升高4.1倍，p<0.001），而蛋白分泌峰出现在第2天（ELISA检测浓度提升3.8倍，p<0.05），第4-6天恢复基线水平。该发现提示肿瘤细胞具有独立于免疫微环境的Cxcl10分泌能力。本研究阐明[[177Lu]Lu-PSMA-I&T通过激活Cxcl10为核心的免疫网络重塑肿瘤微环境，为联合免疫检查点抑制剂等策略提供了分子机制层面的理论支撑。Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 591.相关往期链接：19F/177Lu-rhPSMA-7.3和177Lu-PSMA I&T的较量！PET成像核素133La：225Ac和135La治疗类核素的soul mate！首个133La-PSMA-I&T！首次人体临床前评估：89Zr标记的PSMA-617和PSMA-I&T的药代动力学、PET成像和剂量测定。09[68Ga]Ga、[177Lu]Lu-BCY25286膜型基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）作为肿瘤侵袭转移的关键调控因子，在非小细胞肺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中高表达且与不良预后相关。本研究基于噬菌体展示技术开发了MT1-MMP特异性双环肽BCY25286，并实现其诊疗同位素标记（68Ga/177Lu）。临床前研究显示，[68Ga]Ga-BCY25286标记纯度>99%，对MT1-MMP具有高亲和力（7.2±1.6 nM）及72小时酶解稳定性。在荷瘤（MT1-MMP+ HT1080）裸鼠模型中，该示踪剂1小时肿瘤摄取达10.6±1.1%ID/g，肿瘤/肌肉比值为8.3，显著优于MT1-MMP阴性模型（p<0.001）。首个人体应用案例为65岁晚期肺腺癌患者，[68Ga]Ga-BCY25286 PET/CT显像（同情用药）显示原发灶及转移灶（经活检证实）均呈高摄取，与[18F]FDG显像结果高度一致。值得注意的是，骨转移灶SUVmax值较[18F]FDG提高42%（9.8 vs 6.9），而淋巴结转移灶摄取相当（SUVmax=6.2 vs 6.0）。药代动力学显示示踪剂主要通过肾脏排泄，60分钟时肾脏滞留量为15.3%ID/g。该研究首次证实MT1-MMP靶向显像在临床中的可行性，为基于该靶点的精准诊疗策略提供了关键转化证据。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 4601.相关往期链接：双环肽偶联物BT8009类似物：DOTA conjugated bicycle peptides叠加线粒体毒性的新PSMA靶向核药！非内化的ADC抗体药物偶联物！针对肿瘤微环境的放射性核素诊疗综述:针对多种癌症的个性化治疗方法10225Ac-SSO110SSO110（DOTA-JR11）作为生长抑素受体2（SSTR2）拮抗剂，相较于激动剂DOTATATE具有更高的靶点结合位点覆盖率和更长的肿瘤滞留时间，在临床前研究中展现出显著治疗优势。本研究系统评估了SSO110标记不同放射性核素（225Ac、212Pb、161Tb、177Lu）在SCLC（NCI-H69模型）及胰腺癌（AR42J模型）中的疗效差异。在NCI-H69 SCLC模型中，单次给药225Ac-SSO110（30 kBq，相当于人体剂量7.3 MBq）即可诱导肿瘤完全缓解（CR）及长期生存，显著优于225Ac-DOTATATE（42 kBq组中位生存期33天，p<0.001）。177Lu-SSO110（20 MBq）与161Tb-SSO110（20 MBq）虽有效，但均未达到CR。值得注意的是，212Pb-SSO110因SSO110长半衰期（>7天）与短半衰期核素（212Pb T1/2=10.6小时）匹配不佳，疗效不及177Lu-SSO110。在AR42J胰腺癌模型中，225Ac-SSO110（37 kBq）实现100%生存率，组织病理显示肿瘤细胞有丝分裂指数降低85%、坏死区域增加3倍，而同等剂量225Ac-DOTATATE组中位生存仅33天。机制分析揭示，SSO110的长效肿瘤滞留特性与长半衰期核素（如225Ac T1/2=9.92天）形成协同效应，使肿瘤吸收剂量提升2.4倍。基于177Lu-SSO110的LuSato1临床试验积极数据及225Ac-SSO110的卓越临床前活性，全球多中心I/II期试验（针对广泛期SCLC及Merkel细胞癌）已启动，旨在探索α核素靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合潜力。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 575.小核始终秉持客观中立原则，不发布主观评述或倾向性引导，内容严格援引公开信源，建议读者结合原文及多方信息祛魅思考，独立研判。●笔记：核药在ADC巨头第一三共研发进程中扮演的角色●Richard Zimmermann与Thomas Beyer共话核药行业格局●新型99mTc标探针用于黑色素瘤显像●Dr. Simone Krebs最新JNM：IL13Rα2靶向的免疫PET显像声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

-01-引言金属蛋白酶（MP）是一个在其活性中心具有金属离子的大型蛋白酶家族。根据结构域的不同，金属蛋白酶可分为多种亚型，主要包括基质金属蛋白酶（MMPs）、解整合素金属蛋白酶（ADAMs）以及具有血栓反应蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。它们具有蛋白质水解、细胞粘附和细胞外基质重塑等多种功能。金属蛋白酶在多种类型的癌症中表达，并通过调节信号转导和肿瘤微环境参与涉及肿瘤发生、发展、侵袭和转移的许多病理过程。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。-02-一、MP的结构和表达基质金属蛋白酶（MMP）在脊椎动物中，MMP家族由28个成员组成，至少23个在人体组织中表达，其中14个在脉管系统中表达。基质金属蛋白酶通常根据其底物和其结构域的组织结构分为胶原酶（MMP1、MMP8、MMP13）、明胶酶（MMP2、MMP9）、溶血素（MMP3、MMP10、MMP11）、基质溶素（MMP7、MMP26）、膜型MMPs（MT MMPs）或其他MMPs。MMP家族有一个共同的核心结构。典型的MMPs由大约80个氨基酸的前肽、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接肽或铰链区和约200个氨基酸的血红素蛋白结构域组成。不同类型的MMP具有不同于典型MMP的特定结构特征。例如，MT MMPs缺乏前结构域，而MMP7、MMP26和MMP23缺乏Hpx结构域和连接肽。此外，MMP2和MMP9包含纤连蛋白的三个重复。MMPs中的这些不同结构域、模块和基序参与与其他分子的相互作用，从而影响或决定MMP活性、底物特异性、细胞和组织定位。MMPs已在多种人类癌症中检测到，MMPs的高表达通常与大多数癌症的生存率降低有关，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌。其中MMP2和MMP9，能够降解基底膜中的IV型胶原，是研究最广泛的金属蛋白酶，与各种癌症患者的疾病进展和生存率降低相关。解整合素金属蛋白酶（ADAM）ADAMs是锚定在细胞表面膜上的I型跨膜蛋白，迄今已发现30多种。与MMPs类似，ADAMs包括前结构域和锌结合金属蛋白酶结构域。ADAM还包括一个在细胞表面蛋白中独特的去整合素结构域。ADAM的金属蛋白酶结构域高度保守，大多数ADAM都有一个富含半胱氨酸的结构域和跨膜区域相邻的EGF样结构域，然后是一个长度和序列在不同ADAM家族成员之间变化很大的胞内区。由于这些结构域的存在，ADAM可以结合底物并影响细胞粘附和迁移的变化，以及细胞表面分子的蛋白水解释放。它们的主要底物是完整的跨膜蛋白，如生长因子、粘附分子和细胞因子的前体形式。癌细胞通常表达高水平的ADAM，ADAM17是所有ADAM蛋白中研究最广泛的。一项评估ADAM17作为卵巢癌潜在血液生物标志物的研究表明，与对照组相比，培养的卵巢癌细胞系的培养基上清液以及卵巢癌患者的血清和腹水中的ADAM17水平明显更高。具有血栓反应蛋白基序的ADAM（ADAMTS）ADAM不同，ADAMTS是一种分泌型金属蛋白酶，其特征在于辅助结构域包含血栓反应蛋白1型重复序列（TSR）和间隔区，并且缺少跨膜区、胞内域和（EGF）样结构域，人ADAMTS家族包括19种蛋白。ADAMTS蛋白酶参与前胶原和von Willebrand因子的成熟，以及与形态发生、血管生成和癌症相关的ECM蛋白水解。研究表明，不同的ADAMTS具有不同的生物学功能，并且个体ADAMTS可以在不同的癌症中或根据临床环境发挥不同的作用。与MMPs和ADAMs相比，ADAMTS在TME中的参与研究较少，因此迫切需要系统地研究其在癌症中的功能。-03- 二、涉及癌细胞免疫相关MP的信号通路信号转导途径由多个分子组成，它们相互识别和相互作用，并传递信号以调节许多重要的生物学过程，如肿瘤细胞增殖、转移和免疫调节。三种信号通路尤其与免疫调节中的MP密切相关。肿瘤坏死因子信号肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的促炎细胞因子，参与免疫系统的维持和稳态，以及炎症和宿主防御。可溶性TNF-α通过蛋白水解酶ADAM17，也称为TNF-a转换酶（TACE），从跨膜TNF-α（tmTNF-α）裂解，该酶可通过激活TNF-α来协调免疫和炎症反应。鉴于ADAM17对TNF信号通路的受体和配体的作用，ADAM17被认为以多种方式影响TNF-α信号传导。例如，可溶性TNF-α产生的减少将导致tmTNF-α的积累，其将与TNFR2结合并导致不同的生物学结果。转化生长因子–β转化生长因子-β（TGF-β）作为肿瘤行为的关键调节因子，在肿瘤侵袭和转移、免疫调节和治疗抵抗中发挥重要作用。TGF-β也是TME免疫抑制的核心，根据具体情况对免疫系统具有多效性功能。MMP9和MMP2是已知的两种金属蛋白酶，可切割未激活的TGF-β前体并产生不同的TGF-β蛋白水解切割产物，从而导致TGF-β活化。此外，与CD44结合的MMP9降解纤连蛋白导致活性TGF-β的释放。癌细胞中MMP9的水平不仅可能影响TGF-β的蛋白水解，还可能影响TGFβ和TGF信号通路下游物质的表达。对乳腺癌中MMP9与TGF信号通路之间关系的研究表明，乳腺癌细胞中MMP9的过表达不仅显著上调了SMAD2、SMAD3和SMAD4的表达，还增强了SMAD2的磷酸化。Notch信号通路Notch信号涉及肿瘤生物学的多个方面，其在免疫应答的发展和调节中的作用比较复杂，包括塑造免疫系统和TME的组成部分，例如抗原呈递细胞、T细胞亚群和癌细胞之间的复杂串扰。特别是，Notch在不同免疫细胞的发育和维持中发挥着关键作用。配体与Notch受体结合后，下游信号由包括ADAM家族成员在内的一些蛋白酶介导。首先，受体/配体相互作用暴露了蛋白水解切割位点S2，其被ADAM金属蛋白酶切割。γ-分泌酶介导的S3处的后续裂解发生在跨膜区，导致Notch胞内结构域（NICD）的释放，该结构域转移到细胞核中，并将MAML与RBPJ结合，触发靶基因如Myc、P21和HES1的转录。已知ADAM10和ADAM17参与裂解S2，而ADAM17导致配体非依赖性Notch激活，ADAM10导致配体依赖性激活。-04-三、MP对肿瘤微环境的调节TME是指肿瘤细胞周围的微环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性抑制细胞、各种信号分子和ECM。TME在调节癌症的免疫反应中起着关键作用。MP对ECM的影响ECM是TME基质的非细胞成分，ECM的重塑在癌症的发展和体内稳态以及免疫细胞募集和组织转移中起着重要作用。癌症进展过程中ECM的广泛重塑导致其密度和组成发生变化，具体而言，蛋白酶诱导的ECM成分的分解对于肿瘤细胞跨越组织屏障至关重要。MMPs和ADAMs是参与ECM降解的主要酶，参与ECM降解的MMPs可大致分为膜锚定MMPs和可溶性MMPs。ECM降解主要通过MT1 MMP激活的可溶性MMP（如MMP2、MMP9和MMP13）实现。ECM有三个主要成分：纤维、蛋白聚糖和多糖。MMPs通过与这些基质结合以促进各种ECM蛋白的周转，在组织重塑中发挥重要作用。MMPs降解ECM的具体机制尚不清楚，需要进一步研究。MP与免疫细胞之间的关系MP在促进免疫细胞活性和调节免疫细胞迁移方面发挥重要作用。MP和免疫细胞之间的关系如下图所示。ADAM10和ADAM17在静止的CD4+Th细胞表面表达，对调节CD4+Th的发育和功能很重要。ADAM10/17在T细胞共刺激受体以及共抑制受体的脱落中发挥关键作用。例如，CD154（CD40L）是一种II型膜共刺激受体，在T细胞和APC之间的相互作用后，CD154表达在几个小时内迅速上调，随后在ADAM10和ADAM17裂解后从T细胞表面释放。此外，ADAM10和ADAM17还作用于共刺激受体CD137，以及抑制性受体LAG-3、TIM-3，sLAG-3和sTIM-3的可溶性形式都是在ADAM10和ADAM17蛋白水解裂解后形成的。B细胞是体液免疫的关键细胞成分，位于脾脏中边缘区B细胞（MZB）表达高水平的CD80/86共刺激分子，导致T细胞活化。Notch2信号传导是MZB细胞发育所必需的，在MZB的发育过程中，Notch2异二聚体与基质细胞和APC上的DLL1等配体结合，这启动了一种未知的金属蛋白酶水解受体，导致Notch胞内结构域的释放，该结构域转移到细胞核并触发下游靶基因的表达。这种未知的金属蛋白酶可能是ADAM10。NK细胞表达IgG Fc受体FcγRIII（CD16），CD16分子可被ADAM17从活化的NK细胞表面裂解，ADAM17的抑制会削弱CD16和CD62L的胞外脱落，从而显著增加细胞内TNF-α和IFN-γ的水平。此外，MMPs和ADAMS可以从肿瘤细胞表面切割活化受体NKG2D的配体。这些裂解蛋白的可溶性形式与NKG2D结合，并诱导该受体的内吞和降解，导致肿瘤逃避监控。总的来说，ADAM17裂解的多种底物与NK细胞的不同作用有关。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有助于癌症的发生和恶性进展，高水平的TAM与预后不良和总体生存率降低有关。在多种癌症中，发现TAM通过分泌MMPs促进肿瘤血管生成和侵袭，并调节免疫反应。MMP的调节与TAM分泌的趋化因子密切相关。与MPs相关的免疫调节细胞因子多种来源于肿瘤细胞的细胞因子，包括TGF-β、EGF、HGF和TNF-α，介导许多MP的表达。其中最重要的是MMP9，其在血清和与肿瘤相关的组织中升高，并参与ECM的降解，以促进癌症中免疫细胞的迁移。此外，这些细胞因子必须被MP切割以参与肿瘤免疫过程。例如，被ADAM17切割的TmTNF-α产生活性sTNF-α。IL-12在T细胞发育和扩增中也起着关键作用，未激活的IL-12前体需要在被MMP14切割之后在TME中转变为活性状态。金属蛋白酶和血管生成迄今为止，已经报道了几种类型的肿瘤血管生成，包括萌芽血管生成和血管生成拟态（VM）。萌芽血管生成是通过血管基底膜中各种水解酶（如MP和组织纤溶酶）的上调实现的，这导致基底膜和ECM的降解和重塑。例如，在胰腺神经内分泌肿瘤中，MMP9分泌增加会从基质中释放出隔离的VEGF，从而将血管静止转变为活跃的血管生成。在肺癌细胞中，MMP2活性的抑制减少了其与整合素AVB3的相互作用，并抑制了下游PI3K/AKT信号介导的VEGF的表达，导致血管生成减少。VM是侵袭性肿瘤形成新血管的新模型，为肿瘤生长提供血液供应。研究表明，实体瘤的初始缺氧环境与VM密不可分，缺氧与MMPs的表达和活性密切相关。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）已被证明直接调节MMP14、MMP9和MMP2的表达。-05-四、靶向MP的免疫治疗鉴于MP在癌症免疫调节中的作用，人们开始探索靶向MP的免疫治疗，临床试验中出现了多种广谱MP抑制剂。然而，由于药物的非特异性靶向和MP在免疫调节中的复杂作用，MP抑制剂迄今未能改善癌症患者的生存和预后。最近，有报道称MP抑制剂可用于联合治疗，以提高免疫治疗的疗效。SB-3CT作为一种MMP2/9抑制剂，被认为可以提高抗PD-1和抗CTLA-4治疗黑色素瘤和肺癌小鼠模型的疗效。SB-3CT治疗不仅通过减少多种致癌途径导致PD-L1表达减少，而且与抗PD-1治疗相结合，显著改善了免疫细胞浸润和T细胞的细胞毒性。此外，SB-3CT与抗CTLA-4的组合增强了PD-L1表达的下调，并增加了肿瘤中活化的肿瘤浸润CD8+T细胞的丰度。Andecaliximab（GS-5745）是一种选择性抑制MMP9的单克隆抗体，GS-5745通过与MMP9前体结合并阻止MMP9活化来抑制MMP9，而与活性MMP9的结合则抑制其活性。Fab 3369作用于MMP14，阻断细胞表面表达的内源性MMP14，并抑制三阴性乳腺癌（TNBC）中ECM的降解。此外，有多种抗体可有效抑制ADAM17，包括A12、A9和MED13622。还有一些小分子抑制剂在临床开发中，在临床试验中显示出积极的效果。-06-结语MP在TME中的免疫调节中发挥重要作用，包括ECM重塑、信号通路转导、细胞因子脱落和释放以及促进血管生成。与MP相关的新兴技术和药物在癌症诊断和治疗中得到了越来越多的探索。因此，更好地了解MP在癌症免疫调节中的表达模式和功能将有助于开发更有效的癌症诊断和免疫治疗方法。基于MP的探索和新技术具有巨大潜力，它们可能会为未来的癌症诊断和治疗提供有效的策略。参考资料：1.Immunomodulatory role of metalloproteases in cancers: Current progress and future trends. Front Immunol.2022; 13: 1064033.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

-01-引言新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。-02-一、肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。肿瘤血管生成有多种模式。其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。血管选择指肿瘤细胞在预先存在的血管周围迁移或渗透到周围组织空间，最终包裹血管并引导它们进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养；血管模拟是肿瘤细胞延伸形成模拟血管腔，然后插入预先存在的血管，输送营养到肿瘤组织中的过程；最后，癌症肝细胞可以通过上皮-内皮转化转分化为内皮样细胞。-03- 二、肿瘤血管生成的关键分子和信号通路促进或抑制血管生成的各种生物分子构成了复杂而动态的血管生成系统，包括生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子）、粘附因子（整合素、钙粘蛋白）、蛋白酶（如基质金属蛋白酶）、细胞外基质蛋白（纤连蛋白、胶原），转录因子（缺氧诱导因子、核因子）、血管生成素、血管抑素、内皮抑素和白细胞介素等。所有这些都通过跨膜受体激活基因表达并诱导内皮细胞增殖、存活和血管生成。VEGF/VEGFRVEGF-A是血管生成最重要的调节因子，在肿瘤生长、增殖、侵袭、转移、血管生成和耐药性中发挥着不可替代的作用。生理和病理血管生成中最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR-2，它刺激内皮细胞（EC）的有丝分裂、趋化和形态发生，并诱导实体瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成。PDGF/PDGFRs血小板衍生生长因子（PDGF）作为成纤维细胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞等间充质细胞的主要有丝分裂原，PDGF通过旁分泌或自分泌参与细胞生长和分化、伤口愈合、血管生成、募集和周细胞和平滑肌细胞的分化。PDGF-BB是PDGF家族中研究最多的因子之一，过度表达的PDGF信号不仅增强组织纤维化，而且在肿瘤进展和抗VEGF治疗中激发血管生成和耐药性。EGF/EGFRs表皮生长因子（EGF）通过EGFR广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成。作为启动分子，EGF通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞增殖和分化。此外，它促进有丝分裂，并通过Ang-2配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如VEGF，间接促进肿瘤血管生成。FGF/FGFR作为促进伤口愈合的关键因素，成纤维细胞生长因子（FGF）家族是内皮细胞的有效有丝分裂原和驱动因子之一，也是最早发现的与血管生成相关的生长因子。主要由血管内皮细胞、干细胞和受损心肌细胞分泌。FGF家族中最具影响力的促血管生成因子是FGF-2（bFGF），它通过旁分泌调节心脏非肌细胞的功能分化，并刺激血管生成相关过程，如内皮细胞的迁移和侵袭以及纤溶酶原激活剂的产生。bFGF在乳腺癌（BC）、肺癌、膀胱癌和白血病中通常过度表达，与癌症转移和患者预后不良有关。HGF/c-MetHGF/c-Met是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的关键信号通路。异常的HGF/c-Met信号，如c-Met基因的扩增或突变、转录失调以及HGF的异常分泌，促进癌组织的扩散、侵袭和血管生成。IGF/IGFR胰岛素样生长因子（IGF）是一种调节人类生长、发育和能量代谢的生长因子。高表达的IGF1和IGF2诱导VEGF合成并上调HIF-1α和VEGF的表达以促进血管生成。研究表明，IGF过表达会促进糖尿病视网膜病变（DR）、动脉粥样硬化和癌症的进展。TGF-βTGF-β是一种多效性的细胞因子，与身体稳态、组织修复、炎症和免疫反应有关，还参与细胞生长、分化、增殖、自噬、凋亡和肿瘤血管生成。在肿瘤中，TGF-β诱导内皮细胞迁移，促使血管出芽；其次，其通过EMT促进肿瘤的浸润和侵袭；此外，TGF-β诱导结缔组织生长因子（CTGF）、VEGF和bFGF的表达，它们对肿瘤血管生成至关重要。HIF-1缺氧诱导因子-1（HIF-1）调节细胞对缺氧的适应、能量代谢、红细胞生成和组织灌注平衡，并参与细胞存活、增殖，迁移、粘附、细胞凋亡、红细胞生成和葡萄糖代谢。在肿瘤进展中，HIF-1α可以上调所有VEGF亚型、PlGF、FGF、PDGF和Ang-1的相关基因的表达，以促进肿瘤血管生成或诱导耐药性。整合素整合素是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞之间以及这些细胞与周围基质的信号转导，参与人体中的各种细胞过程。αvβ6是整合素中第一个发现具有血管生成作用的粘附因子，广泛表达于重塑和病理组织中活化的血管内皮细胞上。αvβ3是bFGF和TNF-α信号通路启动的血管生成中不可或缺的因子，而αvβ5是TGF-α和VEGF介导的血管生成所必需的。蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类由结缔组织和基质细胞分泌的锌和钙依赖性内肽酶家族。在各种血管生成中，MMPs是破坏ECM和重塑基底膜的主要介质。参与肿瘤血管生成的主要亚型是MMP-2、MMP-9和MMP-14。MMP-9是细胞外基质降解的中心蛋白酶，其增加VEGF的生物利用度并募集周细胞以维持肿瘤微环境中的稳态，触发内皮细胞的形态发生和出芽以刺激肿瘤血管生成。NF-κB核因子κB（NF-κB）是人体中的一种重要转录因子，参与细胞存活、氧化损伤、炎症、免疫反应和血管生成。作为一种间接介质，NF-κB通过调节血管生成因子的表达水平来调节各种癌症（如CRC、BC和黑色素瘤）的进展。血管生成素血管生成素维持静止的内皮细胞稳态和血管形态，并参与新血管的形成、胚胎发育和肿瘤血管生成。血管生成素由四个配体组成，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang-1和Ang-2是参与血管稳态的主要因素。在肿瘤中，Ang-1和Ang-2的过表达促进血管生成和肿瘤生长。Notch通路Notch受体是一种特殊的非RTK蛋白，参与许多细胞过程，如形态发生、增殖、迁移、分化、凋亡、粘附、EMT和血管生成。在Notch家族中，Dll-4和Jag-1是肿瘤血管生成中最具代表性的配体。Ephrin/EphREphrin/EphR是一个独特的激酶家族，通过典型的双向信号转导调节相邻细胞之间的相互作用。在人体中，Ephrin/EphR信号通路在细胞形态发生、动静脉形成、神经系统发育、组织形成、组织稳态和各种血管生成过程中发挥着至关重要的作用。其中，最关键的通路是EphrinB2/EphB4，它能有效地促进发芽，肿瘤血管生成中的血管成熟和血运重建。-04-三、抗肿瘤血管生成药物的研究进展抗血管生成治疗是通过抗血管生成药物抑制肿瘤生长和转移，限制肿瘤组织的血液供应来实现的。尽管分子和机制研究表明，许多调节因子参与了肿瘤血管生成，但血管生成抑制剂的研究仍然集中在VEGF/VEGFR信号通路上。其中，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是抗血管生成治疗的主流药物。单克隆抗体最具代表性的抗肿瘤血管生成抗体是贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是第一种获批的血管生成抑制剂，通过中和所有VEGF亚型来抑制肿瘤血管生成，从而阻断VEGF通路的转导。在CRC患者的III期临床试验中， PFS从中位数6.2个月增加到10.6个月，OS从34.8%增加到44.8%，中位反应持续时间增加了3.3个月。因此，贝伐单抗于2004年被FDA批准用于CRC患者。除了第一个适应症外，贝伐单抗已被批准用于多种其他癌症的单药治疗、手术辅助治疗或与化疗联合治疗，并且测试抗血管生成治疗的更多潜力。Ramucirumab（Cyramza）是一种靶向VEGFR-2的抗体，在三期REGARD临床试验中，Ramucirumab显著改善了不可切除胃和胃食管交界腺癌患者的中位OS（5.2个月vs 3.8个月）和PFS（2.1个月vs 1.3个月）。2014年，FDA批准ramucirmab用于先前治疗的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。Olaratumab（Lartruvo）是一种靶向PDGFRα的单克隆抗体，是FDA批准的治疗软组织肉瘤的一线药物。寡核苷酸衍生物Pegaptanib（Macugen）是一种VEGF-A靶向RNA适配体，于2004年12月被批准用于血管源性年龄相关性黄斑变性，通过玻璃体内注射，在AMD患者中具有良好的耐受性和治疗效果。重组融合蛋白Aflibercept（Eylea）是一种靶向VEGF的重组诱饵蛋白，它细胞外VEGFR结构域和人IgG1的Fc段融合而成。Aflibercept通过特异性阻断VEGF-A从而抑制内皮细胞的分裂和增殖，降低血管通透性，并用于AMD、DR和DME等非肿瘤性血管生成疾病。此外，它也被FDA批准用于治疗对含奥沙利铂耐药性或进展的转移性CRC患者。mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）是mTOR的口服抑制剂，通过间接阻断mTOR抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与PI3K/AKT信号通路协同作用，在肿瘤细胞增殖和血管生成中发挥关键作用。在一项针对RCC患者的II期临床试验中，Everolimus取得了很好的结果，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.1个Temsirolimus是另一种mTOR抑制剂，已被FDA批准用于晚期RCC。它还被欧盟批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤。小分子TKIssorafenib是一种多重靶向的血管生成抑制剂，通过阻断Raf和激酶受体（包括VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET）的自磷酸化，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。2005年12月，FDA批准sorafenib用于晚期RCC患者。sorafenib作为首个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著促进了随后抗血管生成大分子药物的开发和临床研究。此外，其它的小分子血管生成抑制剂还包括Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、Lenvatinib和Axitinib等。-05-四、抗血管生成治疗的局限性和挑战血管生成抑制剂用于癌症治疗，通过影响肿瘤中新血管的形成，为广泛的实体瘤治疗开辟了新的领域。然而，由于肿瘤血管生成机制复杂，研究有限，抗血管生成治疗仍存在一些不足，包括肿瘤复发、耐药性、缺乏生物标志物、短效疗效和一些严重不良事件。安全性和有效性最初认为，与其他化疗药物相比，抗血管生成疗法可能没有毒性。然而，事实证明这是一个误判。在许多不同的临床治疗中出现了常见的严重不良事件，如高血压、蛋白尿、淋巴细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和一些由不同药物引起的身体异常，这可能会影响患者的耐受性，甚至导致治疗终止。此外，血管生成抑制剂通过阻断血液供应在短期内控制肿瘤的生长和扩散，但长期结果可能是缺氧诱导的肿瘤局部侵袭和远处转移的风险增加，以及停止治疗后血运重建和肿瘤复发的可能性。耐药性耐药性是一个主要的挑战，它一直限制着靶向抗血管生成治疗的临床结果。可能的耐药机制包括：（a）肿瘤组织中代偿性促血管生成信号通路的上调；（b）肿瘤募集骨髓来源的内皮祖细胞、周细胞祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞和未成熟单核细胞，其可以维持血管的形成；（c） 血管周细胞的募集，其可以覆盖未成熟的肿瘤血管，以防止抗血管生成药物的破坏；（d）非常规血管生成过程。此外，耐药性还涉及肿瘤组织和TME的高度异质性、内皮异质性、肿瘤细胞自噬、癌症干细胞分化、基质细胞浸润、肿瘤类型、肿瘤或靶点的基因突变以及患者的用药史等因素，都会影响患者对抗肿瘤治疗的反应和耐受性。缺乏有效的生物标志物生物标志物的应用是一种强大的辅助手段，对疾病识别、早期诊断和预防以及药物治疗监测至关重要。然而，尽管做出了相当大的努力，但很少有对血管生成有反应的生物标志物被批准用于临床应用。事实上，由于肿瘤血管生成的复杂性、肿瘤的异质性和可变性、反应或毒性的不可预测性以及临床前和临床试验的局限性等众多因素，生物标志物的开发将是一个巨大的挑战。-06-结语血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的关键条件之一，以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决，如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂，探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解，这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略，抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。参考资料：1.Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther.2023 May 11;8(1):198公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。