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点击“蓝字”关注我们编者按：肥胖已成为全球性公共卫生挑战，近年来其管理引发高度关注。生活方式干预是长期体重管理的基石，无论是强化治疗期还是治疗维持期。然而，知易行难，生活方式干预效果往往不理想，且难以长期坚持。随着全球肥胖发病率的快速增长，新型减重药物不断问世，为肥胖管理提供了更多选择。那么，为何生活方式干预难以持续？联合药物治疗怎样发挥“增效器”作用？如何构建减重的“药物+行为管理”整合路径？胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂司美格鲁肽减重效果如何？本期大咖谈，东南大学附属中大医院王尧教授将围绕这些问题进行深入解析。王尧 教授东南大学附属中大医院内分泌科主任医师，教授，博士生导师中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员中华医学会内分泌学分会脂代谢学组委员中华医学会糖尿病学分会糖尿病监测与治疗新技术学组委员江苏省医学会糖尿病学分会委员江苏省中西医结合内分泌分会常委江苏省中西医结合糖尿病一体化诊疗分会常委江苏省医学会糖尿病学分会肥胖学组成员主持国家自然科学基金和江苏省自然科学基金面上项目以及科技部重大专项子课题，在Diabetes、Diabetologia、Metabolism等期刊发表SCI论文50余篇，对糖尿病胰岛功能损伤的分子机制和肥胖的防治以及内分泌代谢病发病理论有较深入的研究和临床经验。《国际糖尿病》生活方式干预作为肥胖管理基石被广泛推荐，但现实中常面临效果难以持续的问题。您如何评价生活方式干预效果？其主要瓶颈有哪些？背后原因是什么？王尧教授饮食或运动干预统称为生活方式干预或行为干预，因其成本低、安全性好，作为体重管理的基本方法被广泛采用，但减重效果有限。一项系统综述[1]回顾了8项前瞻性研究，生活方式干预期间均实现减重>5%且随访>3年。结果显示，成人肥胖患者单纯生活方式管理的平均减重幅度为7.4%，但干预期结束后第2年体重即开始回升，大约4.1年时恢复到减重前的基线水平。因此，对于长期体重管理来说，单纯生活方式干预存在一定瓶颈，主要体现在以下两方面：长期依从性低：长期遵循饮食和运动干预考验个体自我约束和监督能力，受生活环境、心理状态、社会支持等多因素影响[2]。比如，在毅力方面，当体重下降未达预期时，个人会感到沮丧，失去动力；在时间方面，因缺乏时间、时间管理不善或组织困难，无法长期改变生活方式；在健康和身体状况方面，很多患者合并多种慢性疾病，如心肝肺功能异常、关节或脊柱损伤、高血压、高血糖等，这些是改变生活方式的突出障碍；另外，社会经济制约、对减重认知不足、缺乏运动乐趣等都会导致无法坚持长期生活方式管理。体重下降平台期出现早：由于体内代谢适应的存在，人体在减重过程中为恢复能量平衡而触发一系列生理和内分泌调整，比如瘦素和甲状腺激素水平下降、饥饿素水平上升等，进而降低能量消耗、促进能量储存，同时增强食欲，这些因素作用下会共同抵抗体重减轻，使减重出现平台期，这也是人体内的一种自我保护机制[3]。《国际糖尿病》近年研究显示药物治疗可显著提升生活方式干预效果，从代谢调控角度，药物如何突破单纯行为干预的生物学限制？王尧教授目前的减重药物研发日新月异，它们通过调控食欲中枢、脂肪代谢、胰岛素敏感性等靶点进行精准干预，有效突破单纯生活方式干预所面临的代谢适应和能量补偿的瓶颈，进而调控体重。具体来说：通过食欲中枢调控，突破饥饿信号的生物学抵抗：单纯生活方式干预常因下丘脑弓状核的负反馈调节而失效。目前研发的具有减重作用的药物中，比如GLP-1RA可激活下丘脑POMC神经元，抑制NPY/AgRP神经元，降低饥饿感并延长饱腹感[4]；GIP/GLP-1双受体激动剂同时激活GLP-1和GIP受体，协同增强下丘脑能量平衡调控[5]。通过脂肪代谢重编程，打破能量储存的代谢惯性：单纯饮食控制难以逆转脂肪组织的代谢灵活性下降，而药物如MC4R激动剂可靶向瘦素-黑皮质素通路，修复遗传性肥胖患者的能量消耗缺陷，使POMC缺陷患者体重明显下降[6]；β3肾上腺素受体激动剂通过激活UCP1增加脂肪产热，提高基础代谢率[7]。通过调控胰岛素敏感性与优化脂质代谢：胰岛素抵抗是行为干预失败的关键因素之一，而药物可通过多靶点予以改善。比如，SGLT2抑制剂促进尿糖排泄，迫使脂肪组织分解供能，减少内脏脂肪，降低体重[8]；二甲双胍可能通过作用于PEN2，激活AMPK，改善肌肉、脂肪及肝脏的能量代谢[9]。《国际糖尿病》在构建减重的“药物+行为管理”整合路径时，临床实践中应如何把握药物介入时机与行为干预的协同节奏？王尧教授如何将药物治疗和行为干预精准结合，是临床工作中面临的一个实际问题。一般来说，我们会根据国内外指南对患者实行分层管理，并进行动态评估以及阶段性目标设定，从而实现药物和行为干预的精准协同，最终提高减重治疗的长期成功率。首先，风险分层是最主要的，根据患者的体重状态及并发症情况进行评估。针对体重指数（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2合并肥胖相关并发症的患者，建议早期启动药物与行为干预的联合治疗[10]；对于尚处于超重且无合并症的患者，也可在生活方式干预效果不佳如3个月减重<5%或未达预期后，尽早联合减重药物治疗[11]。其次，动态评估代谢状态及行为依从性。整个体重管理过程中，要定期记录患者的饮食日记，通过监测饥饿素、瘦素等激素水平及生化指标变化，识别是否存在生理性饥饿抵抗或行为依从性不足，作为及时进行药物介入的参考[12]。第三，药物介入与行为干预协同的阶段性管理：①行为干预先行（0~3个月）：旨在建立饮食/运动习惯，评估患者的自我管理能力。通过结构化教育、认知行为疗法纠正进食障碍，并为后期的药物介入提供基础。②药物强化期（3~6个月）：旨在突破代谢平台期，增强患者信心。选择GLP-1RA（如司美格鲁肽）或双通道抑制剂（如纳曲酮/安非他酮）等减重药物，同步进行每周一次的行为反馈（如APP打卡或门诊随访）。③长期维持期（6个月后）：旨在逐步减少药物依赖，巩固行为模式。根据患者的体重维持情况调整药物剂量，同时做好长期的体重管理和监测计划。总之，体重管理非常强调个体化原则。对于年轻、并发症较少或仅存在并发症风险的患者，首要目标应设立为3~6个月减重10%~15%，以尽快实现并发症改善及并发症风险降低，同时帮助患者建立减重信心，提高后续减重治疗的依从性。对于年龄较大、并发症较多的患者，更多的是要考虑减重的安全性，可以设立相对较为缓慢的减重目标，比如3~6个月减重5%~10%，以平稳减重，尽量避免不必要的并发症发生。减重目标设立及减重方案实施的过程中，还需注意：①避免行为干预被药物替代：需强调药物干预是生活方式干预的“增效剂”，而非替代方案；②动态监测与反馈减重效果：每3个月评估体重、体成分、生化指标及心理状态，及时调整方案；③个体化停药计划：GLP-1类药物需缓慢减量，避免反弹，可联合认知重塑训练等以降低复胖风险。在长期体重管理中，减重后的体重维持极具挑战性。《国际糖尿病》以GLP-1RA周制剂司美格鲁肽为例，其在生活方式干预增效中的独特价值体现在哪些方面？王尧教授GLP-1RA司美格鲁肽作为减重市场上一个非常重要的药物目前备受宠爱，其独特作用受到广大医护人员及患者的关注。从作用机制来看，司美格鲁肽是一种多靶点调控药物，其通过激活下丘脑弓状核的GLP-1受体，减少饥饿感，发挥中枢效应[13]；通过延缓胃排空，发挥外周效应[14]；通过促进棕色脂肪组织产热，发挥代谢效应[15]。而且，司美格鲁肽在减重方面积累了丰富的临床研究证据，其在上市前开展了全球多中心3期临床试验STEP系列研究，纳入不同地区、不同人种、不同性别、不同年龄及不同类型的肥胖患者。结果证实，不论是超重还是肥胖患者，不论是否合并2型糖尿病，在生活方式干预的基础上，司美格鲁肽均可起到较好且稳定的减重效果，减重幅度达9.6%~17.4%，减重效果持续至少2年，且具有良好的安全性和耐受性[16-22]。同时，司美格鲁肽还具有心血管和肾脏的保护机制，已被证实具有心血管和肾脏获益。结语：生活方式干预是长期体重管理的基石，包括饮食管理、运动干预、习惯养成和社会心理支持等。值得注意的是，针对肥胖的生活方式干预具有高度个体化的特点，患者的依从性以及人体自身的代谢适应对于干预效果影响颇大。而药物干预是生活方式干预的“增效剂”，其中司美格鲁肽周制剂是一个非常出色的体重管理药物，通过多靶点调控机制提高减重效率，实现长期体重管理成功率的显著提升。参考文献（上下滑动可查看）1. Nordmo M, et al. Obes Rev. 2020; 21(1): e12949.2. Burgess E, et al. Clin Obes. 2017; 7(3): 123-135.3. Martínez-Gómez MG, Roberts BM. J Strength Cond Res. 2022; 36(10): 2970-2981.4. Secher A, et al. J Clin Invest. 2014; 124(10): 4473-4488.5. Campbell JE. Mol Metab. 2021; 46: 101139.6. Roth CL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(6): 380-389.7. Cypess AM, et al. Cell Metab. 2015; 21(1): 33-38.8. Pereira MJ, Drugs. 2019; 79(3): 219-230.9.《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 中华内科杂志. 2023; 62(6): 619-630.10. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48 (Suppl 1): S167-S180.11. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.12. Heymsfield SB, Wadden TA. N Engl J Med. 2017; 376(3): 254-266.13. Blundell J, et al. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(9): 1242-1251.14. Maselli DB, Camilleri M. Adv Exp Med Biol. 2021; 1307: 171-192.15. Martins FF, et al. Cell Biochem Funct. 2022; 40(8): 903-913.16. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. STEP 117. Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. STEP 218. Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. STEP 319. Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. STEP 420. Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. STEP 521. Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. STEP 622. Mu Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(3): 184-195. STEP 7声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

▎药明康德内容团队编辑  神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，其研究历史可追溯至19世纪末。1884年，德国化学家Johann Thudichum首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为"sphingolipids"。在后续的研究中，科学家已经发现神经酰胺具有丰富的结构多样性，并在哺乳动物体内已鉴定出300多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇（DS）、6-羟基鞘氨醇（H）等多种类型。 此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用。然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。 临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。2023年，《科学》杂志的一篇专题文章指出神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值，这一观点获得了学界广泛关注。 图片来源：123RF 姜长涛课题组前期研究发现，神经酰胺作为器官间介质具有多重病理作用：肠上皮释放的神经酰胺抑制米色脂肪产热、加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺则加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导也还不清楚。特别是近年发现的快速调控现象（如数分钟内影响葡萄糖转运）提示可能存在尚未明确的膜受体介导机制。然而，神经酰胺特异性膜受体的鉴定及其信号转导机制解析，仍是该领域亟待破解的核心科学难题。 有趣的是，神经酰胺分子的两部分：鞘氨醇骨架和可变链长的脂肪酸链，均具有独立激活G蛋白偶联受体（GPCR）的能力，从而介导不同的生物学功能。在鞘氨醇信号通路中，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）作用于S1P受体家族（S1PR1-5），在淋巴细胞迁移、血管稳态维持等生理过程中发挥重要调控作用，基于这一机制研发的靶向药物已在多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗中取得显著成效。 孙金鹏教授团队和艾丁教授、朱毅教授团队曾合作发现了17,18-EEQ通过S1PR1偏向性激活Gq信号，调控动脉粥样硬化的进展。神经酰胺的另一部分脂肪酸的结构特征（包括碳链长度、双键构型及不饱和键位置等）也被证实是GPCR信号识别的重要决定因素。 此外，孙金鹏教授和于晓教授团队还联合发现胰岛内源性脂质－油酸(OA)和亚油酸 (LA)两种长链脂肪酸（LCFA）激活脂肪酸受体GPR120对胰岛稳态具有调控作用，揭示了鱼油受体GPR120识别脂肪酸中单双键并引起不同信号转导的机制。进一步研究表明，神经酰胺可抑制细胞内的cAMP积累（这一现象通常与Gi/o蛋白偶联受体的激活相关），一个重要科学问题随之浮现：是否存在特定的GPCR亚型能够直接识别完整神经酰胺分子，并通过调控第二信使动态平衡来介导关键的细胞应答？ 2025年3月14日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合北京大学医学部基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队，山东大学于晓教授团队，在《科学》（Science） 在线发表了研究论文, 鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。这项突破性工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。 研究团队在体外实验中发现，特定类型的C16:0神经酰胺短时间刺激（15分钟）会降低棕色脂肪组织、米色脂肪组织及其相应细胞内的cAMP含量，提示可能存在一种Gi偶联的GPCR受体介导神经酰胺对脂肪组织的快速调控作用。随后，团队利用GloSensor-cAMP方法筛选棕色脂肪中表达量前60位的GPCR，发现C16:0神经酰胺可激活FPR2受体导致cAMP含量下降。通过BRET-G蛋白解离实验进一步验证，发现C16:0神经酰胺通过激活FPR2的Gi1和Gi2信号通路发挥作用，最终确定FPR2是脂肪细胞中Gi偶联的神经酰胺受体。 ▲研究示意图（图片来源：研究团队提供） 为了明确FPR2是否介导C16:0神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，研究团队构建了冷刺激产热模型。发现在Ucp1-Cre+/-Fpr2fl/fl和Adipoq-Cre+/-Fpr2fl/fl 两种敲除小鼠中，或通过使用Fpr2的拮抗剂WRTW4干预后，在不影响小鼠饮食和运动的情况下，均显著减轻神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，小鼠表现为能量代谢和氧消耗量显著增加、体温升高，且脂肪组织中产热基因表达及UCP1蛋白水平上调。上述结果表明，在生理冷刺激条件下，C16:0神经酰胺通过激活脂肪细胞的FPR2受体抑制产热。 ▲C16:0神经酰胺通过FPR2抑制冷暴露诱导的产热（图片来源：研究团队提供） 最后，研究人员解析了神经酰胺-FPR2-Gi复合物的三维结构，发现神经酰胺的鞘链深埋于FPR2正构结合口袋底部，而脂肪酸链则在口袋上方呈现特征性折叠构象（“p”或“S”形）。这种独特的结合模式阐释了FPR2对神经酰胺的选择性识别机制——过长的脂肪酸链和含双键脂肪酸链的神经酰胺会因口袋可容纳空间不足导致结合能显著降低。基于此发现，研究人员通过系统性的定点突变策略，成功将FPR1/FPR3（同家族非神经酰胺敏感受体）改造为神经酰胺响应型受体。这不仅验证了关键功能基序的分子逻辑，更为GPCR家族的功能重编程提供了范式参考。 ▲FPR2识别不同长链神经酰胺的分子机制（图片来源：研究团队提供） 综上所述，这项研究鉴定了FPR2为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过Gi-cAMP信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。值得关注的是，该团队在《自然》发表的姊妹研究中，进一步发现心血管系统存在CYSLTR2和P2RY6神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性与功能复杂性。这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。 山东大学口腔医学院博士后林慧，山东大学基础医学院博士生马传顺，北京大学基础医学院博士生蔡葵，山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐，北京大学基础医学院博士后王雪梅、山东大学基础医学院博士生吕琳、张超和北京大学基础医学院博士后林骏为本文的共同第一作者；北京大学基础医学院／山东大学孙金鹏教授，北京大学基础医学院姜长涛教授、孔炜教授，山东大学基础医学院于晓教授为本文的通讯作者。此外，山东大学基础医学院易凡教授、药学院秦承雪教授也为该工作提供了重要帮助。 孙金鹏教授团队长期致力于膜受体G蛋白偶联受体的相关研究，聚焦于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究和小分子确证，取得了系列原创性研究成果，在破解“卡脖子”技术难题、推动科研高质量发展方面取得一系列重要突破。以通讯作者在Nature（9篇），Science（2篇），Cell (4篇）等国际期刊发表多篇文章。揭示了粘附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（Nature 2021, 589: 620-626；Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203；PNAS 2022, 119(15):e2117004119）；揭示了痒觉受体的内源性配体和独特的激活模式（Nature. 2021;600(7887):164-169）；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature. 2022a 604(7907):771-778; Nature. 2022b 604(7907):763-770）; 解析了嗅觉受体对气味的感知机制( Nature. 2023 Jun;618(7963):193-200)。研究成果入选2023年中国十大科技进展。 姜长涛教授团队从事肠道共生菌与代谢性疾病的研究。在发现菌群—宿主互作的关键信使—胆汁酸的全新菌源修饰类型及生物合成通路，是脂肪性肝炎防治的新策略；以及首次发现了降解尼古丁的肠道共生菌及其在脂肪性肝炎发病中的关键保护作用等方面取得重要进展。近5年在Cell、Science、Nature、Nature Microbiology、Cell Metabolism等高水平期刊发表多篇重要文章。 孔炜教授团队致力于血管微环境与重大心血管疾病的相关研究，尤其在血管重塑、炎症与代谢调控等领域取得了一系列重要成果。团队依托北京大学医学部的优质科研平台，结合多学科交叉优势，聚焦于血管疾病的分子机制与创新治疗策略。近几年，孔炜教授以通讯作者在Nature、Circulation、Blood、Cell research、Circulation Research等期刊发表多篇高水平论文。 原始论文： [1] Lin, H., et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado4188 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧

-ASC47是一款脂肪靶向、治疗肥胖症的减重不减肌的候选药物，其在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高的健康受试者和肥胖症患者中的Ib期单次皮下注射研究分别显示出了长达26天和40天的半衰期，支持每月一次至每两月一次给药。 -ASC47在LDL-C偏高的健康受试者和肥胖症患者中均安全且耐受性良好。 -此前的临床前数据显示，在头对头饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，低剂量ASC47与司美格鲁肽（semaglutide）联合用药比司美格鲁肽单药疗法多减重56.7%。 -美国食品药品监督管理局批准脂肪靶向甲状腺激素受体β（THRβ）选择性激动剂ASC47与肠促胰素类药物联用临床试验，表明了对这一概念性验证临床试验的认可和支持。      中国香港，2025年3月12日--歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672，“歌礼”）宣布ASC47澳大利亚Ib期低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高的健康受试者（第一部分）和肥胖症患者（第二部分）中的单次皮下注射研究（NCT06427590）取得令人振奋的药代动力学和减重数据。 ASC47是一款脂肪靶向、治疗肥胖症的减重不减肌的候选药物，其在LDL-C偏高的健康受试者和肥胖症患者中的Ib期单次皮下注射研究分别显示出了长达26天和40天的半衰期，支持每月一次至每两月一次给药。此外，ASC47皮下注射显示出了与剂量成比例的药物暴露量（曲线下面积，或“AUC”）和Cmax值，且在健康受试者和肥胖症患者中观察到的药物暴露量相似。 ASC47在肥胖症患者中单次皮下注射（90毫克）后表现出减重迹象。经安慰剂校准后的平均减重为0.2%（第29天）、1.0%（第43天）以及1.7%（第50天，峰值），该结果与根据ASC47作用机制预测的减重速度一致。ASC47关键作用机制之一是通过解偶联蛋白-1（uncoupling protein 1或UCP-1）介导脂肪组织产热。因此，与肠促胰素类药物相比，ASC47减重速度更缓慢，有不减肌的额外优势。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，ASC47对比肠促胰素类药物表现出更缓慢的减重速度。DIO小鼠模型中也观察到了ASC47不减肌这一特点。 ASC47在LDL-C偏高的健康受试者（10毫克、30毫克、90毫克）和肥胖症患者（90毫克）中单次皮下注射后，经安慰剂校准的LDL-C和总胆固醇（TC）平均降幅具有临床意义显著性（LDL-C降幅高达22%，TC降幅高达16%），意味着ASC47在人体内靶向结合良好。 ASC47单次皮下注射目前最大剂量至90毫克，显示出良好的耐受性，未出现严重不良事件（SAEs），未出现由于不良事件（AEs）导致的退出。大部分AE为轻度（1级）。未出现心跳加快或肝酶变化异常。 ASC47单药疗法治疗肥胖症的多剂量递增（MAD）研究预计将在2025年下半年开展。 此前的临床前数据显示，在头对头比较的DIO小鼠模型中，脂肪靶向的低剂量ASC47（等同于人体剂量20毫克）与司美格鲁肽（semaglutide）联合用药比司美格鲁肽单药疗法不仅多减重56.7%，而且不减肌（链接）。 基于上述低剂量ASC47与司美格鲁肽联合用药的临床前数据、澳大利亚Ib期ASC47单药研究的安全性、耐受性以及初步疗效，ASC47与司美格鲁肽联合治疗肥胖症的美国新药临床试验（IND）申请近期获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。该联合用药研究将由三个队列组成，均为肥胖症患者（体重指数（BMI）≥ 30 kg/m²）。每个队列中，患者接受单次低剂量ASC47和4次司美格鲁肽（0.5 毫克，每周一次）治疗。队列1-3接受的低剂量ASC47分别为10毫克、30毫克和60毫克。每个队列中，6名患者接受ASC47与司美格鲁肽联合治疗，2名患者接受司美格鲁肽与安慰剂联合治疗。预计将于2025年第二季度末完成首例患者给药。 ASC47单次给药联合司美格鲁肽的数据将用于支持低剂量ASC47和一种肠促胰素类药物联合治疗肥胖症的MAD研究，该研究预计将于2025年年底开展。 ASC47是一款由歌礼自主研发的、脂肪靶向、超长效皮下注射（SQ）的THRβ选择性小分子激动剂。ASC47具有独特的差异化特性，能够靶向脂肪，从而在脂肪组织中产生剂量依赖性的高药物浓度。 吴劲梓博士 歌礼创始人、董事会主席兼首席执行官 ASC47单药澳大利亚健康受试者和肥胖症患者Ib期试验取得的数据以及FDA批准ASC47与司美格鲁肽联合用药IND申请令我们感到振奋和鼓舞。 这些数据和IND获批增强了我们的信心，与单独使用肠促胰素类药物，ASC47单药和联合疗法在减重不减肌方面具有临床潜力。我们正在推进ASC47单药和联合疗法开发，用于治疗肥胖症和其他代谢性疾病。 ASC47澳大利亚治疗肥胖症I期研究 第一部分：在LDL-C偏高的受试者中进行的ASC47单药疗法单剂量递增（SAD）研究：研究目标包括研究在LDL-C偏高的受试者中通过皮下注射SAD的超长效ASC47单药的安全性、耐受性、靶向结合和药代动力学。第一部分研究由三个队列（10毫克、30毫克和90毫克）组成。10毫克和30毫克队列各有6名受试者（4名受试者接受ASC47治疗，2名受试者接受安慰剂治疗）。90毫克队列有8名受试者（6名受试者接受ASC47治疗，2名受试者接受安慰剂治疗）。 第二部分：在肥胖症患者中进行的ASC47单药研究：研究目标包括研究肥胖症患者（BMI：30-40 kg/m²）接受单次皮下注射90毫克ASC47单药疗法的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。90毫克队列有8名肥胖症患者（6名患者接受ASC47治疗，2名患者接受安慰剂治疗）。 关于歌礼制药有限公司 歌礼是一家在香港证券交易所上市（1672.HK）的创新研发驱动型生物科技公司，涵盖了从新药研发至GMP生产的完整价值链。歌礼的管理团队具备深厚的专业知识及优秀的过往成就，在团队的带领下，歌礼聚焦两大临床需求尚未满足的医疗领域：代谢性疾病和病毒性疾病，并以全球化的视野进行布局。歌礼的研发管线拥有多款在研药物。 欲了解更多信息，敬请登录网站：www.ascletis.com。 关于该临床试验（NCT06427590），可点击“阅读原文”查看详细信息！