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1.4 知识分子 The Intellectual 跟踪前沿进展，掌握最新动态 一手掌握一周重大科技新闻 撰文 | 姚湧  小学森  庐州月 责编 | 既来知   ●                   　●                   　● 1 便秘容易引发肾病 图片来源：pixabay.com 便秘在人群中普遍存在，影响人们的正常生活。有研究表明，便秘与慢性肾病（CKD）之间存在密切关联，但有些人在得知自己便秘后会服用一些通便药物，也就是泻药。那么，服用泻药对CKD的发生又有什么影响呢？近日，韩国仁荷大学医学院Joon Ho Song团队分析了英国生物银行（UK Biobank）118020名志愿者的健康数据（随访时间约7.4年），重新解析了便秘和CKD的关系。在该研究中，研究人员将便秘定义为医院确诊便秘或定期服用泻药便秘两种类型。结果显示，医院确诊型便秘与CKD发生风险的增加显著相关（风险增加51%），医院确诊或定期服用泻药便秘使CKD发生风险提高34%左右。需要注意的是，医院确诊的便秘患者，即使服用泻药，也比没有便秘的志愿者的CKD发生风险高42%左右。换句话说，服用泻药对便秘和CKD之间的关联没有调节作用。 ►文章链接： https://doi.org/10.1038/s41598-024-83855-w 2 我国城市的房屋利用效率逐年降低 图片来源：pixabay.com 近些年，我国人民亲身经历了房地产业的迅猛发展。一些小区、城区、小城市甚至因为入住率为零而被称为“鬼城”。其实，城市生活空间利用不足远比完全空置更为常见。近日，南京大学地理与海洋科学学院黄贤金团队提出了住房利用效率（HUE）的概念，并经研究发现，我国高度城市化地区的整体HUE从2010年的84%下降到2020年的78%，中心老城区的HUE普遍低于城市外层，且从2010年到2020年下降幅度更大。该团队还根据城市人口流动、城市住房增长和城市内部HUE变化的不同模式将我国城市类型分为四类，分别为内陆地区城市、沿海地区城市、小型城市和华东地区城市。这些发现全面揭示了我国城市住房供需之间的差异，并强调了它们与我国特定的城市化特征和政策的联系，对未来的住房发展和规划至关重要。相关论文于1月2日发表在《自然·城市》（Nature Cities）杂志。 ►文章链接： https://www.nature.com/articles/s44284-024-00177-8  3 电影语言中的暴力成分越来越多 图片来源：pixabay.com 看电影是大众喜闻乐见的娱乐休闲活动之一。春节即将来临，又有很多新片即将上映。电影所展示的内容对观影者的语言和行为，甚至世界观和价值观都或多或少存在影响。近日，美国俄亥俄州立大学传播学院Brad J. Bushman团队通过分析1970年至2020年上映的166534部英文影片后发现，6.97%的影片中使用了“凶杀”、“杀害”、“杀死”等暴力类型的词语，并且近五十年来，电影语言中的暴力成分呈现上升趋势。需要说明的是，这种趋势在所有类型的影片中均有所显示，而犯罪类型影片最为显著。研究人员认为，父母、政策制定者和医护人员应采取相应措施保护易受电影影响的弱势群体，尤其是儿童。相关数据于2024年12月30日发表在《JAMA·儿科学》（JAMA Pediatrics）杂志。 ►文章链接： https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2024.5741 4 钙调神经磷酸酶： 调节睡眠的关键蛋白 图片来源：pixabay.com 充足的睡眠对健康的重要性不言而喻。但迄今为止，人们对睡眠这一重要生理过程的分子和细胞调节机制仍然知之甚少。科学家试图利用遗传学手段在果蝇和小鼠寻找睡眠所需的基因。近日，北京大学生命科学学院饶毅团队率先应用生化和化学生物学方法阐明了睡眠调节的机制。该团队发现，一种名为钙调神经磷酸酶（CaN）的蛋白能够去磷酸化盐诱导激酶3（Salt-Inducible Kinase 3，SIK3）的两个调节位点，但这两个位点并不是SIK3发挥酶活性所需的位点。通过遗传工程技术降低小鼠CaN的表达会使动物每天的睡眠时间减少5小时以上，这也是在小鼠中观察到的最显著的睡眠表型。该研究不仅揭示了睡眠调节中的磷酸酶激酶途径，也验证了生化和化学生物学方法用于研究大脑功能的可行性。 ►文章链接： https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.12.003    5 WES：眼底药物递送新途径 图片来源：pixabay.com 目前临床采用的眼底疾病治疗方法，如玻璃体内注射，存在感染和视网膜脱落等风险，并且其通过血液-视网膜屏障输送大分子药物的效力有限。近日，苏州大学功能纳米与软物质研究院孙旭辉团队开发出一种可穿戴的电极驱动开关（WES），能改善大分子向眼底的无创输送。WES系统将电驱动药物输送透镜与方波发生器集成在一起，利用电刺激增强药物通过巩膜-脉络膜-视网膜通路的渗透。实验结果显示，WES对免疫球蛋白G的递送效率为14%，与玻璃体内注射的递送效率（16%）相当。此外，WES增强的抗VEGF给药对脉络膜新生血管的抑制率为86%，抗PDL1递送比静脉注射更有效地抑制了脉络膜黑色素瘤的生长，且对眼部健康没有不良影响。相关论文于1月2日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志。 ►文章链接： https://www.nature.com/articles/s41467-024-55336-1  6 Feimin：提高运动表现的调节因子 图片来源：pixabay.com 众所周知，运动是保持身体健康的重要途径，但运动会迅速提高身体核心温度，逐渐导致机体疲劳。然而，运动期间调节肌肉产热的确切机制尚不清楚。近日，清华大学生命科学学院王一国团队通过动物实验证明，细胞Feimin（cFeimin）能通过抑制身体活动期间的肌肉产热来提高运动表现。从机制上讲，该团队发现，AMP活化蛋白激酶（AMPK）在运动过程中磷酸化cFeimin，并促进其转运到细胞核中。在细胞核内，cFeimin与FOXC2蛋白结合，导致肌脂蛋白（Sln）的表达受到抑制，而Sln是肌肉产热的关键调节因子。研究人员进一步表明，短期AMPK激动剂治疗可以通过激活AMPK-cFeimin信号通路来提高小鼠的运动表现。相关论文于1月2日发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）杂志。 ►文章链接： https://www.nature.com/articles/s42255-024-01176-8    亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

引言在人类衰老的进程中，克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）的出现是一个显著的现象，它在血液组织中尤为明显，并与癌症风险和衰老相关表型紧密相关。克隆性造血通常是由于一系列已知基因的体细胞突变所引发，但大多数克隆扩张背后的驱动因素仍然未知。近期，一项基于UK Biobank 200,618个个体全血外显子组数据的研究（Nature Genetics, “Analysis of somatic mutations in whole blood from 200,618 individuals identifies pervasive positive selection and novel drivers of clonal hematopoiesis”），通过推断全血外显子组中的基因水平正选择，揭示了17个新的基因，包括ZBTB33、ZNF318、ZNF234、SPRED2、SH2B3、SRCAP、SIK3、SRSF1、CHEK2、CCDC115、CCL22、BAX、YLPM1、MYD88、MTA2、MAGEC3和IGLL5，这些基因在群体水平上受到正选择，并在单细胞衍生的造血细胞群中验证了这一选择模式。这些基因的突变克隆随着年龄的增长在频率和大小上都有所增加，与经典的CH驱动因子相当。它们与感染风险的增加、死亡风险和血液系统恶性肿瘤的相关性，突显了这些新增基因在衰老过程中的重要性。该研究的发现不仅扩展了我们对CH遗传基础的理解，而且为与衰老相关的疾病提供了新的生物标志物。通过使用dN/dS比率（非同义突变与同义突变的比率）作为正选择的指标，研究人员能够区分出在净化选择、中性选择和正选择下的基因和特定突变。在全球范围内，研究者发现在所有类型的非同义编码突变中，dN/dS比率为1.13，表明在检测到的非同义突变中，约八分之一受到了选择。特别是，每8至11个错义突变、每4至5个截断突变和大约每3个剪接突变显示出血液中的正选择证据。此外，研究还发现，与CH相关的新的适应性推断驱动因子（fitness-inferred drivers）在健康个体的造血细胞中普遍存在，并且在健康造血过程中受到正选择的作用。这些发现为未来的研究提供了新的方向，即通过鉴定和理解这些新的CH基因，可以更好地揭示衰老过程中的克隆选择机制，以及如何通过调节体细胞突变克隆的负担来改善健康结果。该研究不仅在科学上具有重要意义，而且对于临床实践也有潜在的影响。它提示了未来可能通过干预这些基因相关的生物学过程，来开发针对衰老相关疾病的新疗法。随着对CH及其驱动基因更深入的理解，我们有望在延缓衰老和提高老年人生活质量方面取得进展。随着年龄的增长，人体细胞会积累体细胞突变(somatic mutations)，这些突变会导致不同组织中克隆的扩展，特别是在血液中，形成克隆性造血(clonal hematopoiesis, CH)。这些克隆性造血不仅与癌症风险有关，还与多种衰老相关的表型相关。通过对英国生物银行(UK Biobank)中200,618名个体的血液样本进行全外显子组测序分析，研究人员识别出了一系列受正向选择影响的基因，并验证了这些基因的突变与感染、死亡和血液恶性肿瘤风险的关系。克隆性造血的基础克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是指造血干细胞(Hematopoietic Stem Cells, HSC)因体细胞突变而引发的克隆扩展现象。这种现象在老年人群中非常常见，特别是在70岁以上的个体中。研究发现，这些突变主要发生在已知的驱动基因中，如DNMT3A、TET2和ASXL1。这些基因的突变能够提供选择优势，促进克隆的扩展。然而，许多克隆性造血的克隆并没有已知的驱动突变，表明存在许多未知的因素在起作用。研究方法在该研究中，研究人员利用Mutect2（Broad Institute开发的一种高灵敏度体细胞突变识别工具）对UK Biobank中200,618名个体的全外显子组测序数据进行分析，识别出52,701个可能的编码体细胞变异。为了确保数据的准确性，研究团队实施了严格的过滤步骤，剔除了可能的测序伪影和常见的种系变异（如在1000 Genomes、ExAC和gnomAD数据库中常见的单核苷酸多态性）。研究团队使用dNdScv软件评估了每个基因的非同义突变与同义突变的比率（dN/dS），以区分受到净化选择、中性选择和正向选择的基因。全球范围内，所有类型的非同义编码突变的dN/dS比率为1.13，这表明在这一数据集中，每八个非同义突变中就有一个受到选择。具体地，错义突变、无义突变和剪接突变分别表现出1/8-11、1/4-5和1/3的正向选择比率。UKBB中全血外显子组中的普遍选择（Credit: Nature Genetics）新发现的驱动基因研究人员识别出17个新的受正向选择影响的基因，包括ZBTB33、ZNF318、ZNF234、SPRED2、SH2B3、SRCAP、SIK3、SRSF1、CHEK2、CCDC115、CCL22、BAX、YLPM1、MYD88、MTA2、MAGEC3和IGLL5。这些基因的突变频率和克隆大小随着年龄的增长而增加。例如，MYD88基因中的p.Leu265Pro突变已知与多种淋巴瘤相关，包括华氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)。克隆性造血与健康风险的关系携带这些新发现基因突变的个体表现出更高的感染、死亡和血液恶性肿瘤的风险。例如，研究发现，具有MYD88和IGLL5基因突变的个体更容易患慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)。此外，携带ZBTB33基因突变的个体显示出异常的血细胞计数，这表明这些基因突变对血液系统的功能有显著影响。克隆性造血的普遍性在该研究中，研究人员发现23%的UK Biobank个体（即47,026人）在经典或新发现的CH基因中存在可检测到的突变。这些体细胞突变在不同类型的非同义编码突变中表现出正向选择，特别是错义突变、无义突变和剪接突变（主要影响DNMT3A）。研究人员通过计算dN/dS比率来评估基因水平的正向选择，结果显示在所有类型的非同义编码突变中，dN/dS比率为1.13，这表明每八个非同义突变中就有一个受到选择。此外，研究还发现，在携带DNMT3A、TET2和ASXL1基因突变的个体中，这些突变的等位基因频率(VAF)和克隆频率随着年龄的增长而增加。未来的研究需要进一步探索这些克隆扩展在血液和其他自我更新组织中的广泛影响，以确定调节体细胞突变负担对改善健康结果的潜在作用。通过更加敏感和低误差的测序技术，结合人口数据集，将有助于更全面地理解血液中受正向选择影响的进化基础。通过对英国生物银行中大规模个体的分析，该研究识别出了多种新的受正向选择影响的基因，并验证了这些基因突变与多种不良健康结果的关系。这些发现为理解克隆性造血在衰老过程中的作用提供了新的视角，并为未来的研究指明了方向。研究强调了在老年人群中，克隆性造血现象的普遍性及其对健康的潜在影响，提示需要进一步的研究来探索这些克隆扩展的机制及其调控方式，以期改善老年人的健康结果。原文链接Bernstein N, Spencer Chapman M, Nyamondo K, Chen Z, Williams N, Mitchell E, Campbell PJ, Cohen RL, Nangalia J. Analysis of somatic mutations in whole blood from 200,618 individuals identifies pervasive positive selection and novel drivers of clonal hematopoiesis. Nat Genet. 2024 May 14. doi: 10.1038/s41588-024-01755-1. Epub ahead of print. PMID: 38744975.https://www.nature.com/articles/s41588-024-01755-1责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

01月09日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，临床指南，中医药，储袋炎，乳糜泻，纳米医学，药物研发，HIV，巨噬细胞，肠移植。 Nature Reviews：一文读懂IBD的“潜伏期”（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① IBD疾病进展存在临床前阶段：风险因素、疾病起始和疾病扩展；② 风险因素包括遗传易感性、生命早期和后期的暴露因素（感染、吸烟、饮食、环境等）；③ 疾病起始期或可追溯至确诊10年前，可观察到肠道菌群失调、肠道免疫反应失调、肠道通透性增加、炎症分子等蛋白质标志物和糖组发生改变；④ 疾病扩展期约发生在确诊2年前，可检测到亚临床肠道炎症，患者使用医疗服务增加；⑤ 需更多纵向研究，以搞清临床前疾病起始阶段的事件时序，解析其背后的通路和分子机制；⑥ 其他免疫炎症性疾病的临床前阶段可为研究IBD临床前阶段提供参考。 【主编评语】 炎症性肠病（IBD）是胃肠道的一种免疫介导性炎症疾病，基因和环境等多种因素均可导致IBD的病情发展。越来越多证据表明，在IBD临床确诊前，患者通常经历了长期的疾病临床前阶段。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇综述，回顾了关于IBD临床前阶段的研究，并呼吁未来需纳入长期的队列研究来解开与病情发展与变化的途径。（@陈绮翎） 【原文信息】 Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease 2023-11-10, doi: 10.1038/s41575-023-00854-4 全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南发布 Phytotherapy Research——[7.2] ① 该指南提出了40项建议，适用于成人UC患者，但不适用于儿童和怀孕或哺乳期UC患者；② 中医认为UC的发病基础为脾虚，外感致病、饮食不当、情绪紧张、精疲力竭为其主要诱因；③ UC大致分为八个证型：大肠湿热、火毒炽盛、脾虚湿盛、热寒错杂、肝郁脾虚、脾肾阳虚、阴血亏虚、肠络瘀阻证，指南针对不同证型建议了中药、中成药、针刺、艾灸治疗方案；④ 中医药有良好的UC治疗效果，但未来仍需进一步开展中医药治疗UC的高质量临床研究确定疗效。 【主编评语】 溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。近日，北京中医医院消化中心张声生及团队在Phytotherapy Research发表最新研究，牵头制定出全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南。本指南详细介绍了溃疡性结肠炎的中医诊断、治疗及管理等方面的内容，强调中医个体化治疗的原则，提供了针对性的中药、中成药、针刺、艾灸治疗方案。同时，该指南的制定将中医古籍证据循证与现代医学证据循证结合，纳入了溃疡性结肠炎中医诊疗最新的循证医学证据，将极大规范和推动中医药在溃疡性结肠炎领域的应用和发展，提高中医药在国际医学界的认可度和影响力，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 International clinical practice guideline on the use of traditional Chinese medicine for ulcerative colitis by Board of Specialty Committee of Digestive System Disease of World Federation of Chinese Medicine Societies (2023) 2023-12-19, doi: 10.1002/ptr.8087 AGA临床指南：储袋炎和炎症性储袋疾病的管理 Gastroenterology——[29.4] ① 储袋炎是溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠切除联合回肠袋肛吻合术后最常见并发症，本指南提供了9项条件性的指导建议以管理疾病；② 间断性储袋炎建议抗生素治疗，可用益生菌预防复发性储袋炎，慢性抗生素疗法预防停药后不久复发；③ 不适宜抗生素可用获批的炎症性肠病先进免疫抑制疗法（或皮质类固醇）；④ 克罗恩病出现储袋症状，建议用皮质类固醇和先进免疫抑制疗法；⑤ 封套炎出现储袋症状建议用已获批的UC疗法，先外用美沙拉嗪或皮质类固醇。 【主编评语】 近期发表在Gastroenterology上的AGA专家指南为溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠切除联合回肠袋肛吻合术后最常见并发症储袋炎的疾病管理提供了建议指导。该指南对储袋炎疾病预防和治疗提供了针对性建议，并对益生菌疗法、抗生素疗法、先进免疫疗法的应用场景进行了详细建议。（@Johnson） 【原文信息】 AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Pouchitis and Inflammatory Pouch Disorders 2024-01-01, doi: 10.1053/j.gastro.2023.10.015 Nature Reviews：乳糜泻患者的最佳监测指南 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 建议对乳糜泻（CeD）患者进行抗2型转谷氨酰胺酶（TG2）IgA血清水平检测，但该指标正常化不能作为粘膜恢复的标志；② 建议使用血细胞计数和微量营养素的临床化学分析来评估接受无麸质饮食（GFD）患者的吸收不良和营养状况；③ 饮食评估与依从性问卷和麸质免疫原性肽测试的结合或比单独的饮食评估更准确；④ 通常不需要对GFD患者重复进行十二指肠活检；⑤ 对于持续存在症状的患者，应考虑内窥镜检查、肠镜检查和流式细胞术评估淋巴细胞异常情况。 【主编评语】 乳糜泻是具有遗传倾向的个体食用食物中的麸质而引发的一种免疫性疾病，目前临床诊断基于小肠绒毛萎缩和循环中自身抗体的表达。乳糜泻确诊后，患者需终身严格遵循无麸质饮食。尽管该疾病的诊断标准已明确，但监测阶段的研究较少，且缺乏针对该阶段的具体指南。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发布了由全球胃肠病学家、病理学家、营养师和生物统计学家组成的工作组制定的一项针对乳糜泻患者的最佳监测指南。该指南得到了乳糜泻研究学会和欧洲乳糜泻研究学会执行委员会的审查和批准，该指南有益于改善临床乳糜泻治疗和随访质量，并提出未来研究中应考虑的新问题。（@RZN） 【原文信息】 Guidelines for best practices in monitoring established coeliac disease in adult patients 2023-12-18, doi: 10.1038/s41575-023-00872-2 四川大学：工程丁酸衍生聚合物纳米平台，改善IBD治疗 ACS Nano——[17.1] ① 开发出一种富含丁酸盐的聚合物纳米颗粒（PSBA）作为口服负载厚朴酚（Mag）递送系统用于IBD治疗；② PSBA@Mag表现出结肠pH值和还原响应药物释放，可确保在DSS小鼠结肠中有效保留和粘附；③ PSBA@Mag可调节发炎粘膜中的活性氧和炎症效应物水平，恢复UC和CD小鼠模型的上皮屏障功能；④ PSBA在体外和体内促进肠上皮细胞的迁移和愈合能力，使Mag在动物模型中治疗效果敏感；⑤ PSBA@Mag通过抑制促炎细胞和趋化因子的产生并恢复脂质代谢来减轻炎症。 【主编评语】 结肠上皮损伤和免疫反应失调是炎症性肠病（IBD）进展和恶化的关键因素。纳米靶向药物递送到发炎的肠粘膜已显示出诱导和维持结肠炎缓解的前景，同时最大限度地减少副作用。近日，四川大学蒲雨吉在ACS Nano发表最新研究，开发出一种富含丁酸盐的聚合物纳米颗粒（PSBA）作为口服负载厚朴酚（Mag）递送系统用于IBD治疗，在结肠炎动物模型中治疗性能较好，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 An Engineered Butyrate-Derived Polymer Nanoplatform as a Mucosa-Healing Enhancer Potentiates the Therapeutic Effect of Magnolol in Inflammatory Bowel Disease 2023-12-19, doi: 10.1021/acsnano.3c05732 Lancet子刊：CD患者使用Guselkumab 48周的疗效与安全性如何？ Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 开展一项随机、多中心、双盲试验，700名CD患者中309名分5个治疗组；② 48周，古塞库单抗200到100mg临床缓解患者数为39，600到200mg为46，1200到200mg为35，乌司奴单抗为37，内镜反应为27、29、27和19，内镜缓解11、11、20和4；③ 安慰剂组15名在12周出现临床反应继续用安慰剂，9例在48周缓解，44名未出现反应，转用乌司奴单抗，16例在48周缓解；④ 安慰剂组、古塞库和乌司奴单抗不良事件为66%、74%和85%，未发生活动性肺结核、感染或死亡。 【主编评语】 古塞库单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以结合并阻断癌细胞表面的HER2受体，从而抑制癌细胞的生长和扩散。近日，发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的一项研究，开展一项2期、随机、多中心、双盲试验，纳入700名CD患者，其中309名分5个治疗组，发现接受guselkumab静脉诱导和皮下维持治疗的患者在48周内获得了很高的临床和内镜有效率，且没有发现新的安全隐患，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Efficacy and safety of 48 weeks of guselkumab for patients with Crohn's disease: maintenance results from the phase 2, randomised, double-blind GALAXI-1 trial 2023-12-14, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00318-7 高选择性SIK1/2抑制剂，缓解肠道炎症 PNAS——[11.1] ① 通过利用SIK催化位点的2个不同特征，开发出相比于SIK3和非SIK激酶具有高度选择性的强效SIK1/2抑制剂；② SIK1/2选择性抑制剂可抑制关键性细胞内近端信号传导，包括SIK底物CRTC3磷酸化的减少，；③ SIK1/2选择性抑制剂还抑制促炎细胞因子的产生，同时在活化的人和鼠骨髓细胞以及脂多糖处理小鼠中诱导抗炎细胞因子IL-10的产生；④ 口服给药可改善结肠炎小鼠的系统性炎症和组织炎症。 【主编评语】 盐诱导激酶（SIK）1-3是先天免疫激活过程中促炎-抗炎细胞因子反应的关键调节因子，目前缺乏适合于重复口服给药的高度SIK家族或SIK亚型选择性抑制剂。PNAS近期发表的文章，基于SIK亚型1和2的结构特征开发出选择性抑制剂。在结肠炎症小鼠模型中，这些抑制剂抑制促炎，同时诱导抗炎细胞因子反应并改善疾病。（@章台柳） 【原文信息】 Identification of highly selective SIK1/2 inhibitors that modulate innate immune activation and suppress intestinal inflammation 2023-12-26, doi: 10.1073/pnas.2307086120 治疗HIV，不能忽略结肠中的病毒“避难所” EBioMedicine——[11.1] ① 对42名接受抗病毒治疗的HIV-1患者的血液和肠道(十二指肠、回肠、结肠)活检样本进行检测；② HIV-1DNA在肠段中持续存在，含量与血液中HIV-1DNA含量正相关；③ 完整原病毒在结肠中富集，肠道中的病毒库是由携带原病毒的宿主细胞增殖形成；④ 肠道中残留的HIV-1 RNA转录与病毒抗原持续产生、粘膜和全身免疫激活有关；⑤ 结肠中完整HIV-1储存库的大小与PD-1+TIGIT−粘膜CD4+T细胞有关，尤其是CD27+ 记忆细胞，它们的增殖和存活有助于病毒库的富集。 【主编评语】 具有完整复制能力的HIV-1原病毒的持续存在是抗病毒治疗反弹的原因。肠道有大量受感染的靶细胞，可能是HIV-1的主要宿主。EBioMedicine近期发表的文章，发现完整原病毒在结肠中富集，这使肠道称为HIV-1在抗逆病毒治疗中持续存在的关键区域。（@章台柳） 【原文信息】 Intact proviruses are enriched in the colon and associated with PD-1+TIGIT− mucosal CD4+ T Cells of people with HIV-1 on antiretroviral therapy 2023-12-30, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104954 Cell子刊：常驻巨噬细胞有助于调节肠组织的代谢和生长 Cell Reports——[8.8] ① 从多能干细胞中获得并结合了人类肠道类器官细胞和巨噬细胞，发现多能干细胞衍生的多细胞型肠道类器官会填充巨噬细胞；② 巨噬细胞会迁移到类器官中，增殖并占据上皮隐窝和神经节新兴的微解剖学生态位，它们还获得与胎儿肠道巨噬细胞相似的转录组谱，并表现出组织巨噬细胞行为，如招募组织损伤；③ 通过巨噬细胞填充的肠道组织模型，发现巨噬细胞会减少间充质细胞糖酵解，在不影响组织结构情况下限制组织生长，与肠神经元促生长作用相反； 【主编评语】 巨噬细胞在妊娠早期植入胚胎，但其在发育中的作用尚未明确。近日，麦吉尔大学研究人员在Cell Reports上发表最新研究，设计了一个巨噬细胞填充的肠道组织模型，发现常驻巨噬细胞有助于调节发育中的肠道的代谢和生长，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Developmental role of macrophages modeled in human pluripotent stem cell-derived intestinal tissue 2023-12-26, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113616 人类肠移植物中的T细胞特征 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 肠移植的早期排斥反应中，宿主抗移植物（HvG）的反应性T细胞在肠移植物中的扩增大于外周血，尽管排斥反应得到缓解，但HvG克隆在移植物中长期存在；② HvG反应性T细胞主要包括在TRM、效应T（Teff）/TRM和Tfh，从TRM到Teff/TRM簇的轨迹与排斥反应和肠道黏膜的炎症有关；③ 在循环中表现出耐受性的预存HvG克隆，主要由未被排斥的同种异体移植物的TRM谱决定；④ 假定的新生成HvG克隆在排斥移植物中显示出向细胞毒性效应物倾斜的转录谱。 【主编评语】 Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，对肠道移植过程中，同种异体反应性T细胞进行详细分析。（@章台柳） 【原文信息】 Plasticity of intragraft alloreactive T cell clones in human gut correlates with transplant outcomes 2023-12-13, doi: 10.1084/jem.20230930 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，orchid，RZN，九卿臣，accepted，章台柳，鹿刺刺 点击阅读过去10天的日报： 01-08 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？ 01-07 | 人工智能火热，ChatGPT能否取代营养师？ 01-06 | 国内团队Nature子刊：用益生菌改善功能性消化不良 01-05 | 今日Science：新策略！减轻菌群相关的癌症免疫治疗副作用 01-04 | 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