CAMP

1、GLP-1 概述：GLP-1 是肠道 L 细胞分泌的激素，能调节代谢，维持血糖稳定，还可控制饥饿感和促进饱腹感。基于其作用开发的 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）在治疗慢性疾病方面意义重大。 2、生理作用：GLP-1 与 GLP-1R 结合，调节胰腺内分泌功能，还在肠道、肌肉、脂肪、肝脏、肾脏和心血管等器官系统发挥作用，如调节营养吸收、促进脂肪分解、保护肾脏和心脏等。 3、分子机制：GLP-1RAs 通过激活 ERK1/2、AMPK、cAMP、MAPK 和 PKC 等信号通路，促进胰岛素分泌、调节胰高血糖素分泌、参与炎症调节和细胞功能调控。 4、在相关疾病中的作用 糖尿病与肥胖：GLP-1RAs 促进胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性、延缓胃排空，有助于控制血糖、减轻体重，还能降低心血管疾病风险。 其他疾病：在心血管疾病中，GLP-1R 激活可改善心脏功能；对神经系统疾病，能减轻神经炎症；在癌症方面，其作用存在争议，影响因癌种而异。 5、miRNAs 的调节作用：miRNAs 参与调节基因表达，与糖尿病和肥胖相关。多种 miRNAs 如 miR-7、miR-204 等，可靶向不同基因，影响 GLP-1R 的表达和功能，进而调节胰岛素分泌、胆固醇代谢等。 6、天然产物的调节：许多天然产物（如黄连素、姜黄素）可调节 GLP-1 的表达和分泌，来源广泛、安全性高，有望成为替代 GLP-1RAs 的治疗选择。 7、替代疗法及进展：GLP-1RAs 分短效和长效制剂，各有特点和副作用。新型长效制剂（如 EX-LAR、PEX-168）可减少注射频率和副作用。GIPR/GLP-1R 双激动剂和 GIPR/GLP-1R/GCGR 三激动剂等多靶点药物也在研发中，潜力较大。 8、未来展望与挑战：未来需深入研究 GLP-1RAs 与 miRNA 等的相互作用，明确长期安全性和潜在副作用，探索新应用领域，优化药物设计并制定个性化治疗方案。

-01- 导读 GPCR(G Protein-Coupled Receptor)，即G蛋白偶联受体，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。而如果与其相关的细胞内通路调节发生异常，或者外源病原物以之为受体攻击机体细胞，则会导致一系列疾病的发生。因此，GPCR被视为重要的药物开发靶点，GPCR的药物研发具有非常重要的价值。 -02- GPCR简介 G蛋白偶联受体（GPCR）是真核生物中最大的膜蛋白家族，具有七次跨膜α螺旋结构。其N端和三个胞外环参与配体结合，而C端和胞内环（尤其是第三个环）介导下游信号传导。GPCR通过两种主要途径传递信号：一是依赖G蛋白（如Gs、Gi/o、Gq/11等），激活后产生第二信使（如cAMP、Ca²⁺）；二是非依赖途径（如β-arrestin介导的Src/激酶活化）。 针对GPCR超家族的成员，有多种不同的分类方法，比较流行的有两种：一是A-F分类系统，面向所有生物体内的GPCR蛋白；另一种是根据序列相似性和功能相似性，将GPCR分为Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin等5类（缩写为GRAFS），绝大部分人源GPCR可被归类其中。 Rhodopsin家族（Class A）：最大类别，N端较短，配体直接结合跨膜区或通过胞外环间接作用，包括胺类（如多巴胺、组胺受体）、多肽类（如内皮素受体）等。该家族可被进一步分为α、β、γ和δ亚类。α亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。β亚类包含多种多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。γ亚类中较受关注的一类受体是趋化因子受体家族，其他的成员包括一些趋化素受体、神经肽受体等。δ亚类包括一些糖蛋白受体和嗅觉相关的受体等。总体来讲，Rhodopsin受体家族成员比较复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。 Secretin家族（Class B1）：胞外区域较大，成员为多肽激素受体（如分泌素受体）。 Adhesion家族（Class B2）：结构与Class B1类似，但多数成员的天然配体尚未明确。 Glutamate家族（Class C）：具有较大的N端二聚体结构，成员包括代谢型谷氨酸受体、GABA受体、钙敏感受体及味觉受体（如甜/鲜味受体TAS1R）。 Frizzled/Taste2家族（Class F）：分为两个亚类，Frizzled/Smoothened：结合Wnt蛋白或通过Hedgehog通路传递信号；Taste2：苦味受体及一些孤儿受体。 GPCR激活后通过构象变化（如磷酸化）招募β-arrestin，调控受体内吞或信号终止。此外，GPCR的亚细胞定位（如核膜）可影响其信号特异性。药物开发中，约370个GPCR为潜在靶点，现有药物以调节G蛋白或β-arrestin通路为主。 -03- GPCR的信号通路 G蛋白偶联受体（GPCR）是人体最大的跨膜受体家族，通过感知光、激素、神经递质等信号，调控约80%的生理过程。其信号传递具有高度动态性和复杂性，核心路径可分为G蛋白依赖性通路和β-arrestin依赖性通路，同时受多种调控机制影响。 G蛋白依赖性通路 GPCR通过与G蛋白相互作用来传递信号。G蛋白是由三个亚基组成的异源三聚体：Gα、Gβ和Gγ。当GPCR被配体激活时，会发生构象变化，促使G蛋白α亚基的GDP被GTP取代，进而激活与其偶联的G蛋白。 Gs型：激活腺苷酸环化酶（AC），升高cAMP水平，激活PKA（如肾上腺素受体调控代谢）。 Gi/o型：抑制AC，降低cAMP水平（如阿片受体介导镇痛）。 Gq/11型：激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解PIP₂生成IP₃和DAG，分别触发钙离子释放和PKC活化（如血管紧张素受体调控血压）。 G12/13型：激活RhoGEF，调控细胞骨架重塑（如趋化因子受体驱动细胞迁移）。 β-arrestin依赖性通路 β-arrestin是GPCR信号通路中的重要调节因子，GPCR被G蛋白偶联受体激酶（GRK）磷酸化后，招募β-arrestin结合，介导受体内吞和脱敏，终止G蛋白信号。此外，还激活非经典通路如ERK、JNK激酶级联反应（如CXCR4受体促进肿瘤转移）以及与AP2等衔接蛋白结合，调控膜运输和信号复合物组装。 -04- GPCR与疾病的关系 GPCR家族在人体内分布广泛，功能复杂，因此与多种疾病的发生和进展过程有所关联，或在其中扮演重要的角色。根据截止到目前的较为清楚的研究，GPCR涉及到的疾病主要分为3大类：癌症、炎症和心血管/代谢疾病。 GPCR与癌症 研究表明，GPCR家族的多种成员参与了各类癌症的发生和进展。激素受体类的GPCR参与了某些激素依赖的癌症。有些蛋白酶激活受体如PAR1，在MMP-1的催化下活化并激活下游信号通路，促进癌细胞的侵袭和恶化。有些趋化因子受体，如CXCR2、CXCR4，在骨髓瘤、淋巴瘤细胞中高表达，也可能高表达在如胰腺癌等实体瘤细胞上，参与细胞的迁移、血管生成等。 GPCR与炎症 趋化因子受体家族主要表达在免疫系统各类细胞上，炎症反应就是由免疫细胞上的趋化因子受体受趋化因子激活后介导免疫细胞发挥宿主免疫功能而产生的一类病理现象。如CXCR1、CXCR2主要表达于中性粒细胞上，当机体某处发生感染或出现损伤时，中性粒细胞会在相应趋化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）的趋化下向病灶迁移，到达病灶后释放炎症因子，从而产生局部的炎症反应。 GPCR与心血管/代谢疾病 与心血管疾病相关的GPCR成员主要分布于ClassA家族的α亚类，如血管紧张素系统（RAAS）中的AT1R、AT2R以及Mas-R。AT1R受体激活引起血管收缩，细胞增殖迁移、炎症纤维化、心肌再塑和肥厚、钠水潴留和ROS生成等等；而Mas受体激活主导血管舒张、抑制细胞增殖迁移、抗炎症纤维化、抗凝、促EDRF、NO生成、抑制心肌肥厚和生长等等，两者具有相互拮抗的作用，共同维持人体的自稳态。 与代谢疾病相关的GPCR成员主要是分布于ClassA家族中的脂肪酸受体，比如GPR120、GPR41和GPR43等，以及ClassB家族中的Secretin受体家族，包括GLP-1R和GCGR等。胰高血糖素样肽1（GLP-1）通过激活GLP-1R，提高胰岛β细胞的胰岛素分泌水平，从而控制血糖；胰高血糖素（GCG）通过与其受体GCGR结合而被激活，增强肝糖原降解，并调节葡萄糖的从头合成途径，抵抗胰岛素的降血糖作用，从而升高血糖。 除了这3类疾病主要的疾病之外，还有其他疾病被证明与GPCR相关，如：CCR5参与HIV向T细胞的入侵，是治疗艾滋病的一个重要靶点；如降钙素相关基因肽受体CGRPR和其配体CGRP表达于三叉神经元区域，两者的相互作用所激活的下游信号通路被证明与偏头痛相关。 -05- GPCR药物开发现状目前在北美（美国和加拿大）、欧洲、亚洲（日本、韩国和印度）和澳大利亚的市场上共有516种针对GPCR的不同药物在销售。这些GPCR靶向药物占所有批准药物的约36%。在过去的5年里（自2019年以来），有37种针对GPCR的药物获得了新的批准，其中包括7种首次批准的受体：GIPR、GPRC5D、C5A1、神经激肽-3（NK3）和黑皮质素受体3、4和5（MC3/4/5）。最近批准的是KarXT（Cobenfy），这是一种由M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体选择性激动剂xanomeline和外周毒蕈碱拮抗剂曲司皮铵联合使用的药物，是精神分裂症的治疗药物。目前共有337种靶向GPCR的药物正在临床试验中，其中172种是新药，165种是正在重新利用的药物。在新的药物中，有51、76和45种分别进入了I、II和III期临床。因此，预计未来几年将有相当多的GPCR药物获得批准。 2023年前50大畅销药物中有5种GPCR靶向产品。其中，产品Entresto（sacubitril/缬沙坦）应用于心力衰竭和高血压。其他四种产品分布在代谢疾病领域的适应症：包括2型糖尿病（semaglutide、dulaglutide和tirzepatide）和肥胖症（semagluide）。tirzepatide也于2023年11月被批准用于治疗肥胖症。 目前只有两种批准的GPCR靶向单克隆抗体，分别是靶向CCR4和CGRP1型受体的mogamulizumab和erenumab。另一种单克隆抗体正处于临床开发的后期阶段，即针对CCR5的leronlimab（或PRO140），现已达到预注册。目前还有多个GPCR的单克隆抗体处于临床1期或2期的开发阶段。值得注意的是，所有这些靶点都有大的肽配体。-06- GPCR药物的未来发展趋势 GPCR药物开发近年来呈现多维度创新趋势，但仍面临结构生物学限制和选择性挑战。以下是核心进展与方向： 结构生物学驱动药物发现过去5年上市的GPCR药物均基于已解析的受体结构开发，凸显结构信息的关键作用。随着X射线晶体学和冷冻电镜技术进步，变构位点的发现为药物设计开辟新路径，例如靶向受体-脂膜界面变构位点的小分子可克服传统正构药物选择性不足的问题。目前已有18种GPCR与变构分子的共晶结构被解析，为精准设计提供模板。 从正构位点到变构调控的范式转变 约95%已上市GPCR药物靶向正构位点，但该区域在同类受体中高度保守，导致药物交叉激活引发毒副作用。变构调节剂通过结合受体跨膜区或脂膜界面等非保守区域，实现亚型特异性调控。例如，钙感知受体（CaSR）变构调节剂cinacalcet通过“天花板效应”限制药效峰值，显著提高安全性。此外，变构位点不与内源配体竞争，可保留天然信号时空特性，适用于需精细调节的疾病（如神经系统疾病）。 GPCR抗体的崛起抗体药物凭借长半衰期、高选择性和外周分布特性，成为小分子的重要补充。例如，针对外周表达的GPCR开发抗体可规避血脑屏障，减少中枢副作用。目前已有2款GPCR抗体药物上市，临床阶段项目数量显著增加。 靶向受体复合物的新维度GPCR常与受体相关蛋白形成功能复合物，其信号特性与单体受体不同。例如，多巴胺D2受体与腺苷A2A受体异源二聚化可改变配体响应，为帕金森病治疗提供新靶点。此类复合物的组织特异性表达（如特定细胞类型中GPCR与辅助蛋白的共定位）使药物可精准调节病理信号通路，减少脱靶效应。 此外，开发偏向性配体以调控特定信号通路、利用AI预测变构位点结合模式、探索孤儿GPCR的变构成药潜力。这些突破将推动GPCR药物向更高选择性和更低毒性的方向发展。 -06- 结语 GPCR药物开发的历史，是一部人类解码生命信号、攻克疾病的壮丽史诗。从阿司匹林抗炎止痛的偶然发现，到GLP-1受体激动剂改写糖尿病治疗格局，再到靶向CGRP受体单抗开创偏头痛预防新时代，GPCR药物始终站在医学革命的前沿。 目前，针对GPCR的治疗性药物的研发管线和临床试验正在不断扩大。近年来，随着我们对GPCR生物学方面的不断深入研究，可以预见，GPCR作为生命科学的“百年常青树”，将持续解锁细胞信号调控的终极密码。当科学与技术跨越学科的藩篱，人类终将实现从“调控疾病”到“重塑健康”的终极梦想。 参考文献： 1. A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update. Catherine J Hutchings. Expert Opin Biol Ther. 2020 Aug;20(8):925-935. 2. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery.Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov 11. 3. New Binding Sites, New Opportunities for GPCR DrugDiscovery. Trends Biochem Sci. 2019 Apr;44(4):312-330. 4. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 3. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

特异性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性容易复发的皮肤炎性疾病，具有高患病率、高疾病负担的特点，给患者的生活质量带来了严重影响。近年来，随着对AD疾病机制研究的不断深入以及新型药物的研发，全球AD的治疗格局正在重塑，本文旨在梳理特异性皮炎的发病机理、在研药物、市场情况等，以期与读者共同学习并了解这一疾病领域现状。一、流行病学研究1、全球发病现状 流行病学数据显示，AD是全球非致命性疾病中疾病负担排名第15位的皮肤病，全球患者数超2.3亿，中重度患者占比约30%-40%[1]。其中儿童发病率为10%-20%，成人发病率为1%-3%。儿童期发病患者中，约50%的症状会持续至成年，且常伴随过敏性鼻炎、哮喘等并发症。成人AD患者中，心血管疾病、抑郁症和自身免疫性疾病共病风险显著增加[2]。2、国内发病现状 在我国的AD患者约7000万，其中中重度患者超2000万，儿童患病率从1998年的3%上升至2023年的12%-15%[3]。我国婴幼儿期的患病率约为30.48%，1-7岁学龄前儿童为12.94%，成人约为10.6%。近年来，随着社会和生活习惯的改变，AD患病人数不断增加，至2020年已超过6700万人，预计到2025年将超过7500万人。特异性皮炎的发病主要与生活环境、生活方式、遗传因素和心里因素有关。城市化、空气污染（如PM2.5）、气候变化以及室内环境（如宠物毛发、尘螨）、高糖高脂饮食、过度清洁等均会造成AD病情加重[4-5]。 二、发病机制 AD的发病机制复杂，涉及皮肤屏障功能障碍、免疫失调、微生物组失衡、神经免疫相互作用 及遗传与环境因素的交互作用。1、皮肤屏障功能障碍：主要诱因为丝聚蛋白（Filaggrin，FLG）基因突变。约30%-50%的AD患者存在FLG基因突变，导致角质层结构蛋白减少，皮肤屏障完整性受损。另一种诱因是皮肤角质层脂质代谢异常，神经酰胺合成减少，胆固醇和游离脂肪酸比例失衡，削弱了皮肤的保水能力。皮肤屏障被破坏，直接导致外界过敏原（如尘螨、花粉）和病原体（如金黄色葡萄球菌）更易穿透皮肤，触发免疫反应。 图1、Filaggrin代谢与皮肤屏障结构示意图[6] 2、免疫失调与Th2型炎症刺激：先天免疫异常可能引起炎性刺激，角质形成细胞释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33，激活2型固有淋巴细胞（ILC2）和树突状细胞。而适应性免疫失衡将引起Th2主导、Th17/Th22参与的免疫反应，其中IL-4、IL-13、IL-31驱动瘙痒和炎症；IL-5促进嗜酸性粒细胞浸润；慢性期病变中IL-17和IL-22则会加重表皮增生和炎症。 图2、AD免疫通路（Th2/Th17/Th22）与关键细胞因子网络[7] 3、微生物组失衡/金黄色葡萄球菌定植：AD患者皮肤表面常存在菌群失调的现象。皮肤表面金黄色葡萄球菌（S. aureus）过度增殖，分泌δ-毒素和蛋白酶，破坏屏障并激活TLR2/TLR4信号通路。S. aureus进一步通过生物膜形成和抗菌肽抵抗（如LL-37降解）逃避免疫清除。 图3、AD患者皮肤微生物组动态变化与炎症关系[8]4、神经免疫相互作用与瘙痒机制：由Th2细胞分泌的IL-31，直接激活感觉神经元表面的IL-31受体（IL-31RA），诱发瘙痒，患者搔抓进一步破坏屏障，释放更多细胞因子（如TSLP），形成恶性循环；神经肽（如Substance P） 促进肥大细胞释放组胺和TNF-α，加剧炎症。 图4、IL-31/IL-13/IL-4信号通路与神经元激活机制[9]5、遗传与环境触发因素：FLG、SPINK5（LEKTI蛋白酶抑制剂）、IL-4Rα等基因多态性增加AD风险；空气污染物（PM2.5）、硬水、过度清洁、压力等通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）加剧炎症。 图5、AD遗传与环境交互作用示意图[10] 三、AD的治疗药物 （一）外用药物 特应性皮炎的化学药品治疗手段主要包括外用药物和系统用药。外用药物主要为糖皮质激素，也是AD的一线外用治疗手段，具有抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。根据强度不同，分为弱效、中效、强效和超强效。弱效糖皮质激素（如氢化可的松）适用于轻度皮损和面部、褶皱部位；中效（如曲安奈德）和强效（如卤米松）适用于中重度皮损。 另外，钙调磷酸酶抑制剂（TCI）如他克莫司软膏和吡美莫司乳膏是非激素类外用药物，适用于对糖皮质激素不耐受或需要长期维持治疗的患者，尤其适合用于面部和褶皱部位。 此外，PDE4抑制剂（如克立硼罗软膏）、TRPV1拮抗剂（PAC-14028乳膏）、AhR调节剂等，均能抑制下游炎性反应，改善并缓解AD症状，恢复皮肤屏障。 图6、针对AD适应症的化药药品（整理自药渡数据库） （二）系统用药及辅助治疗 口服抗组胺药物（H1受体拮抗剂）对AD相关瘙痒和皮疹的改善效果有限，但可在一定程度上缓解夜间瘙痒。当AD患者出现金黄色葡萄球菌感染时，需使用抗生素进行局部或系统治疗。采取窄波UVB或UVA1光疗等辅助治疗手段，可用于中重度AD患者的辅助治疗。 （三）生物制剂 生物制剂是当前AD治疗领域的研究热点。靶向IL-4/IL-13通路抑制剂、靶向TSLP抑制剂、微生物组疗法、基因疗法、干细胞疗法等针对AD的新兴治疗手段百花齐放。 图7、针对AD适应症的生物药品（整理自药渡数据库） 1、自免类单克隆抗体： 1）赛诺菲/再生元的普利尤单抗（Dupilumab，IL-4Rα单抗），通过抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的信号通路，减少2型炎症反应，在特异性皮炎的治疗中表现出显著的临床效果。 u在一项长达5年的临床研究中，Dupilumab显示出持续的疗效，80%的患者湿疹症状得到良好控制，约2/3的患者用药频率逐渐降低至每3-4周一次。 u真实世界研究中，Dupilumab治疗中重度AD患者2年后，患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）、瘙痒评分（P-NRS）、生活质量指数（DLQI）等指标均显著改善，且安全性良好。 u对于6个月至5岁的中重度AD患儿，Dupilumab联合低效糖皮质激素治疗可在短期内显著缓解瘙痒和皮损，改善患儿及照料者的睡眠质量和生活质量。 u在6-11岁儿童中，Dupilumab治疗可在2周内显著改善AD体征和症状，并持续至16周，即使部分患者皮肤未完全清除，症状也显著改善。 u在12-18岁青少年中，Dupilumab治疗16周后，显著改善了AD的症状和生活质量，且安全性良好。 2）礼来的来瑞奇珠单抗（Lebrikizumab，IL-13单抗），能够特异性结合IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成，从而抑制IL-13的信号传导。在关键III期临床试验（Advocate 1和Advocate 2）中，接受Lebrikizumab治疗的患者在16周后皮肤症状消失或几乎消失的比例为38%，而安慰剂组仅为12%。此外，43%的患者在16周时瘙痒症状显著缓解。在维持治疗阶段，77%的患者在每月一次的维持剂量下，一年后仍保持皮肤症状的显著改善。与安慰剂相比，Lebrikizumab在治疗早期（如第4周）即可显著改善症状，部分患者在第2周即开始感受到瘙痒缓解。 3）在我国，康诺亚公司的司普奇拜单抗（IL-4Rα单抗）、康哲药业的CM310（IL-4Rα单抗）、康方生物的AK120（IL-4Rα单抗）、三生国健的SSGJ-613（IL-13单抗）等在不同的临床研究中均展示出各自的药物有效性，提示了我国在自身免疫疾病和特异性皮炎治疗领域取得了显著进展。 图8、国内治疗AD的单克隆抗体基本情况 4）新靶点TSLP抑制剂：Thymic Stromal Lymphopoietin（TSLP）是一种上皮细胞因子，位于炎症级联反应的顶端，在除OA外的多种炎性疾病（如哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等）中发挥关键作用，能够触发多种炎症反应。通过高效阻断TSLP，Tezepelumab能够减少促炎细胞因子的释放，减轻炎症反应，改善患者的临床症状。目前针对AD的II期临床研究仍在进行中，更多数据尚未完全披露。2、调节微生物组/细菌替代疗法： 1）FB-401（Forte Biosciences）：结合三种罗氏菌属（Roseomonas mucosa）菌株，通过激活Toll样受体5（TLR5）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）发挥抗炎和组织修复作用。在I/IIa期研究中，60%的成人患者SCORAD评分降低50%，90%的儿童患者达到EASI 50，30%达到EASI 90。 2）EDP1815（Evelo Biosciences）：通过调节系统性炎症，改善AD症状。相关I期研究正在进行中。 3、干细胞治疗 间充质干细胞以其产品的免疫抑制与损伤修复这两大功能特性，也进入了AD这一赛道。 1）易文赛生物技术有限公司的脐带源间充质干细胞，在一项I/II期临床研究纳入34例中重度AD患者，皮下注射2.5×107或5.0×107 hUC-MSCs。结果显示高剂量组中55%的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分降低50%；瘙痒评分降低58%，且未见严重不良事件报告。 2）脂肪间充质干细胞（hAD-MSCs）在一项I/II期临床研究纳入50例65岁以上重度AD患者，静脉输注5.0×107 hAD-MSCs。结果显示患者湿疹面积显著改善，瘙痒缓解，且随访14个月未复发。 4、基于生物标志物的精准医疗及个性化治疗方案 随着对AD病理生理学的深入研究，生物标志物在疾病诊断、治疗靶点选择及疗效评估中的重要性日益凸显。精准医疗作为一种新兴的医疗模式，强调基于患者的个体特征（如基因信息、生物标志物等）制定个性化治疗方案，以提高治疗效果并减少不良反应。在AD治疗领域，精准医疗的应用逐渐成为研究热点，特别是针对特定细胞因子通路的靶向治疗策略，如IL-31Rα、OSMRβ和mIgE等生物标志物的靶向药物研发，为AD的个性化治疗提供了新的方向 1）IL-31Rα抑制剂（Nemolizumab） Nemolizumab是一种针对IL-31受体α（IL-31Rα）的单克隆抗体。IL-31是一种由Th2细胞产生的细胞因子，与AD患者中的瘙痒症状密切相关。通过阻断IL-31与其受体的结合，Nemolizumab可以显著减轻瘙痒感，从而改善患者的生活质量。在一项III期研究中，Nemolizumab显示出显著改善瘙痒症状的效果，具体表现为患者瘙痒评分的显著降低，且这种改善在治疗过程中持续存在。研究还表明，Nemolizumab对瘙痒的改善效果独立于其他临床症状的改善，这意味着即使皮肤炎症没有完全消退，患者的瘙痒感得到了显著缓解。此外，Nemolizumab的安全性良好，未发现严重的不良反应，使其成为一种有潜力的AD治疗选择。 2）OSMRβ抑制剂（Vixarelimab） Vixarelimab是一种针对Oncostatin M受体β（OSMRβ）的单克隆抗体。IL-31信号通路涉及IL-31与其受体复合物（包括IL-31Rα和OSMRβ）的结合，从而引发下游的信号传导，导致瘙痒和炎症反应。Vixarelimab通过阻断OSMRβ，抑制IL-31信号通路的激活，从而减轻瘙痒症状。已被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗与结节性痒疹相关的瘙痒。这表明其在缓解瘙痒症状方面具有显著的潜力。此外，Vixarelimab的安全性良好，未发现用药相关的严重不良反应，有望成为多种炎症性疾病的治选择。 3）mIgE靶向治疗（FB825/anti-CεmX） FB825是一种针对膜IgE（mIgE）的单克隆抗体。IgE在AD的发病机制中起着关键作用，尤其是在过敏反应和瘙痒信号传导中。通过靶向mIgE，FB825可以减少IgE介导的过敏反应，从而减轻AD症状。目前，FB825正在进行IIa期研究，旨在评估其在AD患者中的安全性和有效性。初步研究结果显示，FB825在降低IgE水平和改善AD症状方面具有潜力，尤其是在减少瘙痒和炎症方面。该研究还在评估FB825对不同亚型AD患者的疗效，以确定其在个体化治疗中的应用潜力。 图9、特异性皮炎的在研治疗药物[10] 四、研发挑战与解决策略 在AD的治疗中，中重度患者仍面临诸多未满足的需求。目前的治疗手段仍存在诸多局限性，尤其是在长期治疗的安全性和有效性方面。 1、传统治疗手段仍有局限性，糖皮质激素是治疗中重度AD的传统选择，但长期使用可能导致一系列副作用，包括皮肤萎缩、色素沉着、向心性肥胖、骨质疏松、血糖升高、感染风险增加等。此外，糖皮质激素的长期使用还会导致耐受，疗效逐渐降低。而口服免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤等），虽然在控制炎症方面有一定效果，但其副作用较为严重。长期使用可能导致肝肾功能损伤、骨髓抑制（如白细胞减少、贫血）、胃肠道反应（如恶心、呕吐）、感染风险增加，甚至可能增加患癌风险。 2、生物制剂的局限性 生物制剂（如IL-4/IL-13单抗等）疗效虽好，但其价格较高，容易造成患者经济负担；而且抗体药物给药周期较长，需要定期注射，增加了患者的治疗负担病影响患者顺应性。 针对（1-2）的局限，我们的治疗策略正在从传统的Th2通路逐步扩展至神经免疫（IL-31）、上皮屏障（IL-33）以及OX40等新兴机制。多元化靶点的开发旨在更加全面的覆盖复杂病理机制，为不同亚型的AD患者提供更精准的治疗选择。 3、未被满足的治疗需求，不同患者的病情严重程度、病因和对药物的耐受性存在差异，因此需要更加精准的个体化治疗方案。解决策略：JAK抑制剂的研发正朝着更高选择性的方向发展，例如JAK1特异性抑制剂的出现显著降低了对其他JAK亚型的非特异性抑制，从而减少了不良反应。此外，外用制剂的开发也在逐渐减少全身暴露，进一步提升药物的安全性。以生物标志物（如IgE水平、TARC）为基础的个性化治疗应用正逐渐成为指导用药的重要工具。通过精准匹配患者亚型，个体化治疗方案能够提高治疗效果，同时减少不必要的药物暴露。 4、未来重点开发方向：可考虑联合用药策略，通过生物制剂与外用药物、免疫调节剂或光疗的联合使用，以期增强疗效并减少单一药物的剂量，降低副作用。开发长效缓释制剂等新型药品，以满足患者的长期治疗需求。 五、总体市场机遇 我国特异性皮炎患者人数庞大且逐年增加，预计到2025年将超过7500万人，为药物市场提供持续需求。预计到2025年，中国特应性皮炎药物市场规模有望突破百亿元，未来市场空间广阔。随着医保水平提升，医保覆盖程度扩大，更多创新药物纳入医保，患者可及性增加。国内药企研究进展迅速，有望通过本土化的价格优势和医保覆盖，加速进口替代。 六、小结： 综上所述，特异性皮炎作为一种高患病率、高疾病负担的慢性皮肤病，市场需求巨大。随着不同靶点的生物制剂、免疫调节剂等新型药物的研发和上市，AD治疗将进入新的阶段。未来，随着更多创新药物的获批，AD药物市场有望持续扩容，为患者提供更多的治疗选择。我国的AD药物行业正处于创新转型期，国内企业正在加速布局，并在不断平衡疗效、安全性与可及性。相信不久的将来，IL-4Ra、IL-31等靶向药、细胞疗法、基因治疗或将成市场核心驱动力，为更多保守特异性皮炎困扰的患者带来福祉。 参考资料： 1、Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME).Global Burden of Disease Collaborative Network. 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