SLC8A3

食管癌是全球高发恶性肿瘤之一，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位，最新统计数据显示，在中国每年约有48万新增食管癌病例，37万例食管癌患者死亡。 食管癌是全球高发恶性肿瘤之一，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位，最新统计数据显示，在中国每年约有48万新增食管癌病例，37万例食管癌患者死亡。欧美与中国的食管癌病理分型不同，欧美以腺癌为主，而中国90%以上是鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC），全球超过50%的ESCC发生在中国,由于病理分型不同，国外的理论和临床研究不适应于指导中国食管癌患者的诊治。ESCC具有异质性高、进展快、预后差和明显的地域发病等特点,早期患者缺乏特异症状，首次就诊时多处于中晚期，5年生存率较低。传统的手术、放疗和化疗虽然已取得巨大进步，但疗效有限，加之缺乏有效的靶向治疗药物，局部复发和远处转移依然是ESCC治疗失败的重要原因。限制中国ESCC诊疗水平的提升的关键原因是对分子变异基础、分子分型和肿瘤微环境的理解不充分。 面向国家的重大需求，在国家及广东省基础与应用基础重大项目的支持下，深圳湾实验室詹启敏院士/崔永萍教授团队聚焦我国高发恶性肿瘤食管鳞癌，通过与中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授、四川大学黄灿华教授、北京大学张宁教授、香港城市大学王鑫教授等多个在食管鳞癌研究、氧化应激与微环境及生物信息学领域的顶尖团队协同攻关，从临床样本出发，利用分子、细胞、模式动物等多层次研究手段，结合生物信息学及系统生物学分析，利用多种组学技术，希望通过绘制中国人群ESCC的全息生命信息图谱，揭示ESCC的分子变异基础，破解其致病机理，并基于全息图谱“按图索骥”，建立分子分型和靶向治疗策略（图1）。近年来，在ESCC的分子变异基础、分子分型、靶点筛选等方面取得系列成果。 图1 ESCC精准诊疗研究路径 （一）建立目前最大规模ESCC全基因组图谱，揭示分子变异特征 目前已发现的ESCC中的突变基因中很少有可在临床上起作用的，已批准的治疗晚期ESCC的抑制剂数量非常有限，需要基于全基因组测序（WGS）数据来鉴定新的ESCC癌症驱动基因，并在具有可用临床数据的更大范围的ESCC患者中探索其他预后生物标志物。2020年5月12日，詹启敏院士/崔永萍教授团队联合山西医科大学、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学统计科学中心、北京大学肿瘤医院、深圳北京大学香港科技大学医学中心、百度公司等合作完成的一项大型食管鳞状细胞癌（ESCC）基因组学研究成果，相关成果发表在Cell Research, 论文题为“Whole-genome sequencing of 508 patients identifies key molecular features associated with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma”。该研究通过对508例来自山西及新疆的食管鳞癌患者进行全基因组测序，建立了编码区和非编码区的驱动基因遗传变化的基因图谱，鉴定了5个与癌症转移和患者预后相关的新的显著突变基因；将ESCC分为NFE2L2突变，RTK-RAS-MYC扩增和双阴性三种亚型，强有力地预测ESCC患者的预后生存。该研究利用大量中国患者队列的深度全基因组测序，提供了迄今为止最全面的ESCC基因组特征，揭示了ESCC的分子病理学机理，为后续开发可用于ESCC诊断和治疗的特异性生物标志物进一步奠定了基础（图2）。 图2 全面刻画ESCC的编码和非编码基因分子变异图谱 （二）鉴定ESCC复杂结构变异，深化对ESCC遗传变异的理解 基于基因测序技术，在一定程度上揭示了ESCC肿瘤发生过程中的驱动突变、突变过程和关键通路/克隆动力学。然而目前人们对于基因组结构变异（SV）及其机制的分析依然是有限的。针对这个问题，詹启敏院士/崔永萍教授团队进行了深入研究，期望进一步揭示ESCC的致病机理。2022年10月22日，团队联合中国医学科学院肿瘤医院、山西医科大学、北京大学肿瘤医院、深圳北京大学香港科技大学医学中心等合作者在《自然通讯》（Nature Communications）发表题为“Characterization of somatic structural variations in 528 Chinese individuals with Esophageal squamous cell carcinoma”的文章。为了揭示ESCC基因组的复杂结构变异（SV）特征，团队开发了复杂SV检测方法FindRear，对528对（癌和癌旁配对组织）全基因组测序数据进行了群体水平的基因组结构变异分析，系统阐述了ESCC的结构变异类型，包括TDP（tandem duplication phenotype）、Insertion、Inversion、融合基因分型等，并深入分析了染色体外环状DNA（ecDNA），Katagsis以及染色体碎裂等。这项研究首次明确了ESCC在很早期阶段就发生结构变异事件并且是高SV负荷的肿瘤，其中串联重复TD-c2和ecDNA是导致癌基因扩增的重要因素。值得一提的是，本研究发现了一种新型的超级增强子形成的机制，在特定的癌基因增强子区域存在以增强子串联重复的形式形成超级增强子，这也是导致癌基因过表达的重要机制，这个新发现拓展了学界对超级增强子的理解（图3）。 图3 大样本全基因组分析揭示ESCC结构变异图谱及机制 （三）解析ESCC化疗耐药的遗传和表观遗传机制 肿瘤异质性是导致耐药和复发的关键。詹启敏院士/崔永萍教授团队2021年9月8日发表在JCI Insight杂志上题为“Genomic and epigenomic evolution of acquired resistance to combination therapy in esophageal squamous cell carcinoma”的论文表明，在接受化疗后出现进展的ESCC患者表现出明显更高的基因组和表观基因组时序异质性。在化疗联合维拉帕米治疗期间观察到耐药介导的新突变亚克隆扩增。研究发现，SLC7A8是一个潜在的新多药耐药（MDR）基因，功能分析表明突变型SLC7A8促进了ESCC细胞系的耐药表型。治疗期间的启动子甲基化动态显示，8个耐药蛋白编码基因的启动子区域甲基化程度较低。有趣的是，SLC8A3和突变体SLC7A8的启动子低甲基化以相同的途径富集，即蛋白质消化和吸收，表明在治疗期间可能存在一种新的MDR机制。这项研究整合了多组学数据揭示了时序遗传和表观遗传的肿瘤间和肿瘤内异质性、克隆进化过程和表观基因组变化，为联合治疗期间ESCC耐药患者提供了潜在的MDR治疗靶点（图4）。 图4 多组学技术揭示ESCC化疗耐药的新机制 （四）建立ESCC分子分型体系，指导精准治疗 分子分型指导下的精准治疗已在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌等多种实体肿瘤的临床实践中取得显著的成效，有效改善了患者的生存期。然而，目前ESCC尚无稳健的分子分型，究其原因是既往的研究大多从单一组学出发、且样本例数较少，仅仅揭示了有限的ESCC分子变异特征。因此，从多组学多层面多视角挖掘ESCC的致病机制，明确其分子分型，提其高诊治水平，已成为食管鳞癌研究领域的重大研究课题。2022年12月29日，团队联合中国医学科学院肿瘤医院、山西医科大学、北京大学肿瘤医院在Cancer Cell上发表了文章“Integrated Multi-omics Profiling Yields a Clinically-Relevant Molecular Classification for Esophageal Squamous Cell Carcinoma”。研究者基于多组学数据分析，将ESCC分为四个分子亚型：细胞周期通路激活型（CCA）、NRF2通路激活型（NRFA）、免疫抑制型（IS）和免疫调节型（IM）。这是国际上首次基于多组学数据的ESCC分类标准，并为每个亚型寻找了潜在的治疗靶标和/或诊断标志物。 研究者纳入155例ESCC患者配对样本进行了全基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据层面的全面整合分析；利用多组学分析首次将ESCC分为CCA、NRFA、IS和IM四个亚型（图4）。CCA亚型体现在细胞周期检查点基因的变异，而NRFA亚型则有NRF2通路基因的激活。CCA和NRFA亚型患者均具有CpG岛甲基化表型（E-CIMP+），并与淋巴节转移和临床分期相关。IS和IM亚型是免疫细胞高浸润型，但肿瘤组织浸润的免疫细胞类型不同。研究者进一步利用43例接受PD-1抗体单药治疗队列研究，发现IM亚型对免疫检查点阻断疗法（ICB）有更好的治疗响应，并基于该队列ESCC组织多组学数据开发了识别IM亚型患者的分子特征分类器，体现了基于多组学数据分子分型的临床价值。总的来说，这项研究首次建立了ESCC多组学分子分型体系，不同亚型独特的分子特征是临床转化的“航向标”，破除了以往ESCC治疗“方向模糊”的困难，有助于医学专家“对症下药”，有望真正将ESCC的诊治提升到精准医学的层面，提高患者的生存获益。团队后续将开展针对ESCC各亚型的药物研发及临床实验研究，尽早实现临床转化，制定出针对不同亚型ESCC的治疗策略，让患者尽快进入ESCC分子分型基础上的精准治疗时代。 图5 食管鳞癌多组学分子四分型及其潜在治疗靶标 除了上述在分子变异基础和分子分型方面的研究外，团队在ESCC发生发展的分子机制和潜在治疗靶点方面也取得丰硕的成果，鉴定了FAM135B、MAGE-C3、NOX5、FAK、lncRNA VESTAR、cir-PUM1等一系列调控ESCC恶性进展的关键因子，并解析了其分子机制，为临床治疗提供了潜在的治疗靶点，相关研究成果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy（2022）、Cancer Research（2021）、Cellular & Molecular Immunology（2022）、Cancer Communications（2021）、Clinical and Translational Medicine（2021）。 综上，深圳湾实验室詹启敏/崔永萍团队基于既往坚实的研究基础和广泛密切的合作关系，围绕我国高发特色恶性肿瘤食管鳞癌，取得了系列成果，不断补充食管鳞癌的分子变异拼图和调控网络图，为制定食管鳞癌的“中国方案”提供的丰富的理论基础。

近年来，科学家们在利用基因疗法治疗人类疾病上取得了多项研究成果，本文中，小编就对近期科学家们取得的重要研究成果进行整理，分享给大家！ 近年来，科学家们在利用基因疗法治疗人类疾病上取得了多项研究成果，本文中，小编就对近期科学家们取得的重要研究成果进行整理，分享给大家！ 【1】NEJM：新型基因疗法真能有效治疗镰状细胞疾病吗？ DOI：10.1056/NEJMoa2109167 DOI：10.1056/NEJMoa2117175 近日，两篇发表在国际杂志NEJM上的研究报告中，来自阿拉巴马大学伯明翰分校等机构的科学家们通过研究发现，一种能永久性治疗镰状细胞疾病（sickle cell disease）的基因疗法或许在第三波病人中能继续显现出成功的治疗效力。研究人员进行临床试验发现，这种名为LentiGlobin的疗法能使得接受一次性手术治疗的镰状细胞疾病患者机体的血液功能恢复正常，如今这些患者都能够产生稳定数量的含有健康血红蛋白的正常红细胞，此外，这些患者也并未遭受镰状细胞疾病所带来的严重疼痛发作。 研究者表示，对于这些病人而言，这或许是一个新生活的开始。截止到目前为止，大约由49名患者接受了LentiGlobin疗法的治疗。镰状细胞疾病会影响人类机体红细胞的形状，正常情况下，这些细胞是圆盘型的，且足够灵活，能在血管中轻松移动。而镰状细胞疾病患者的红细胞则是新月形的，类似于镰刀，这些细胞较为僵硬且比较粘稠，当其在机体的不同部位聚集在一起的时候就会导致患者疼痛发作及出现其它健康问题。 研究者Kanter解释道，这些问题是由称之为血红蛋白的物质所引起的，其是红细胞的重要组成部分，能将氧气携带导机体的全身组织中；一种错误的基因会导致机体产生有缺陷的血红蛋白，从而就会扭曲血细胞的形状。血红蛋白能很好地携带氧气，但不能很好地保持氧气，当细胞失去氧气后，血红蛋白就会与其同伴交织在一起，从而导致细胞变形且病变。在这种疗法中，研究人员会从患者机体的造血骨髓中移除干细胞，随后将其暴露于一种病毒中，并给其插入一种错误血红蛋白基因的健康版本。在此过程中，患者机体中残留的骨髓就会被化疗所杀灭，随后实验室中修复的干细胞就会被植入并开始产生产生健康的血红蛋白。 【2】Cell子刊：AAV基因治疗缓解慢性疼痛 doi： 10.1016/j.neuron.2022.05.017 在人类中，反复或长时间的有害刺激会导致疼痛感知增加，这是一种心理与生理现象。简单地讲，感觉到疼痛是人体受到损伤或疾病侵袭的预警性信号，如被尖锐物体或热刺激时，这种疼痛感来得快，消失得也快；但如果是长时间的持续刺激，就会引发对疼痛的高度敏感。这一过程被称为 "疼痛缠绕"，从而导致了临床疼痛疾病的发生，即慢性疼痛。 慢性疼痛是一个全球性的问题，可能会使患者极度衰弱。据相关数据显示，我国慢性疼痛患者超过3亿人，并且正以每年1000万至2000万人的速度增长。疼痛已成为第三大健康问题。然而截至目前，对于为什么有些人对慢性疼痛易感，以及引发慢性疼痛的确切机制，科学家们还没能完全了解。 牛津大学等机构的研究人员在 Cell 子刊 Neuron 上发表了题为：Sodium-calcium exchanger-3 regulates pain ‘‘wind-up’’： From human psychophysics to spinal mechanisms 的研究论文。该研究确定了导致人类慢性疼痛的一个新的重要机制——NCX3 基因的缺失会放大脊髓内的疼痛信号，并提出了一个有效治疗策略——通过腺相关病毒（AAV）载体增加 NCX3 的水平能够减轻与慢性疼痛相关的症状。 【3】Mol Ther：新型基因疗法或有望治疗机体脊髓损伤引起的神经性病变 DOI： 10.1016/j.ymthe.2022.04.023 二级脊髓兴奋神经元在脊柱处理和疼痛信号向大脑中的传输过程中扮演着关键角色，目前研究人员尚未实现外源性诱导的这些神经元的发育印记兴奋性神经递质表型向抑制性的转变或过渡，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Therapy上题为“Precision spinal gene delivery-induced functional switch in nociceptive neurons reverses neuropathic pain”的研究报告中，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校等机构的科学家们通过研究表示，一种抑制靶向性神经细胞信号的基因疗法或能选择性地减少脊髓或周围神经损伤的小鼠的神经性疼痛，且没有可察觉的副作用。 文章中，研究人员提出了一种潜在的新型疗法，其或会影响一半以上的脊髓损伤患者，神经病变主要涉及到机体其它部位的神经损伤或功能失调，其通常会导致机体出现慢性或衰弱的麻木、刺痛、肌肉无力和疼痛感等。目前并没有针对神经病变的单一有效的补救措施，比如，药理学疗法通常需要复杂、持续的给药，但同时却会引起不理想的副作用，比如患者的镇静和运动肌无力，阿片类药物或许是一种有效的药物，但其会引发患者耐受性的增加、误用或滥用风险的增加。 由于临床医生和研究人员能够确定脊髓损伤的精确位置和神经病理疼痛的起源，因此研究人员一直在努力开发新型疗法来选择性地靶向作用受影响脊髓节段中受损或损伤的神经元。近年来，基因疗法被证明是一种越来越有吸引力的疗法，在这篇最新的研究报告中，研究人员将一种携带能编码γ-氨基丁酸或GABA的一对转基因的无害腺相关病毒注射到坐骨神经损伤和随之而来的神经性疼痛的小鼠机体中，GABA是一种能阻断神经细胞之间脉冲的神经递质，在这种情况下就是疼痛信号。 【4】Nature子刊：AAV病毒基因治疗艾滋病的临床试验结果公布 doi：10.1038/s41591-022-01762-x 艾滋病（HIV）是获得性免疫缺陷综合征的简称，由感染HIV病毒引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4+T细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人，使人体丧失免疫功能，因抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，以至全身衰竭而死亡。据联合国艾滋病规划署数据，目前全球范围内现存HIV携带者和艾滋病患者人数高达3800万人，且数量仍在快速增长中。 2022年4月11日，美国国立卫生研究院（NIH）的研究团队在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV： a phase 1， dose-escalation trial 的研究论文。诱导产生广泛中和抗体（bnAbs），是预防和治疗艾滋病的利器。该研究对8名感染了 HIV 的患者进行 AAV 病毒介导的基因治疗，通过 AAV 病毒递送编码强效广泛中和抗体（bnAbs）的 DNA，能够在体内长效产生广泛中和抗体，为艾滋病等疾病治疗带来新的有力工具。这也是首次通过 AAV 递送在人体内产生单克隆抗体。 该研究招募了8名感染了HIV的患者，他们接受了至少3个月的抗逆转录病毒治疗。然后他们接受肌肉注射的 AAV8 递送的广泛中和抗体（AAV8-VRC07）治疗，治疗分三个给药剂量：5×10E10vg/kg、5×10E11vg/kg、2.5×10E12vg/kg。这项1期临床试验，主要终点是评估 AAV8-VRC07 治疗的安全性和耐受性，确定体内的药代动力学和免疫原性，并描述患者对 AAV8-VRC07 载体及其产物的免疫反应。次要终点是评估 AAV8-VRC07 对 CD4 T 细胞计数和 HIV 病毒载量的影响，并评估参与者体内产生的广泛中和抗体的持久性。 【5】Nat Med：接受基因治疗2-4年后A型血友病患者mRNA和蛋白表达会发生什么改变呢？ doi：10.1038/s41591-022-01751-0 A型血友病是一种X连锁出血性疾病，由第八因子（FVIII）凝血蛋白活性不足引起。A型血友病患者容易发生自发和创伤引起的软组织和关节出血，导致疼痛、致残的关节病，生活质量受损。迄今已有研究表明单次静脉注射valoctocogene roxaparvovec（AAV5-hFVIII-SQ）进行因子VIII基因转移，在严重血友病A患者中显示出持续5年的临床效益。 在本研究中，研究人员使用了来自参加valoctocogene roxaparvovec基因转移临床试验的严重A型血友病患者的肝脏活检样本，以描述载体基因组分布、外显体形式和基因转移后持续多年的载体DNA表达。这些发现提供了对使用AAV基因治疗平台成功进行人体肝脏体内转导背后的复杂分子机制的深入了解。 组织病理学显示，表达hFVIII-SQ蛋白的肝细胞没有发育不良、结构扭曲、纤维化或慢性炎症，也没有检测到内质网压力。肝细胞对载体基因组染色呈阳性，显示出剂量越大，转导的细胞越多的趋势。分子分析表明存在全长的、倒置末端重复融合的、圆形的外显体基因组，这与长期表达有关。尽管成功转导的情况相似，但注意到转基因表达的个体间差异，这可能是受载体转录、hFVIII-SQ蛋白翻译和分泌的宿主介导的转导后机制的影响。总的来说，这些结果证明了AAV5-hFVIII-SQ给药后持续的外显体载体结构，并揭示了介导个体间差异的潜在机制。总之，这些数据表明，AAV5-hFVIII-SQ转导后，FVIII的长期表达与肝脏中圆形外显体的形成有关。然而，整合的全长基因组也有可能介导FVIII的长期表达。 【6】PNAS：基因疗法或能使寿命延长40% doi：10.1073/pnas.2121499119 一项研究表示：连续半年，每月接受一次基因疗法，不仅寿命延长达到41.4%，而且肌肉力量提高33%，青壮年期延长25%以上，各种器官都出现年轻化迹象，连毛发都出现了“返老还童”一般的“逆生长”。 这是近期发表在PNAS杂志上的一项研究“New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension”所展示的结果。在该实验中，美国新泽西州罗格斯医学院的Dabbu Jaijyan等研究人员，以基因疗法取得了延长哺乳动物寿命41.4%的突出成果。这甚至超过了当前主流的的β-烟酰胺单核苷酸技术的数据，引起包括哈佛“抑衰教父”辛克莱尔在内的学术界的重视和支持。 在该项实验中，研究人员采用了鼻腔吸入和腹腔注射两种方式，载体使用的是高容量的巨细胞病毒（这种病毒很少会对人类产生危害）。18个月大的小鼠被注入了端粒酶逆转录酶（TERT）基因和卵泡抑素（FST）基因，前者可延长小鼠的DNA端粒，后者可用于强化肌肉。每月注射一次，持续半年。最终结果显示，两种方法分别延长了小鼠的寿命41.4%和32.5%。除寿命延长外，小鼠身体“年轻化”的迹象也很明显。如强化肌肉的FST基因技术，使受试小鼠比对照组的肌肉力量增加了33%，青壮年时期延长25%，达到29个月。而采用TERT技术的24个月大（相当于人类60岁）的小鼠，端粒延长了6倍，回到8个月大时的状况，各个器官都发生了衰老逆转。 【7】Nat Neurosci：科学家在靶向性基因疗法开发上取得重大进展 doi：10.1038/s41593-021-00969-4 基因疗法是一种有望结局多种人类疾病的强大技术，比如，一种名为亨廷顿氏症的神经退行性疾病，就是由单一基因的突变所引起，如果科学家们能进入特定的细胞并纠正这种缺陷的话，理论上这些细胞就能恢复正常功能；然而科学家们面临的主要挑战就是制造合适的“运输”工具，其能将基因和分子带入需要进行治疗的细胞，同时还能避开并不需要接受治疗的细胞。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset”的研究报告中，来自加州理工学院等机构的科学家们通过研究开发了一种基因运输系统，其能特异性地针对脑细胞同时还会避开肝脏，这一点非常重要，因为用于治疗大脑疾病的基因疗法也可能会对肝脏产生毒性免疫反应的副作用，因此科学家们希望找到只针对预定靶点的运输载体，相关研究结果在小鼠和狨猴模型中均得到了证实，而且这也是将该技术转化为人类机体研究的重要一步。 这项技术的关键是适用腺相关病毒（AAVs），长期以来其一直被认为有希望作为运输载体的候选者，在数百年的进化过程中，病毒已经进化出了多种有效的方法来进入人类细胞，而科学家们也开发出了新方法来利用病毒的特洛伊木马样的能力来为人类造福。AAVs由两种主要组分组成，即称之为衣壳的外壳（由蛋白质所组成）和衣壳内的遗传物质；为了利用重组AAVs进行基因疗法，研究者从衣壳中移除了病毒的遗传物质，随后将其替代为所需的“货物”，比如一个特定的基因或小型治疗性分子的编码信息。 【8】Nat Med：慢病毒造血干细胞/祖细胞基因疗法治疗Wiskott Aldrich综合征的长期安全性和有效性 doi：10.1038/s41591-021-01641-x 近些年来，Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS)患者逐年增加，这是一种复杂的免疫缺陷遗传性疾病，最严重表型的特点是易受严重感染、出血、湿疹、自身免疫和恶性肿瘤的风险。WAS的一线治疗是移植同种异体造血干细胞 (HSCT) 与人类白细胞抗原 (HLA) 相容的供体，但对于缺乏合适的 HSCT 供体的患者，开发其他治疗方案针对WAS患者的尤为重要。 近来A. Magnani教授及其团队研究包括单倍体相同的 HSCT 和通过输注基因校正的自体造血干细胞 (HSC) 进行的基因治疗，旨在发现对于缺乏合适HSCT 供体的Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS)患者的治疗方案。本实验纳入7 名严重 WAS 儿童患者，这是一项非随机、开放标签、I/II 期基因治疗临床研究（基于慢病毒基因治疗载体）。收集了这些患者的全面、长期随访疗效和安全性数据（基因治疗后 4-9 年；中位数为 7.6 年）。定期收集有关一系列临床和实验室变量的数据：免疫重建、分类的骨髓和淋巴群体中的 VCN 和 WASp 表达，以及整合位点概况。使用 sjTREC 的实时定量 PCR 测定评估 T 细胞水平，并使用 NGS 评估 TCR 库。 通过分析试验样本，评估 HSC 基因治疗对 WAS 患者的疗效，基于以下参数中有至少一项的临床改善（取决于研究开始时的患者症状特征）：湿疹状态、感染的频率和严重程度、瘀伤和出血事件、自身免疫性疾病和与疾病相关的住院天数。次要目标是评估 HSC 基因治疗对 WAS 患者的安全性、HSC 基因治疗对微血小板减少症进展的疗效及其治疗的必要性，以及对其他血液学变量（包括 WASp 表达和重组）的疗效及体液和细胞介导的免疫。中期结果显示考虑到基因修正细胞稳定移植，且没有发生严重的治疗相关不良事件，本研究符合主要结果测试标准。总的来说，严重的感染和湿疹得到了解决。尽管血小板室只有部分矫正，但自身免疫性疾病和出血发作的发生率显著降低。 【9】Nat Commun：新型基因疗法通路或能保护机体抵御癌症和痴呆症 doi：10.1038/s41467-021-25459-w R环（R-loops）是转录的副产物，其必须受到严格的调节来维持基因组的稳定性和基因表达。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“USP11 controls R-loops by regulating senataxin proteostasis”的研究报告中，来自谢菲尔德大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新型基因疗法通路，其或能揭示维持机体基因组健康的重要调节机制，这一途径或能保护机体抵御诸如癌症和痴呆症等严重限制生命的疾病。 癌症和神经变性疾病是目前影响人类健康的两大主要的健康挑战，其构成了一枚硬币的两面，其中一种是由基因组损伤所导致的细胞增殖失控所引起的，另外一种则是由于过度的基因组损伤所导致的细胞死亡引起的，这种新型通路对上述两者都有影响，同时还能提供一种帮助机体抵御疾病的新型治疗性机会。文章中，研究人员发现，当机体中的细胞阅读DNA并构建蛋白时，其就会制造错误并损伤基因组，从而诱发诸如癌症和痴呆症等疾病，然而，通过研究细胞如何修复DNA中的损伤来维持机体健康，科学家们发现了三种蛋白作为一个团队一些协作所带来的好处，这三种蛋白分别为USP11、KEAP1和SETX，其能接收来自“教练”的指令，从而在空间和时间上指导其功能，并维持机体DNA的健康。 通过理解细胞如何保护自身免于错误以及预防疾病发生，科学家们就能修复这些蛋白的行为从而促进机体健康和人类的福祉。本文研究发现或能帮助研究人员开发诊断技术和药物来靶向作用该通路中的一种或多种蛋白，从而对患者进行早期诊断并治疗特定类型的癌症和神经性疾病。开发新型药物来调节其中一种或多种蛋白质的水平或有望开发治疗癌症和痴呆症的新型疗法。 【10】NEJM：临床试验表明新型基因疗法可让甲型血友病患者在多年内稳定表达VIII因子，并将出血次数减少了91.5% doi：10.1056/NEJMoa2104205 根据来自美国费城儿童医院的研究人员领导的一项新的临床研究，一种治疗甲型血友病（hemophilia A，也称为VIII因子缺乏症）的新型基因疗法导致患上这种疾病的患者所缺乏的凝血因子在体内持续表达，从而减少了---在某些情形下完全消除了---痛苦的、可能危及生命的出血事件。这项1/2期临床试验是首次证实甲型血友病患者在接受基因治疗后凝血因子VIII水平保持稳定。相关研究结果发表在2021年11月18日的NEJM期刊上。 研究者Lindsey A. George博士说，“这项研究的结果提供了令人信服的数据，支持这种甲型血友病基因转移方法确实可以在多年内赋予稳定的VIII因子表达，以达到改善疾病的效果。这些数据建立在费城儿童医院几十年的血友病基因治疗研究历史之上，该医院一直在寻求为这些患者带来治愈性疗法。” 甲型血友病是一种最常见的遗传性出血性疾病，全世界每5000名男性中就有一人受到影响。这种疾病是由于缺少一种称为VIII因子（FVIII）的凝血因子，导致无法控制的出血、严重的关节疾病和增加的死亡风险。目前的护理标准包括定期输注FVIII蛋白以替代这种缺失的凝血因子，这涉及到对日常活动的重大协调，却不能改善患者及其家属的关节疾病或死亡风险。以前的临床试验已显示，使用基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法使甲型血友病患者表达FVIII取得了初步成功，其目的是获得一种一次性改变疾病的疗法。然而，临床试验参与者在一年后出现了意想不到的、明显的FVIII表达下降，而且在后续研究中FVIII的水平继续下降，这提示着基因疗法可能无法提供持续的FVIII表达。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！ 推荐会议

来自牛津大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能通过放大脊髓内的疼痛信号来调节机体疼痛敏感度的特殊基因，其或能帮助理解人类慢性疼痛背后的一种重要机制，并能提供一种新型疗法靶点。 反复应用有毒有害刺激会导致机体的疼痛感逐渐增强，这种时间性的总结在临床疼痛疾病中会得到加强，并能进行一定的预测；近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“Sodium-calcium exchanger-3 regulates pain "wind-up": From human psychophysics to spinal mechanisms”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能通过放大脊髓内的疼痛信号来调节机体疼痛敏感度的特殊基因，其或能帮助理解人类慢性疼痛背后的一种重要机制，并能提供一种新型疗法靶点。 发现参与机体慢性疼痛的特殊基因 或有望帮助开发新型靶向性疗法。 图片来源：Neuron (2022). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.05.017 慢性疼痛是一种影响全球数百万人健康的常见问题，但为何有些人更易于患上慢性疼痛呢？哪些因素会导致慢性疼痛呢？目前研究人员并不清楚。众所周知，反复性地刺激，比如尖锐的针刺就会导致机体对疼痛的敏感性增加，这一过程称之为“疼痛缠绕”（pain wind-up），其会导致临床疼痛疾病的发生。 在一项由两部分组成的研究中，研究人员首先对比了来自哥伦比亚的1000多名参与者机体样本中的遗传突变，来寻找特殊线索阐明是否任何遗传突变在经历疼痛缠绕的人群机体中更为普遍，研究者注意到了一种名为NCX3（蛋白质钙离子钠离子交换型-3蛋白，the protein Sodium Calcium exchanger type-3）的特殊基因的突变体或许存在明显的差异。随后他们对小鼠进行了一系列实验来理解NCX3如何调节疼痛缠绕以及是否其能作为一种新型的疗法靶点，NCX3能在小鼠脊髓神经元中表达，这些神经元能加工处理并传递疼痛信号到大脑，同时这些神经元还需要NCX3来输出活性发挥后所积累的过度的钙离子；在没有NCX3存在的情况下，脊髓神经元就能表现出对来自外周损伤信号的活性增加，且疼痛缠绕会增加。相反，增加脊髓内NCX3的水平或许就能降低小鼠机体的疼痛感。 研究者David Bennett说道，这是我们首次研究人类机体的疼痛感，随后其或许能帮助我们在小鼠机体中揭示疾病发生背后的分子机制，也能帮助理解其中所参与的多种因子以及如何开发治疗人类慢性疼痛疾病的新型疗法。慢性疼痛是一种全球性的问题，其往往让患者表现地非常虚弱，研究人员在哥伦比亚进行的相关研究，因为这里的人口为混合血统，包括印第安人、非洲人和欧洲人等，这就给予研究人员提供了一种广泛的遗传多样性来帮其进行研究，同时也使得研究结果让研究人员觉得非常兴奋，因为其具有潜在的国际应用价值。 原始出处：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00458-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627322004585%3Fshowall%3Dtrue 这些研究发现也意味着，任何能增加NCX3活性的药物或许就能被预测减少人类机体疼痛的敏感度。综上，本文研究结果表明，钙离子的外泵或许能作为一种时间总和和持久性疼痛的基础途径，其或许有望作为一种开发新型治疗性策略的靶点。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Teodora Trendafilova，Kaustubh Adhikari，Annina B. Schmid, et al. Sodium-calcium exchanger-3 regulates pain "wind-up": From human psychophysics to spinal mechanisms, Neuron (2022). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.05.017