FPR2

▎药明康德内容团队编辑  神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，其研究历史可追溯至19世纪末。1884年，德国化学家Johann Thudichum首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为"sphingolipids"。在后续的研究中，科学家已经发现神经酰胺具有丰富的结构多样性，并在哺乳动物体内已鉴定出300多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇（DS）、6-羟基鞘氨醇（H）等多种类型。 此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用。然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。 临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。2023年，《科学》杂志的一篇专题文章指出神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值，这一观点获得了学界广泛关注。 图片来源：123RF 姜长涛课题组前期研究发现，神经酰胺作为器官间介质具有多重病理作用：肠上皮释放的神经酰胺抑制米色脂肪产热、加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺则加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导也还不清楚。特别是近年发现的快速调控现象（如数分钟内影响葡萄糖转运）提示可能存在尚未明确的膜受体介导机制。然而，神经酰胺特异性膜受体的鉴定及其信号转导机制解析，仍是该领域亟待破解的核心科学难题。 有趣的是，神经酰胺分子的两部分：鞘氨醇骨架和可变链长的脂肪酸链，均具有独立激活G蛋白偶联受体（GPCR）的能力，从而介导不同的生物学功能。在鞘氨醇信号通路中，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）作用于S1P受体家族（S1PR1-5），在淋巴细胞迁移、血管稳态维持等生理过程中发挥重要调控作用，基于这一机制研发的靶向药物已在多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗中取得显著成效。 孙金鹏教授团队和艾丁教授、朱毅教授团队曾合作发现了17,18-EEQ通过S1PR1偏向性激活Gq信号，调控动脉粥样硬化的进展。神经酰胺的另一部分脂肪酸的结构特征（包括碳链长度、双键构型及不饱和键位置等）也被证实是GPCR信号识别的重要决定因素。 此外，孙金鹏教授和于晓教授团队还联合发现胰岛内源性脂质－油酸(OA)和亚油酸 (LA)两种长链脂肪酸（LCFA）激活脂肪酸受体GPR120对胰岛稳态具有调控作用，揭示了鱼油受体GPR120识别脂肪酸中单双键并引起不同信号转导的机制。进一步研究表明，神经酰胺可抑制细胞内的cAMP积累（这一现象通常与Gi/o蛋白偶联受体的激活相关），一个重要科学问题随之浮现：是否存在特定的GPCR亚型能够直接识别完整神经酰胺分子，并通过调控第二信使动态平衡来介导关键的细胞应答？ 2025年3月14日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合北京大学医学部基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队，山东大学于晓教授团队，在《科学》（Science） 在线发表了研究论文, 鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。这项突破性工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。 研究团队在体外实验中发现，特定类型的C16:0神经酰胺短时间刺激（15分钟）会降低棕色脂肪组织、米色脂肪组织及其相应细胞内的cAMP含量，提示可能存在一种Gi偶联的GPCR受体介导神经酰胺对脂肪组织的快速调控作用。随后，团队利用GloSensor-cAMP方法筛选棕色脂肪中表达量前60位的GPCR，发现C16:0神经酰胺可激活FPR2受体导致cAMP含量下降。通过BRET-G蛋白解离实验进一步验证，发现C16:0神经酰胺通过激活FPR2的Gi1和Gi2信号通路发挥作用，最终确定FPR2是脂肪细胞中Gi偶联的神经酰胺受体。 ▲研究示意图（图片来源：研究团队提供） 为了明确FPR2是否介导C16:0神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，研究团队构建了冷刺激产热模型。发现在Ucp1-Cre+/-Fpr2fl/fl和Adipoq-Cre+/-Fpr2fl/fl 两种敲除小鼠中，或通过使用Fpr2的拮抗剂WRTW4干预后，在不影响小鼠饮食和运动的情况下，均显著减轻神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，小鼠表现为能量代谢和氧消耗量显著增加、体温升高，且脂肪组织中产热基因表达及UCP1蛋白水平上调。上述结果表明，在生理冷刺激条件下，C16:0神经酰胺通过激活脂肪细胞的FPR2受体抑制产热。 ▲C16:0神经酰胺通过FPR2抑制冷暴露诱导的产热（图片来源：研究团队提供） 最后，研究人员解析了神经酰胺-FPR2-Gi复合物的三维结构，发现神经酰胺的鞘链深埋于FPR2正构结合口袋底部，而脂肪酸链则在口袋上方呈现特征性折叠构象（“p”或“S”形）。这种独特的结合模式阐释了FPR2对神经酰胺的选择性识别机制——过长的脂肪酸链和含双键脂肪酸链的神经酰胺会因口袋可容纳空间不足导致结合能显著降低。基于此发现，研究人员通过系统性的定点突变策略，成功将FPR1/FPR3（同家族非神经酰胺敏感受体）改造为神经酰胺响应型受体。这不仅验证了关键功能基序的分子逻辑，更为GPCR家族的功能重编程提供了范式参考。 ▲FPR2识别不同长链神经酰胺的分子机制（图片来源：研究团队提供） 综上所述，这项研究鉴定了FPR2为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过Gi-cAMP信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了FPR2选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。值得关注的是，该团队在《自然》发表的姊妹研究中，进一步发现心血管系统存在CYSLTR2和P2RY6神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性与功能复杂性。这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。 山东大学口腔医学院博士后林慧，山东大学基础医学院博士生马传顺，北京大学基础医学院博士生蔡葵，山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐，北京大学基础医学院博士后王雪梅、山东大学基础医学院博士生吕琳、张超和北京大学基础医学院博士后林骏为本文的共同第一作者；北京大学基础医学院／山东大学孙金鹏教授，北京大学基础医学院姜长涛教授、孔炜教授，山东大学基础医学院于晓教授为本文的通讯作者。此外，山东大学基础医学院易凡教授、药学院秦承雪教授也为该工作提供了重要帮助。 孙金鹏教授团队长期致力于膜受体G蛋白偶联受体的相关研究，聚焦于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究和小分子确证，取得了系列原创性研究成果，在破解“卡脖子”技术难题、推动科研高质量发展方面取得一系列重要突破。以通讯作者在Nature（9篇），Science（2篇），Cell (4篇）等国际期刊发表多篇文章。揭示了粘附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（Nature 2021, 589: 620-626；Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203；PNAS 2022, 119(15):e2117004119）；揭示了痒觉受体的内源性配体和独特的激活模式（Nature. 2021;600(7887):164-169）；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature. 2022a 604(7907):771-778; Nature. 2022b 604(7907):763-770）; 解析了嗅觉受体对气味的感知机制( Nature. 2023 Jun;618(7963):193-200)。研究成果入选2023年中国十大科技进展。 姜长涛教授团队从事肠道共生菌与代谢性疾病的研究。在发现菌群—宿主互作的关键信使—胆汁酸的全新菌源修饰类型及生物合成通路，是脂肪性肝炎防治的新策略；以及首次发现了降解尼古丁的肠道共生菌及其在脂肪性肝炎发病中的关键保护作用等方面取得重要进展。近5年在Cell、Science、Nature、Nature Microbiology、Cell Metabolism等高水平期刊发表多篇重要文章。 孔炜教授团队致力于血管微环境与重大心血管疾病的相关研究，尤其在血管重塑、炎症与代谢调控等领域取得了一系列重要成果。团队依托北京大学医学部的优质科研平台，结合多学科交叉优势，聚焦于血管疾病的分子机制与创新治疗策略。近几年，孔炜教授以通讯作者在Nature、Circulation、Blood、Cell research、Circulation Research等期刊发表多篇高水平论文。 原始论文： [1] Lin, H., et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado4188 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 神经酰胺（Ceramides）在人类健康和疾病中发挥着核心作用，但其作为全身系统性信号分子的作用，目前仍知之甚少。 2025 年 3 月 13 日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合北京大学医学部基础医学院姜长涛教授和孔炜教授团队及山东大学于晓教授团队，在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis 的研究论文，这已是孙金鹏教授作为通讯作者发表的第 15 篇 CNS 论文。 该研究鉴定出了脂肪细胞中的神经酰胺膜受体——FPR2，系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。这项工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。 在这项最新研究中，研究团队确定了 FPR2 是一种膜受体，能够特异性结合长链神经酰胺（C14-C20）。 在棕色脂肪和米色脂肪细胞中，C16:0 神经酰胺与 FPR2 结合通过 Gi - 环磷酸腺苷信号通路（Gi-cAMP）抑制产热，而在缺乏 FPR2 的情况下这种效应会被逆转。 研究团队进一步解析了 FPR2 与结合了 C16:0、C18:0 和 C20:0 神经酰胺的 Gi 三聚体复合物的冷冻电镜结构，其疏水尾部深深嵌入正构配体口袋中，该口袋的可塑性有限。对紧密相关的受体（如 FPR1 或 FPR3）中神经酰胺结合基序的修改，可将其从无活性的神经酰胺受体转变为有活性的神经酰胺受体。 总的来说，这项研究鉴定了 FPR2 为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过 Gi-cAMP 信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，为 FPR2 介导的脂肪细胞产热提供了结构基础，并解析了 FPR2 选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。 此外，2025 年 3 月 6 日，北京大学医学部基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队联合北京大学医学部基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学医学部基础医学院姜长涛教授团队及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究论文。 该研究首次鉴定了神经酰胺的内源性受体——CYSLTR2 和 P2RY6，阐明了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用及分子机制，解析了神经酰胺-CYSLTR2 复合物结构，从而为动脉粥样硬化相关疾病带来了全新治疗靶点。 这些研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，有望为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。 山东大学孙金鹏教授团队长期致力于膜受体 G 蛋白偶联受体（GPCR）相关研究，聚焦于 GPCR 的配体发现、药物靶点确证、功能研究和小分子确证，取得了系列原创性研究成果，在破解“卡脖子”技术难题、推动科研高质量发展方面取得一系列重要突破；作为通讯作者发表了 15篇 CNS 论文，其中 Nature 9篇、Science 2篇、Cell 4篇，这些研究揭示了粘附类受体（aGPCR）是识别类固醇激素的 GPCR 亚家族；揭示了痒觉受体的内源性配体和独特的激活模式；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂；解析了嗅觉受体对气味的感知机制等。 论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188 https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

DRUGAI G蛋白偶联受体（GPCRs）是规模最大的药物靶点家族之一，反映了其在众多病理生理过程中的关键作用。本综述分析了GPCR超家族的药物发现趋势，涵盖已获得监管批准或正在临床试验阶段的化合物、靶点及适应症。研究发现，目前已有516种获批药物针对GPCR，占所有批准药物的36%。这些药物作用于121个GPCR靶点，约占所有非感官GPCR的三分之一。此外，针对133个GPCR（其中包括30个新靶点）的337种药物正在临床试验中。其中，165种为已获批药物，正在探索新的适应症，而新型药物正越来越多地采用变构调节剂和生物制剂的形式。值得注意的是，针对GPCR的糖尿病与肥胖症药物在2023年的销售额接近300亿美元，且代谢性疾病、肿瘤学和免疫学领域的GPCR调节剂临床试验数量正在迅速增长。 引言 G蛋白偶联受体（GPCR）超家族包含约800种膜蛋白，通过七螺旋跨膜结构域激活细胞内信号转导途径，主要与G蛋白和解偶联蛋白（arrestins）相互作用。GPCR广泛参与多种生理和病理过程，因而被广泛用于各种治疗领域。目前，超过30%的已批准药物以GPCR为靶点。部分GPCR靶向药物已被列入世界卫生组织（WHO）的基本药物清单，并取得了极高的市场销售额，例如用于糖尿病和肥胖症的司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）。 GPCR相关药物开发的历史可以追溯到19世纪，当时已开始研究生物碱（如吗啡和匹鲁卡品）在医学上的应用。20世纪中叶，科学家发现肾上腺素的分子作用机制，进而提出了“肾上腺素受体”这一概念。在随后的几十年里，研究人员逐步解析了GPCR的信号转导机制，并凭借这一领域的突破性发现获得了诺贝尔奖。这些科学进展推动了首个β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）和抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）等GPCR靶向药物的开发。 在20世纪80至90年代，科学家发现配体不仅可以选择性激活特定受体，还可以选择性激活不同的细胞内信号转导途径，从而引入了“偏向性信号传导”这一新概念。此外，研究表明配体可以结合于远离经典配体结合位点的“变构位点”，这为设计更具选择性且副作用更少的药物提供了可能。 2000年和2007年，研究人员首次解析了GPCR的高分辨率X射线晶体结构（分别为牛视紫红质和β2-肾上腺素受体），从而促进了基于结构的药物设计。近年来，单克隆抗体（mAbs）等生物制剂也开始被用于GPCR靶向治疗，并取得了突破，例如2018年FDA批准的抗CGRP单抗erenumab用于预防偏头痛。 药物与靶点概述 已批准药物 目前，共鉴定出 516 种 GPCR 靶向药物，这些药物在北美（美国和加拿大）、欧洲、亚洲（日本、韩国和印度）及澳大利亚等地区上市。这些 GPCR 靶向药物约占所有已批准药物的 36%，略高于以往报道的 30-33%。 过去 5 年（自 2019 年以来），共新增 37 种 GPCR 靶向药物获批，其中 7 种为首次获批的受体，包括胃抑制多肽受体（GIPR）、GPRC5D、C5A1、神经激肽 3 受体（NK3）、黑皮质素受体 3、4 和 5（MC3/4/5）。最新获批的 GPCR 靶向药物为 KarXT（Cobenfy），该药物是由 xanomeline（一种选择性 M1/M4 毒蕈碱受体激动剂）和 trospium（一种外周毒蕈碱受体拮抗剂）组成的联合疗法，是首个用于治疗精神分裂症的新型药物。 临床试验中的候选药物 通过分析 ClinicalTrials.gov 数据，识别出 337 种正在临床试验中的 GPCR 靶向化合物，其中 172 种为新药物，165 种为再利用药物。在这些新药物中，51 种处于 I 期，76 种处于 II 期，45 种处于 III 期，因此预计未来几年将有更多 GPCR 靶向药物获得批准。 临床靶向 GPCRs 分布 目前，共有 121 种 GPCR 已被“药物化”，即被已批准药物靶向，约占所有 362 种非感官人类 GPCRs 的 33%。此外，正在临床试验中的药物共靶向 133 种 GPCR，其中 30 种尚无已批准药物。这些靶点中，51 种 GPCR 处于所有 4 个药物开发阶段（I-IV 期）。 总体而言，临床靶向 GPCR 数量已增加至 151 种，占所有非感官 GPCRs 的 41%。 新型药物和靶点进入临床试验 目前，121种GPCR已被药物成功“靶向”，占所有362种非感官GPCR的33%。此外，133种GPCR目前正在临床试验中接受研究，其中30种尚无获批药物。 靶点选择性 虽然多靶点活性对于精神分裂症或肥胖症等治疗可能有益，但通常更倾向于单靶点选择性以减少副作用。2017 年的分析发现，早期临床阶段的药物通常比后续阶段的更具选择性，且多靶点药物更容易被终止。本次分析进一步确认了这一趋势——77% 的新药物仅针对单个靶点，20% 针对两个靶点，仅 3% 作用于三个或更多靶点。而再利用药物的对应比例分别为 45%、18% 和 37%，与所有已获批药物（48%、20% 和 32%）相近。 针对同一家族中的单个亚型受体（如血清素受体家族的 12 个亚型）尤为困难。氨能受体类药物的平均靶点数量更高（2.8 个）相比所有 GPCR 药物（1.6 个）。但近年来，结构研究促进了更高选择性配体的开发，例如 α1-肾上腺素受体、D2 受体、M3 受体和血清素受体。此外，2023 年，FDA 批准了第一款选择性 5-HT1A 受体激动剂 gepirone 用于治疗重度抑郁症。 变构调节剂比例上升 从药理作用方式来看，抑制剂类药物的比例略有下降，而变构调节剂的占比在新药中上升至 8%（相比所有获批药物仅 1%）。当前，已有 14 种变构调节剂进入 I-III 期临床试验，其中 4 种为联合治疗药物，主要针对 A 类和 C 类 GPCRs。除一款 CB1 受体抗体（nimacimab）外，其余均为小分子化合物。 在 A 类 GPCRs 中，变构调节剂主要针对： 乙酰胆碱 M4 受体（精神分裂症、阿尔茨海默病） CB1 受体（肥胖） 多巴胺 D1/D3 受体（痴呆症、双相抑郁） S1P1 受体（狼疮、神经性疼痛、溃疡性结肠炎） CXCR1/2 受体（1 型糖尿病、新冠、急性呼吸窘迫综合征） C 类 GPCRs 方面，代谢型谷氨酸受体 mGlu2/3/5 变构调节剂被用于抑郁、成瘾、帕金森病、焦虑、疼痛和癫痫。此外，GABAB1/B2 受体变构调节剂正在 I 期试验中，用于酒精使用障碍。 变构调节剂的优势包括提高亚型选择性、增强配体结合、调节药效、信号偏向性等。例如，一种 μ 受体变构调节剂可增强纳洛酮的解毒作用。然而，变构位点在物种间保守性较低，可能导致动物实验与人体试验结果不一致。GPCR 结构动态研究的进展正在揭示隐藏的变构口袋，为药物设计提供新机会。 药物重新定位与GPCR靶点再利用 药物重新定位 药物再利用，即将已批准的药物用于新的适应症，有助于缩短药物开发周期、降低成本和风险，因为可以利用现有的药物特性知识（如安全性）。在针对 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的研究中，药物再利用已成为一种高度成功的策略。60% 以上的 GPCR 相关药物拥有多个适应症，所有获批 GPCR 相关药物的平均适应症数量为 2.5，而先前研究估计，所有获批药物中约 50% 具有额外适应症。目前，516 种获批 GPCR 靶向药物中，有 165 种正在被测试用于新的适应症，其中 4 种处于 I 期临床试验，51 种处于 II 期，110 种处于 III 期，平均每种药物涉及 2.7 个新的适应症。再利用研究最集中的疾病领域配对在附图中以最粗的线条表示。值得注意的是，临床试验各阶段的化合物中，几乎一半（49%）都是再利用药物，显示出该策略在 GPCR 药物开发中的重要性。 GPCR再靶向 在靶点层面，这 133 种 GPCRs 中，有 103 种（77%）已有获批药物靶向。这意味着，尽管针对已知靶点，但仍可能采用新的策略，例如改变作用方式、选择变构调节剂或调整组织特异性。 获批药物主要靶向的前十位 GPCRs 均为氨能受体。这些受体的拮抗剂或激动剂正被探索用于新的适应症。例如，多巴胺 D2 受体拮抗剂正在研究用于糖尿病视网膜病变、多发性硬化症和垂体腺瘤。H1 受体拮抗剂也正在探索过敏相关疾病以外的适应症，如氯马斯汀富马酸盐被发现对多发性硬化症有促进髓鞘再生的作用，而非索非那定正处于 I/II 期临床试验中，研究其对类风湿性关节炎的潜在作用。 一些 α-肾上腺素能受体靶向药物也正在被重新利用。例如，α1 受体拮抗剂哌唑嗪早在 15 年前被提议用于治疗 PTSD，而多沙唑嗪目前正在 II 期临床试验中研究其对 PTSD 患者睡眠改善的效果。同样，特拉唑嗪正被研究用于帕金森病，以期提供神经保护作用。 针对 β2 受体的药物也在探索新的适应症，例如特布他林用于免疫性血小板减少症，而普萘洛尔正被研究用于肿瘤联合治疗。此外，β1 受体拮抗剂塞利普洛尔正处于 III 期临床试验中，用于治疗血管型埃勒斯-当洛综合征。 针对 5-HT2A 受体的药物正在多种疾病中进行研究，包括迷幻药裸盖菇素用于酒精使用障碍、非典型抗精神病药物用于厌食症，以及某些药物用于谵妄和 PTSD。一种名为 CYB003 的去氢裸盖菇素类似物在 II 期临床试验中表现出治疗重度抑郁症的潜力，并获得了 FDA 突破性疗法认定。 2024 年 9 月，FDA 批准 KarXT（Cobenfy）用于治疗精神分裂症，其作用机制涉及激活 M1/M4 乙酰胆碱受体，突显了毒蕈碱乙酰胆碱受体在神经疾病治疗中的重要性。M3 受体拮抗剂奥昔布宁目前正处于 II 期临床试验中，用于接受抗雄激素治疗的女性。此外，东莨菪碱（scopolamine）正在研究作为双相情感障碍抑郁症状的治疗药物。 适应症领域 GPCR 靶向药物广泛用于多种疾病领域，涵盖精神药物（58 种药物，35 个靶点）、眼科用药（44/27）、全身性抗组胺药（43/8）、镇痛药（42/28）、呼吸道疾病（38/21）、胃肠功能障碍（29/13）、心脏病治疗（23/23）、泌尿系统用药（21/20）、β 受体阻滞剂（20/10）、精神刺激药（20/35）、垂体和下丘脑激素及类似物（20/13）等。GPCR 药物的广泛适应症体现了其在药物研发中的核心地位。临床试验中 GPCR 药物的主要疾病领域包括循环系统疾病（86 种药物）、神经系统疾病（72 种）、呼吸系统疾病（68 种）以及精神、行为和神经发育障碍（81 种）。适应症最多的疾病包括高血压（40 种药物）、精神分裂症（38 种）、疼痛（32 种）、哮喘（28 种）和过敏性鼻炎（27 种）。近年来，GPCR 药物的适应症重心有所转变，糖尿病、便秘、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的研发显著增长，反映出对 GPCR 在癌症和代谢疾病中的作用认知提升。相较于已获批药物，目前 GPCR 临床试验集中于发育性疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、血液系统疾病、内分泌和代谢疾病、特定感染、肿瘤及 COVID-19，其中 50% 以上的候选药物处于临床试验阶段。此外，GLP-1 受体激动剂如司美格鲁肽的成功促使该类药物广泛应用于代谢疾病，包括糖尿病、肥胖及帕金森病。近年来，免疫调节 GPCR 药物增长较快，S1P 受体调节剂用于多发性硬化症，而 C5a 受体拮抗剂 avacopan 成为首个用于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的 GPCR 药物。抗肿瘤 GPCR 研究主要集中于 SMO 受体（Hedgehog 信号通路）及 CCR4 受体（趋化因子受体），新型治疗如 GPRC5D-CD3 双特异性 T 细胞接合剂 talquetamab 在 2023 年获批用于多发性骨髓瘤。此外，FPR2、LPA1/3、胆囊收缩素受体等 GPCR 在多种癌症中表现出治疗潜力。多个“首创”GPCR 药物在近年获批，如 2023 年批准的 NK3 受体拮抗剂 fezolinetant（治疗更年期潮热）、2024 年批准的 CXCR4 拮抗剂 mavorixafor（治疗 WHIM 综合征），以及 KarXT（M1/M4 受体激动剂，用于精神分裂症）。此外，放射性配体疗法（如 Lu-177 dotatate）正用于神经内分泌肿瘤治疗，进一步扩展了 GPCR 药物的应用前景。 未开发的靶点及偏向性信号传导 GPCR 药物研发依赖于多种信息来源，包括文献数据、配体数据和结构数据。研究显示，一些未被临床试验靶向的 GPCR 受体（如 CCR7、MCH1 受体、神经肽 S 受体）比部分已开发受体拥有更多的公开数据，这些靶点可能在癌症、肥胖和帕金森病等领域具有开发潜力。此外，冷冻电镜（cryo-EM）的进展大幅增加了 GPCR 结构数据的可用性，为未开发靶点（如胆囊收缩素受体 CCK1、自由脂肪酸受体 FFA4）的药物设计提供了方向。开放数据库（如 NIH 的 Illuminating the Druggable Genome 计划和 Open Targets 平台）正在整合这些数据，促进 GPCR 药物发现和验证。目前，约 50 种 GPCRs 与 84 种疾病相关联，但尚未进入临床试验，其中涉及较多的是发育异常（26 种疾病）和内分泌、营养或代谢疾病（18 种）。一些 GPCR，如钙敏感受体（CaS 受体）和促甲状腺激素（TSH）受体，虽然已有批准药物，但仍有多个潜在适应症未被开发。此外，某些 GPCR 类别仍未进入临床，如整个 B2 类粘附 GPCR 家族、10 个 F 类受体中的 9 个，以及大多数代谢型谷氨酸受体。粘附 GPCRs 由于其独特的结构和信号机制，长期未被开发，但最新研究正在揭示其与癌症和发育疾病的关联。同样，FZD 受体虽未进入临床，但其在 WNT 信号通路中的作用使其成为癌症、糖尿病和神经疾病的潜在靶点。此外，代谢型谷氨酸受体（mGlu）家族也被认为是神经精神疾病（如帕金森病、抑郁症和精神分裂症）的潜在靶点，但目前仅有 mGlu5 受体拥有已批准药物，mGlu2 和 mGlu3 处于临床试验阶段，而 mGlu1、mGlu6 和 mGlu7 仍未被开发，未来可能借助变构调节剂克服选择性挑战。偏向信号调节（Biased Signalling） 是 GPCR 研究的关键突破之一，可使配体选择性激活有益信号路径，同时避免副作用。多种 GPCR（如 β2 受体、阿片受体、A3 受体、AT1 受体、CB2 受体等）已被发现具有偏向信号通路，而部分已上市药物（如 tirzepatide、atosiban、plerixafor）已展现出偏向信号特性。第一个基于偏向信号设计的获批药物是 μ-阿片受体配体 oliceridine，尽管后续研究表明其安全性优势主要来源于较低的信号通路活性。此外，虚拟筛选已开始应用于偏向信号药物的发现，例如 5-HT2A 受体和 α2A 受体的 G 蛋白偏向配体已被开发为潜在的抗抑郁或无镇静性镇痛药物。然而，偏向信号的临床应用仍面临挑战，如体外实验与临床疗效的转化问题、不同细胞环境对偏向信号的影响等。为此，研究者建议采用原生组织和受体表达系统进行研究，并参考 Biased Signalling Atlas 等数据资源优化实验设计。此外，GPCR 研究还揭示了更复杂的信号机制，如 RAMP-GPCR 相互作用、新型受体网络、受体亚型特异性信号传导、膜内受体信号分布等，未来可能需要结合新型生物传感器（如 OneGo）在原生组织中解析 GPCR 活性，从而提升药物研发的精准度。 结论与未来展望 本分析强调了 GPCR 作为药物开发中最受关注的蛋白家族之一。鉴于 GPCR 相关药物在临床试验中的广泛应用、不断扩展的适应症领域以及尚未开发的疾病关联，GPCR 预计将在未来继续发挥重要作用。此外，近期企业合作的公布进一步加强了这一趋势。与已获批药物相比，临床试验中 GPCR 靶向药物的生物制剂比例已从 13% 增加至 29%，变构调节剂比例则从 1% 增加至 8%，这些新型作用机制将大幅推动下一代 GPCR 靶向药物的开发。然而，未来许多 GPCR 相关疗法可能仍来自于已批准药物的新适应症拓展，目前再利用药物占临床试验各阶段化合物的 48%。以往对已知药物的无假设筛选在药物重新定位方面效果有限，因此，未来可能更倾向于基于合理推测的策略，例如围绕已观察到的副作用进行重新优化，或基于 GPCR 在疾病中的新发现进行适应症拓展。 整理 | WJM 参考资料 Lorente, J.S., Sokolov, A.V., Ferguson, G. et al. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01139-y