ACSS2

*仅供医学专业人士阅读参考 众所周知，我们吃的食物对我们的身体影响很大。 我们也很容易想到，免疫细胞对营养物质的偏好性，肯定也会对免疫细胞有一定的影响。 然而，你肯定没想到的是，杀伤性T细胞对不同营养物质的偏好性，竟然能将T细胞的功能推向两个极端。 前不久，由美国索尔克生物研究所Susan M. Kaech教授领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表一篇重磅研究论文[1]。 她们首次发现，杀伤性T细胞对乙酸或葡萄糖的偏好性，可以通过调节T细胞染色体的乙酰化修饰，从而特异性的调控杀伤性T细胞的命运和抗肿瘤能力。 具体来说，在慢性抗原的刺激下，偏好乙酸的T细胞，会分化成抗癌能力较强的功能性T细胞；而偏好葡萄糖的T细胞，则会分化成失去抗癌能力的终末耗竭T细胞。 更重要的是，Kaech团队还发现，抑制T细胞对葡萄糖的偏好，甚至可以逆转终末耗竭T细胞。这一发现，有望改善当前的癌症免疫治疗。索尔克生物研究所的马世鑫博士是论文的第一作者。 ▲ 论文首页截图 Susan M. Kaech是著名的免疫学家、美国国家科学院院士。T细胞代谢、T细胞耗竭和癌症免疫治疗等领域是Kaech团队的研究重点[2]。 她们注意到，在感染或癌症等原因带来的抗原持续刺激，会导致T细胞耗竭，耗竭T细胞有一些标志性特征，例如转录和表观遗传学重编程，以及新陈代谢重新布线等。 Kaech团队想知道，耗竭T细胞的这些特征之间存在怎样的关联。例如，CD8阳性T细胞营养利用的转变，是否有助于在整个分化过程中建立和/或维持不同的表观遗传、转录和功能状态。简单来说，就是T细胞的营养选择，是否会影响T细胞的命运和功能。 她们将乙酰-CoA作为研究突破口，因为它是组蛋白乙酰化的必需底物，可以改变细胞的表观遗传组，进而调节T细胞的转录组和功能。 ▲ Susan M. Kaech（左）和马世鑫（图片来源：索尔克生物研究所） 考虑到哺乳动物细胞中，产生乙酰-CoA的酶主要有两个——乙酰-CoA合成酶2（ACSS2，利用乙酸合成乙酰-CoA）和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY，将葡萄糖衍生的柠檬酸转化为乙酰-CoA）；因此，她们先研究了不同功能状态T细胞中上述两个酶的水平。 在分析不同肿瘤小鼠模型和人肿瘤组织样本中的肿瘤浸润性CD8阳性T细胞之后，Kaech团队发现，在功能性效应T细胞（TEFF）中，编码ACSS2的基因高表达；而在功能失调的耗竭T细胞（TEX），尤其是终末耗竭T细胞（TEXterm）亚群中，编码ACSS2的基因表达量极低。 文章写到这里，需要补充一个背景信息。耗竭T细胞（TEX）实际上至少有三种状态：祖细胞样TEX（TEXprog），效应样TEX（TEXeff）和终末耗竭T细胞（TEXterm）。其中，TEXprog能够产生功能受限的TEXeff和终末衰竭的TEXterm细胞，也是它在响应免疫治疗。 相较而言，编码ACLY的基因在小鼠和人类肿瘤浸润T细胞的所有状态CD8阳性T细胞中都保持相对稳定；只不过，与功能性TEFF/TEXprog细胞相比，功能障碍的TEX/TEXterm细胞中编码ACLY的基因表达略高。 不难看出，在肿瘤存在的条件下，TEX细胞在维持ACLY表达的同时下调了ACSS2的表达。 ▲ 不同功能状态T细胞的Acss2和Acly表达情况 为了进一步研究ACSS2和ACLY这两个乙酰-CoA合成酶的作用，Kaech团队采用基因敲除技术，探索了二者的功能。 她们发现，在肿瘤存在的情况下，Acss2的缺失会削弱CD8阳性T细胞的活性，更容易分化成终末耗竭T细胞（TEXterm）；而Acly的缺失则会增强T细胞的功能，优先分化为祖细胞样TEX（TEXprog）细胞。 值得一提的是，对于CAR-T细胞而言，如果敲除Acly，那么CAR-T就不会进入耗竭状态。由此看来，ACSS2和ACLY对T细胞的命运和功能有极大的影响。 ▲ Acss2或Acly缺失的不同影响 接下来，Kaech团队要探索的就是ACSS2和ACLY合成的乙酰-CoA，是否在其中发挥着重要作用。 通过给乙酸和葡萄糖做标记，Kaech团队发现，与TEFF细胞相比，TEX细胞利用乙酸衍生乙酰-CoA的产量减少。她们还发现，上述现象这并不是因为乙酸在体内的生物利用率或吸收率降低导致的，而是TEX细胞从本质上限制了细胞核中来自乙酸的乙酰-CoA。 简单来说，TEX细胞表现出更倾向于利用葡萄糖而非乙酸生成细胞核乙酰-CoA。不难看出，ACSS2和ACLY决定了TEFF和TEX细胞对乙酸和葡萄糖的选择性利用。 ▲ TEX细胞限制了来自乙酸的乙酰-CoA 从组蛋白的表观遗传组学数据来看，与TEFF细胞相比，TEX细胞中全局H3K27和H3K9组蛋白乙酰化水平（H3K27ac和H3K9ac）有所下降。类似地，与TEXprog相比，TEXterm细胞中H3K27ac和H3K9ac的总丰度较低。Kaech团队认为，这个现象表明葡萄糖不足以维持TEX/TEXterm细胞的核乙酰-CoA水平。 此外，Kaech团队还发现，TEFF细胞的所有组蛋白乙酰化位点上都优先利用了乙酸来源的乙酰-CoA，而TEX细胞则更倾向于将葡萄糖作为其主要来源。在引入基因敲除实验之后，Kaech团队发现，当CD8阳性T细胞从TEFF分化成TEX细胞，或从TEXprog分化成TEXterm细胞时，它们对组蛋白乙酰化的依赖从ACSS2转变为ACLY，即从乙酸转变为葡萄糖。 ▲ ACSS2和ACLY分别调控TEFF和TEX细胞中乙酸和葡萄糖介导的组蛋白乙酰化 看到此处，我估计大家心中肯定都有个疑问。 无论是ACSS2将乙酸转化成乙酰-CoA，还是ACLY将葡萄糖来源的柠檬酸转化成乙酰-CoA，最后都是乙酰-CoA，为啥染色体的表观遗传学修饰差异这么大呢？ Kaech团队深入揭示了背后的机制。原来与ACSS2和ACLY发生作用的组蛋白乙酰转移酶不同，ACSS2与p300互作调节组蛋白乙酰化，而ACLY与KAT2A互作调节组蛋白乙酰化。 正是这种细胞核内独特的蛋白相互作用，将ACSS2通过乙酸合成的乙酰-CoA，以及ACLY通过葡萄糖源性柠檬酸转化的乙酰-CoA，分别特异性地完成对特定基因位点的组蛋白完成乙酰化，最终特异性地调控与T细胞功能相关蛋白的表达。 ▲ ACSS2（TEXprog）和ACLY（TEXterm）通过乙酰化调节的基因 在研究的最后，Kaech团队探索了这一发现对免疫治疗的影响。 她们发现，在肿瘤小鼠模型中，无论是过表达ACSS2，还是联合PD-L1抑制剂，都会促进TEXprog细胞形成和细胞因子产生增加，以及有效控制肿瘤，并显示出与免疫检查点抑制剂的协同效果。此外，抑制ACSS2则会抑制免疫治疗介导的抗肿瘤免疫反应。 值得注意的是，直接抑制ACLY可显著提高活化CD8阳性T细胞中ACSS2的表达水平，并促进TEXprog细胞的形成。此外，无论是ACLY抑制剂（BMS-303141）单独治疗，还是联合免疫治疗，都会促进肿瘤浸润T细胞的积累。而且ACLY抑制剂治疗也能有效抑制肿瘤生长，并以CD8阳性T细胞依赖的方式，与免疫治疗发挥协同作用。 ▲ 过表达ACSS2或抑制ACLY，均可以增强免疫治疗效果 总的来说，Kaech团队的这项研究成果首次发现，在抗原的长期刺激下，CD8阳性T细胞的营养偏好性对分化和功能的影响，是由ACSS2和ACLY与选择性组蛋白乙酰转移酶的相互作用确定的。 这一发现让我们对T细胞的抗肿瘤免疫有了新的认知，有助于改善免疫治疗。Kaech团队在讨论部分还指出，在之前的认知中，耗竭性T细胞的表观遗传学状态是不可逆的，但是他们这个研究发现，可以通过操纵核乙酰-CoA代谢，将TEXterm细胞表观遗传重编程为TEXprog细胞，从而优化抗肿瘤T细胞的功能。 参考文献： [1].Ma S, Dahabieh MS, Mann TH, et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates. Science. Published online December 12, 2024. doi:10.1126/science.adj3020 [2].https://kaech.salk.edu/ 本文作者丨BioTalker

一眨眼，2024年的最后一个月份已经结束，12月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 一眨眼，2024年的最后一个月份已经结束，12月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.意外发现的“兼职”酶！Science：蛋白ALAS1的新作用，意外推动小RNA疗法的新纪元 doi:10.1126/science.adp938 在科学的世界里，有时候最令人沮丧的结果反而成为最大的发现起点。最近，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心和西奈山伊坎医学院的研究人员经历了一次这样的惊喜时刻。他们原本以为，当从细胞中去除一种名为ALAS1的蛋白时，microRNA（微小的调控RNA）水平会下降。但实验结果却完全相反——microRNA竟然增加了！这一违反直觉的发现不仅揭示了ALAS1的一个未被认识的功能，还为改进使用小RNA来沉默致病基因的疗法带来了新的希望。 对血红素生物合成突变体中的RISC组装进行表征 如果我们把细胞比作一个繁忙的工厂，那么ALAS1就像是一个技术娴熟的操作员，通常只负责生产线上的某一部分任务——比如血红素的生产。但是，科学家们突然发现，这个操作员还在悄悄地管理着另一条生产线——调节microRNA的生成。 这就是ALAS1的故事。它不仅帮助制造血红素，还在细胞质中扮演了一个全新的角色：通过抑制负责信使RNA（mRNA）降解的成熟Argonaute效应复合物的组装，从而限制microRNA的积累。这种新功能与它在血红素合成中的典型作用无关，就像一位熟练工突然掌握了另一项技能一样让人惊讶。 相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA–mediated silencing”。 2.类器官助力超级流感疫苗！Science：打破免疫偏见，全面抵御季节性和大流行病毒 doi:10.1126/science.adi2396 如果有一种流感疫苗不仅能抵御每年的季节性流感，还能像哨兵一样防范那些可能引发下一次大流行的新型病毒变种，这听起来是不是很吸引人？最近，斯坦福大学医学院和辛辛那提大学医学院的研究人员带来了一项令人振奋的突破。他们在实验室里开发出一种创新方法，使得人类季节性流感疫苗更加广泛有效。 相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses”。 Sankey流程图描述了接种不同疫苗亚型(A) H1、(B) H3和(C) B后每个供体的血清素抑制（HAI）反应变化 为了克服这一挑战，研究人员想出了一个聪明的办法：他们将四种不同流感病毒亚型的血凝素（hemagglutinin）分子连接在一起，形成一个多抗原疫苗。这样，当B细胞——负责生产抗体的免疫细胞——吞噬其中一个抗原时，实际上会吞下整个组合体，并在其表面展示所有四种抗原的片段。这就像是给B细胞提供了多张敌人的照片，确保它们不会错过任何一个目标。这种方法大大提高了免疫系统对所有四种流感病毒亚型产生强烈抗体反应的可能性。 此外，研究人员还测试了加入禽流感病毒血凝素的效果。结果显示，五抗原疫苗构建物显著增强了对禽流感病毒的抗体反应，而不仅仅是温和的反应。这表明，新设计的疫苗不仅可以提高季节性流感的防护效果，还有潜力应对潜在的大流行病原体。 3.Science： 揭示Inc-eRNA通过形成R环塑造情感经验诱导的行为适应机制 doi:10.1126/science.adp1562 在一项新的研究中，来自南卡罗来纳医科大学的研究人报道说，在临床前模型中发现了一种新的基因调控机制，该机制涉及对情绪体验的行为适应。尽管这种适应对生存至关重要，但在某些精神疾病患者中可能会出现问题。了解导致适应不良行为（maladaptive behaviors）的遗传变化可能有助于科学家们开发更好的RNA疗法来治疗脑部疾病。 相关研究结果发表在2024年12月13日的Science期刊上，论文标题为“A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation”。论文通讯作者为南卡罗来纳医科大学神经科学系助理教授Makoto Taniguchi博士和神经科学系教授兼系主任Christopher Cowan博士。论文第一作者为南卡罗来纳医科大学博士生Rose Marie Akiki。 利用CRISPRa和sgRNA-P靶向npas4的启动子区域 在这项新的研究中，这些作者着重关注长链非编码增强子RNA（long non-coding enhancer RNA, Inc-eRNA），这是一种特定类型的lncRNA，与靶基因的调节区域相互作用。在与特定基因结合后，Inc-eRNA可以形成称为R环（R-loop）的独特结构，以帮助控制这些基因。 他们研究了一个名为NPAS4的基因，该基因与压力诱导的快感缺失或曾经令人愉悦的活动缺乏乐趣以及药物诱导的复发有关。他们的研究为R环在控制情绪体验引起的行为变化中的作用提供了第一个证据。 R环可以通过在靶基因的调节区域形成RNA:DNA“三明治”来帮助开启特定的基因。就NPAS4基因而言，R环似乎有助于将包括开启基因指令的增强子区域与基因主体（包括重要的基因启动子区域）连接起来，这使得该基因能够根据经验开启。 4.吃什么可以决定T细胞的命运？Science：揭示不同的营养物决定衰竭的T细胞命运机制 doi:10.1126/science.adj3020 早餐吃炒鸡蛋还是苹果，可能不会决定你这一天的成败。但对于人体内的细胞来说，选择正确的“食物”却能决定它们的命运。在一项新的研究中，来自索尔克研究所的研究人员揭示了营养物和细胞身份之间复杂关系的新框架。相关研究结果发表在2024年12月13日的Science期刊上，论文标题为“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates”。 ACSS2和ACLY调节TEFF和TEX细胞之间乙酸和葡萄糖衍生的乙酰辅酶A的产生 这项研究发现，就像人们常说的“你吃什么就是什么”，对于细胞而言，这句话有了全新的科学依据。细胞的功能直接与它们所摄取的营养物联系起来。当科学家们探索不同类型的免疫细胞时，他们发现了营养物偏好对细胞身份的影响——特别是在T细胞中。 免疫系统依赖于专门的“效应”T细胞来对抗病原体，但在像HIV这样的慢性感染或癌症中，这些细胞的持续激活会使它们变成无法继续战斗的“衰竭”T细胞。研究人员发现，从乙酸到柠檬酸的营养物转换在决定T细胞命运方面起着关键作用，可以将活跃的效应T细胞转变为衰竭的T细胞。这一发现不仅解开了科学家们长期以来对营养物偏好如何影响细胞身份的谜团，还为维持免疫功能开辟了新的干预途径。 5.Science：大脑感应T细胞经编程后可将治疗载荷递送到大脑中 doi:10.1126/science.adl4237 目前，对中枢神经系统（CNS）疾病（如脑瘤、神经炎症和神经变性）的治疗仍然具有挑战性，这是因为很难将分子药物有效地递送到大脑中。此外，也很难将这些药物的作用限制在大脑，以避免外周毒性或全身毒性。 免疫细胞在进化过程中渗透到不同的组织中，整合周围环境的信息，重塑组织生态系统。例如，称为T 细胞的免疫细胞可以在健康和致病条件下穿过血脑屏障。这些特性使它们成为中枢神经系统的理想递送工具。从原理上讲，如果人们对细胞进行编程，使其有选择性地自主向大脑递送治疗载荷，就能减少全身性脱靶毒性并提高疗效。 大脑感应T细胞经编程后可将治疗载荷递送到大脑中 在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员假设，有可能设计出只以组织特异性方式发挥作用的免疫细胞。利用 T 细胞有选择性地向大脑有效递送载荷的一种方法是，对T 细胞进行改造使之识别正常（非疾病）的中枢神经系统特异性抗原，并利用这一解剖学线索在局部诱导治疗剂产生。这种基于细胞的中枢神经系统特异性递送系统有望作为治疗一系列中枢神经系统疾病的通用平台。 相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain”。 6.Science：新研究揭示细胞RNA直接与MAVS蛋白相互作用，从而促进抗病毒信号转导 doi:10.1126/science.adl0429 在一项新的研究中，来自华盛顿大学和杜克大学的研究人员揭示了细胞自身RNA在抵御RNA病毒攻击方面的新作用。他们发现，细胞的一些RNA分子有助于调节抗病毒信号。这些信号是针对病毒入侵的免疫反应复杂协调的一部分。相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Cellular RNA interacts with MAVS to promote antiviral signaling”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院免疫学教授Ram Savan。论文第一作者为Savan实验室博士后研究员Nandan S. Gokhale。 这些作者写道，“随着RNA越来越多地被视为药物和药物可靶向的靶点，这为利用基于RNA的药物对抗感染和自身免疫开辟了潜力。” Savan解释说，体内的一些蛋白起着哨兵的作用。当它们检测到RNA病毒的存在时，它们通过线粒体抗病毒信号传转导（mitochondrial antiviral signaling, MAVS）通路激活干扰素。MAVS蛋白位于细胞能量工厂——线粒体——的外膜上。 在细胞中的哨兵蛋白感知到病毒RNA后，MAVS蛋白成为招募其他信号蛋白的平台。由此形成的大型自组装分子复合物被称为信号体（signalosome），它们是促进蛋白-蛋白相互作用和开启免疫信号的蛋白簇。MAVS信号体发出增强的警报命令，激活干扰素和其他抗病毒因子。这些引发了对病毒的各种防御。 7.Science：揭示H5N1血凝素的单个突变可能增加这种病毒感染人体并在人际传播的风险 doi:10.1126/science.adt0180 禽流感病毒通常需要几个突变才能适应并在人类中传播，但当一个突变就会增加成为大流行病毒的风险时，会发生什么？ 来自斯克里普斯研究所的科学家们领导的一项新研究表明，最近感染美国奶牛的H5N1“禽流感”病毒中的一个突变可能会增强这种病毒附着在人类细胞上的能力，从而可能增加人与人之间传播的风险。这一研究结果强调了监测H5N1进化的必要性。 野生型A/Texas/37/2024 (H5N1)血凝素的受体表征 相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“A single mutation in bovine influenza H5N1 hemagglutinin switches specificity to human receptors”。 目前，没有记录在案的H5N1人际传播病例：人类感染禽流感病毒病例与密切接触受污染环境以及受感染的鸟类（包括家禽）、奶牛和其他动物有关。然而，公共卫生官员担心禽流感病毒有可能进化到在人与人之间有效传播，这可能会导致一场新的、可能致命的流行病。 8.从“苹果树的智慧”到体内蛋白监测！Science：开发出一种植入式抖动传感器，可持续监测体内的炎症蛋白标志物 doi:10.1126/science.adn2600 在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员设计了一种创新的可植入设备，能够实时监测体内蛋白水平的变化。这种设备灵感来源于自然现象——摇动苹果树让成熟的果实落下。研究人员巧妙地将这一概念应用到了生物传感领域，通过一种由粘附在蛋白上的DNA链组成的装置，“抖落”这些蛋白，然后抓住新的蛋白进行测量。这项技术为跟踪炎症等关键蛋白标志物提供了前所未有的能力。 频率对二茂铁峰的影响 相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“Active-reset protein sensors enable continuous in vivo monitoring of inflammation”。该设备的成功开发意味着我们可以像连续血糖监测仪一样，实时了解体内的蛋白波动情况。论文通讯作者、西北大学的Shana O. Kelley教授说：“就像你可以在手臂上佩戴一个设备来监测血糖水平一样，我们现在也能实时观察体内炎症相关的蛋白变化。” Kelley教授解释道：“我们需要跟踪这些波动，以便全面了解体内发生的情况。这是一种全新的能力——能够实时观察炎症。我们现在开始探索大量的应用。”她提到，虽然已经有许多传感器可以连续检测小分子如葡萄糖或电解质，但设计能够检测更大、更复杂的蛋白分子的传感器更具挑战性。传统的DNA受体一旦与目标蛋白结合，就会非常牢固，有时甚至可以保持超过20个小时，这使得它们无法捕捉到血液中的实时变化。 9.Science：利用合成抑制 T 细胞在局部实现免疫抑制，有望治疗一系列炎症性疾病 doi:10.1126/science.adl4793 许多治疗炎症或自身免疫性疾病的方法都会造成全身免疫抑制，从而导致严重的慢性毒性。如果能仅在靶组织或移植器官中局部抑制免疫反应，就有可能克服这些全身毒性，治疗多种炎症性疾病。 工程化的合成抑制T细胞执行局部靶向免疫保护程序 基于细胞的疗法原则上可以通过编程在局部保护组织免受免疫攻击，而无需全身免疫抑制。为了产生靶向抑制细胞（suppressor cell），人们可能会重新定向内源性细胞，如调节性 T 细胞或髓样抑制细胞，以识别疾病部位。不过，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员采用了一种重组方法，即通过工程改造传统的 CD4+ T 细胞，使其发挥合成抑制细胞的功能，从而系统地探索免疫抑制的基本要求。相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs”。 10.Science：机体神经元保护的性别差异或有望揭示阿尔兹海默病的新型疗法靶点 doi:10.1126/science.adk7844 阿尔兹海默病（AD）和其它与脱髓鞘相关的年龄相关疾病往往会表现出一定的性别差异。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制名为TLR7的免疫信号蛋白或能在阿尔兹海默病和普通衰老期间帮助保护机体大脑神经纤维周围的保护层。 生物性别差异或能通过Tlr7来调节年龄或疾病病理学对脱髓鞘过程的反应 脊椎动物机体中的大多数神经纤维都包裹在主要由髓磷脂（myelin）构成的鞘中，髓磷脂是一种能保护纤维并大大提高信号传导效率的特殊蛋白质，脱髓鞘（demyelination）是一种髓鞘的破坏过程，其可能会发生在大脑炎症的背景下，通常会导致机体认知、运动和其它神经系统问题，这种现象常见于多发性硬化症（MS）、阿尔兹海默病、帕金森疾病和其它神经系统疾病以及普通的衰老过程中。 脱髓鞘相关的疾病通常会表现出一定的性别差异，这项研究中，研究人员寻找了或能解释这些差异的脱髓鞘背后的分子机制，通过对阿尔兹海默病小鼠模型进行实验后，他们发现，TLR7或能作为机体炎症脱髓鞘发生的驱动因素，尤其是在雄性小鼠中，但这也表明，移除或抑制这种免疫蛋白或能保护雄性和雌性小鼠抵御脱髓鞘的发生。研究者Li Gan博士说道，我们的研究结果具有潜在的临床意义，同时还强调了在研究诸如阿尔兹海默病等性别偏见的神经系统疾病时需要考虑性别差异的必要性。（生物谷 Bioon.com）

引言 在面对癌症和慢性感染等疾病时，我们的免疫系统需要持续作战，但这种长时间的抗原刺激往往会导致CD8+ T细胞进入一种被称为“耗竭”的状态。耗竭性T细胞（TEX）因功能衰退而无法有效清除病原体或肿瘤细胞，其特征是表达高水平的抑制性受体（如PD-1和TIM-3）以及发生显著的转录和表观遗传重塑。然而，这种耗竭状态并非一成不变。研究人员近年来发现，通过调控T细胞的代谢途径和表观遗传机制，有可能重新激发它们的功能，从而提升免疫治疗的疗效。 12月12日Science的研究报道“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates”，研究人员深入探索了CD8+ T细胞在耗竭过程中如何利用不同的营养物质来生成组蛋白乙酰化所需的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。他们发现，CD8+ T细胞从功能正常到逐渐耗竭，其代谢模式从偏好乙酸（acetate）转向更依赖于葡萄糖（glucose）。这一变化由两种关键代谢酶调控：乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）。ACSS2倾向于利用乙酸生成乙酰辅酶A，促进更具自我更新能力的“始祖型”耗竭性T细胞（TEXprog）的形成，而ACLY则通过葡萄糖代谢支持“终末型”耗竭性T细胞（TEXterm）的分化。 这一突破性的发现揭示了营养代谢与表观遗传调控的紧密联系，也为癌症和慢性病毒感染的免疫治疗开辟了新路径。例如，通过抑制ACLY或增强ACSS2的活性，可以在分子水平上优化T细胞的表观遗传状态，从而提升抗肿瘤免疫反应。这项研究不仅揭示了CD8+ T细胞耗竭的核心机制，也为未来开发代谢与表观遗传相结合的创新治疗策略提供了重要参考。对于癌症免疫治疗（如CAR-T细胞疗法）和免疫检查点抑制剂（ICB）等领域，这一发现具有重要的临床意义。 免疫系统的“瓶颈”：为何T细胞会耗竭？ 在面对癌症和慢性感染时，免疫系统的持续压力常常导致T细胞功能的逐渐衰退，即“耗竭”（T cell exhaustion, TEX）。这种现象并非简单的疲惫，而是一种复杂的适应性反应，其根本原因在于抗原的长期刺激迫使T细胞持续作战，最终无法维持正常的效应功能。耗竭性T细胞不仅在抗病毒和抗肿瘤免疫中失去高效的杀伤能力，还成为当前许多免疫治疗手段成效不佳的主要障碍。 研究发现，耗竭性T细胞在分子层面呈现出显著的转录和表观遗传重塑。这些细胞通常伴随着高水平的抑制性受体表达，如PD-1和TIM-3，限制了其响应抗原刺激的能力。此外，T细胞的分化也出现分支，一部分细胞成为具备一定增殖潜力的“始祖型”耗竭性T细胞（TEXprog），另一部分则演化为功能完全衰竭的“终末型”耗竭性T细胞（TEXterm）。值得注意的是，TEXprog细胞虽具有一定的恢复潜力，但数量有限，无法有效扭转免疫疲软的局面。 耗竭的另一个关键特征是代谢的重塑。相比于功能正常的效应T细胞（TEFF），耗竭性T细胞表现出代谢活性的下降，例如线粒体功能减弱以及更依赖于糖酵解路径。这种代谢转变直接影响了细胞内乙酰辅酶A的生成，进一步削弱了表观遗传层面的调控能力。数据显示，在慢性抗原刺激下，CD8+ T细胞中负责乙酸代谢的ACSS2显著下降，而负责葡萄糖代谢的ACLY则维持甚至略微增强，这种酶水平的变化是耗竭性T细胞命运的重要驱动因素。 这一代谢与表观遗传的交互作用，为理解T细胞耗竭提供了新的视角。 转录与代谢的双重调控：解锁T细胞功能的密码 在免疫系统的复杂网络中，CD8+ T细胞的功能表现不仅依赖于基因表达的精准调控，还深受细胞代谢状态的影响。这两者在T细胞耗竭中紧密交织，共同塑造了细胞的命运与功能。 耗竭性T细胞（TEX）之所以在面对癌症和慢性感染时显得无能为力，其根源在于其表观遗传和代谢的全面重塑。研究发现，TEX细胞的基因表达谱与功能效应性T细胞（TEFF）显著不同，许多与免疫效应相关的关键基因被关闭，而抑制性受体相关基因则被激活。这种转录状态的改变由表观遗传修饰驱动，其中组蛋白乙酰化是重要的调控开关。组蛋白乙酰化不仅决定了染色质的开放程度，也影响了基因是否能够被有效转录。 然而，组蛋白乙酰化所需的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）生成依赖于细胞代谢。功能正常的TEFF细胞倾向于通过乙酸和葡萄糖代谢产生足量的乙酰辅酶A，以维持其高效的基因表达水平。而在TEX细胞中，代谢路径发生了显著改变，乙酸代谢相关酶ACSS2的表达大幅下降，导致依赖乙酸生成的乙酰辅酶A不足。这种代谢障碍进一步削弱了表观遗传修饰的能力，使得TEX细胞更加趋向于抑制性基因表达。 此外，负责葡萄糖代谢的ACLY在TEX细胞中依然活跃，部分弥补了乙酰辅酶A的缺失，但其功能主要集中在支持耗竭终末型T细胞（TEXterm）的分化，而非维持始祖型耗竭性T细胞（TEXprog）的活力。这一代谢重编程与表观遗传调控之间的动态关系，使得TEX细胞在功能上逐渐丧失效应潜能。 ACSS2和ACLY在耗竭性T细胞（TEX）中的表达差异（Credit: Science） ACSS2和ACLY基因表达的单细胞RNA测序分析（scRNA-seq） 图A显示，在小鼠CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，通过综合分析1849个CD8+ T细胞的scRNA-seq数据（来源于GSE171194和GSE235195），发现Acss2的mRNA表达在功能性T细胞中较高，而在耗竭性T细胞中显著降低；与之相比，Acly的mRNA表达在耗竭性T细胞中维持稳定，甚至略有增加。 图B进一步验证了这一现象在人类数据中的一致性。综合分析了三个公开数据集（GSE146771, GSE99254, GSE98638）中共9043个CD8+ TILs的表达数据，同样观察到Acss2在耗竭性T细胞中表达降低，而Acly表达持续稳定。 蛋白水平的ACSS2和ACLY表达检测 图C通过Western blot分析比较了小鼠脾脏中的CD8+ T细胞与MC38肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），结果显示，ACSS2在肿瘤环境中的CD8+ TILs中表达显著低于脾脏中的功能性T细胞。 图D进一步在慢性病毒感染模型（LCMV-Armstrong和LCMV-clone 13）中探讨了ACSS2和ACLY的动态表达。结果显示，与急性感染模型（Armstrong）相比，慢性感染模型（clone 13）中P14+ CD8+ T细胞的ACSS2蛋白表达明显减少，而ACLY的表达在耗竭性T细胞中保持不变甚至有所增加。 乙酰辅酶A的秘密：营养代谢如何重塑T细胞命运？ 在CD8+ T细胞的生命周期中，乙酰辅酶A（acetyl-CoA）不仅是代谢活动的核心分子，更是表观遗传调控的关键。它驱动组蛋白乙酰化这一重要修饰，从而决定染色质的开放性及特定基因的表达。研究发现，乙酰辅酶A的来源和利用方式直接影响了T细胞从效应型（TEFF）向耗竭型（TEX）分化的命运。 两种代谢酶在乙酰辅酶A的生成中扮演了截然不同的角色：ACSS2和ACLY。ACSS2专门利用乙酸（acetate）生成乙酰辅酶A，主要在功能性TEFF和TEX的始祖型细胞（TEXprog）中高度表达。ACSS2的活性不仅为这些细胞提供了维持效应基因表达的乙酰辅酶A，也通过支持组蛋白乙酰化，赋予TEXprog细胞更强的自我更新能力。这种能力使它们能够在免疫治疗中发挥关键作用。 然而，随着T细胞逐渐进入耗竭状态，ACSS2的表达显著下降，导致乙酸代谢的减少。与此相对，负责葡萄糖代谢的ACLY在终末型耗竭性T细胞（TEXterm）中依然活跃。ACLY通过将葡萄糖代谢物柠檬酸（citrate）转化为乙酰辅酶A，为这些细胞提供能量和代谢支持，但这一过程主要集中在抑制性基因表达上，限制了TEXterm细胞的功能恢复潜能。 实验数据显示，抑制ACLY或过表达核定位的ACSS2可以显著增强TEXprog细胞的比例，并提升其抗肿瘤功能。这表明，通过精准调控ACSS2和ACLY的表达或活性，能够影响T细胞的代谢选择和表观遗传状态，从而重新定义T细胞的命运路径。 这一发现不仅揭示了乙酰辅酶A在营养代谢与免疫调控中的核心作用，也为开发更高效的免疫治疗策略提供了新的突破口。 始祖与终末：耗竭性T细胞的两种命运路径 耗竭性T细胞（TEX）的功能命运可以分为两种截然不同的路径：具有自我更新能力的“始祖型”耗竭性T细胞（TEXprog）和功能基本丧失的“终末型”耗竭性T细胞（TEXterm）。这两种亚型不仅在表型和功能上各有特点，在抗肿瘤免疫中也发挥着不同的作用。 TEXprog是耗竭性T细胞中的关键“储备力量”。研究发现，这些细胞表达较低水平的抑制性受体（如PD-1）和较高水平的转录因子TCF-1。TCF-1赋予它们显著的增殖能力和应对免疫治疗的潜能。在免疫检查点抑制剂（ICB）治疗中，TEXprog能够迅速增殖并分化为效应型T细胞，为免疫系统提供持续的抗肿瘤效应。然而，TEXprog的比例有限，且在代谢和表观遗传调控不当时容易滑向终末型耗竭状态。 相比之下，TEXterm被视为“耗竭的终点”。这些细胞表达高水平的抑制性受体（如TIM-3和PD-1），功能完全受限，并失去了应对抗原刺激的能力。研究显示，TEXterm在表观遗传层面被显著重塑，其基因表达谱集中于抑制性途径。代谢研究进一步揭示，TEXterm对葡萄糖代谢（由ACLY调控）有更高的依赖性，而乙酸代谢（由ACSS2调控）的缺乏限制了它们的表观遗传灵活性。 实验中，通过抑制ACLY或促进ACSS2的活性，可以有效阻止TEXprog向TEXterm的转化，增强抗肿瘤免疫反应。这种代谢与表观遗传的精确调控为免疫治疗提供了重要线索。例如，靶向TEXprog细胞以维持其数量和活力，或重新激活TEXterm的功能潜力，可能显著提高免疫治疗的效果。 从乙酸到葡萄糖：代谢选择如何改变免疫应答？ T细胞的代谢模式不仅是其功能状态的反映，更是应对抗原持续刺激的适应性策略。CD8+ T细胞在从效应型（TEFF）向耗竭型（TEX）转变的过程中，其代谢路径发生了显著改变，这种代谢重塑直接影响了它们的抗原应答能力。 功能性TEFF细胞依赖于多样化的代谢方式，包括乙酸和葡萄糖代谢来维持乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的生成。这种代谢灵活性使它们能够快速应对抗原刺激并产生高效的效应反应。然而，当抗原刺激持续存在时，T细胞逐渐转向耗竭状态，其代谢灵活性显著下降。研究显示，耗竭性T细胞的代谢路径逐步从乙酸利用转向以葡萄糖为主。这一转变与关键代谢酶的表达变化密切相关：ACSS2的表达在TEX细胞中显著下调，而负责葡萄糖代谢的ACLY则保持稳定甚至增强。 这种代谢选择的改变并非单纯的能量补偿，而是T细胞适应性调整的一部分。在长期抗原刺激下，葡萄糖代谢支持的乙酰辅酶A生成主要用于维持抑制性基因的表观遗传修饰，如终末型耗竭性T细胞（TEXterm）中高水平的TIM-3和PD-1表达。相比之下，乙酸代谢的减少则削弱了始祖型耗竭性T细胞（TEXprog）的自我更新能力，限制了其在免疫治疗中的潜能。 实验中，利用稳定同位素示踪技术进一步验证了这一代谢转变。研究发现，与TEFF细胞相比，TEX细胞的乙酸衍生的乙酰辅酶A显著减少，而葡萄糖来源的乙酰辅酶A比例增加。这种代谢特性的改变不仅是耗竭状态的标志，也成为干预T细胞功能的潜在靶点。 精准调控：代谢与表观遗传的交汇点 ACSS2和ACLY不仅是代谢酶，更是表观遗传调控的重要桥梁。它们通过组蛋白乙酰化直接影响特定基因的表达，塑造了T细胞的分化路径和功能状态。这种代谢与表观遗传的交汇点为理解耗竭性T细胞（TEX）的命运提供了关键视角。 ACSS2利用乙酸生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），其产物主要用于维持组蛋白乙酰化的高水平，尤其是始祖型耗竭性T细胞（TEXprog）中的效应性基因表达。例如，实验数据显示，ACSS2在TEXprog细胞中特异性定位于组蛋白乙酰转移酶p300的作用位点，促进了TEXprog标志性基因（如Tcf7和Bach2）的开放性染色质状态。这些基因的表达赋予TEXprog细胞强大的自我更新能力和潜在功能。 与之形成对比的是，ACLY通过将葡萄糖代谢物柠檬酸转化为乙酰辅酶A，支持终末型耗竭性T细胞（TEXterm）的组蛋白乙酰化。ACLY主要与组蛋白乙酰转移酶KAT2A协同作用，调控抑制性基因（如Havcr2和Il10）的表达。实验表明，ACLY依赖的乙酰辅酶A生成量足以维持染色质的局部开放性，但无法支持全局性的表观遗传调控，这解释了TEXterm细胞功能逐渐丧失的原因。 更为重要的是，ACSS2和ACLY的表达动态与T细胞分化阶段紧密相关。在慢性抗原刺激下，ACSS2的活性逐渐减弱，而ACLY的功能占据主导地位，推动TEX细胞向终末耗竭方向转化。然而，通过外源过表达核定位的ACSS2或抑制ACLY活性，可以重新激活TEXprog相关基因的表达，并有效提升T细胞的抗肿瘤功能。 新的免疫治疗希望 免疫治疗，如CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂（ICB），已经成为癌症治疗的重要突破。然而，T细胞耗竭（TEX）的存在限制了这些疗法的持久性和效果。该研究揭示的代谢与表观遗传调控机制，为优化这些疗法提供了新的方向。 在CAR-T疗法中，终末耗竭性T细胞（TEXterm）的比例增加是治疗失败的重要原因。研究表明，通过抑制ACLY或增强ACSS2的活性，可以显著减少TEXterm的形成，并增加始祖型耗竭性T细胞（TEXprog）的比例。这种策略可以延长CAR-T细胞的功能时间，增强其抗肿瘤效应。例如，将ACLY抑制剂（如BMS-303141）与CAR-T疗法联合使用，实验中显著降低了肿瘤相关抑制性基因的表达，同时提高了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。 对于ICB疗法，如抗PD-1和抗PD-L1抗体，TEXprog是响应治疗的主要细胞亚型。然而，慢性抗原刺激导致ACSS2活性的下降，使得TEXprog比例减少，从而削弱了ICB的疗效。通过过表达核定位的ACSS2（ACSS2NLS），实验中观察到TEXprog细胞数量显著增加，且其增殖能力和功能也显著增强。这种基于代谢调控的策略与ICB疗法的结合，不仅提高了T细胞的功能恢复能力，还显著延缓了肿瘤生长。 此外，研究还证明ACLY和ACSS2的调控策略在小鼠模型和人类T细胞实验中均表现出显著一致性。这一发现为临床试验奠定了坚实基础，为患者提供了更精确、持久的免疫治疗希望。 未来，通过结合代谢调控与表观遗传干预，开发更高效、更精准的免疫治疗策略将成为可能。这一从实验室到临床的转化过程，为癌症和慢性疾病治疗开辟了新的篇章。 参考文献 Ma S, Dahabieh MS, Mann TH, Zhao S, McDonald B, Song WS, Chung HK, Farsakoglu Y, Garcia-Rivera L, Hoffmann FA, Xu S, Du VY, Chen D, Furgiuele J, LaPorta M, Jacobs E, DeCamp LM, Oswald BM, Sheldon RD, Ellis AE, Liu L, He P, Wang Y, Jang C, Jones RG, Kaech SM. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates. Science. 2024 Dec 12:eadj3020. doi: 10.1126/science.adj3020. Epub ahead of print. PMID: 39666821. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Nature Biotechnology | 从“止血英雄”到“抗癌先锋”：血小板的惊人新用途 热文 Science | 突破血脑屏障：T细胞如何解锁脑部疾病精准治疗的潜能？ 热文 Cell | 转座子：基因组中的“垃圾”如何化身为免疫调控的利器？