HPK1

药物发现中，如何精准且高效地设计具有理想物理化学性质的潜在药物分子，对当前的研究水平来说仍然是一项重大挑战。近年来，基于深度学习的全新分子生成（de novo molecular generation）方法取得了显著进展，其中使用去噪扩散模型（denoising diffusion models）为生成框架的工作更是展现出极大潜力。然而，现有3D分子生成的方法往往难以同时优化多个分子性质，并且对于潜在药物分子的关键性质考虑不足，已开发的生成模型的应用能力仍有待提升。同时，直接采用原子距离分布嵌入图神经网络，无法准确捕捉分子的拓扑与几何信息。基于此，澳门理工大学应用科学学院人工智能药物发现中心刘焕香教授和姚小军教授研究团队提出一种双去噪扩散模型DiffMC-Gen（Dual Denoising Diffusion Model for Multi-Conditional Molecular Generation），通过结合离散与连续特征来增强模型对三维分子结构的感知能力，该成果发表在国际知名学术期刊Advanced Science上。模型采用多目标优化策略，能够同时优化目标分子的结合亲和力、药物相似性、合成可行性以及急性毒性。DiffMC-Gen在生成分子的新颖性和唯一性方面达到了最新水平（SOTA），同时在药物相似性和合成可行性方面表现出与现有方法相当的性能。此外，DiffMC-Gen生成的分子在LRRK2、HPK1和GLP-1受体三种靶点上均表现出良好的预测生物活性和药物特性，并保持较高的有效性、唯一性和新颖性。这些结果表明，DiffMC-Gen具有用于新药设计的实际应用潜力。背景药物发现是一个极其复杂的过程，具有周期长、风险高、投入大等特点。近年来，计算机辅助药物设计（CADD）在新药开发的各个阶段展现出巨大潜力，极大地提高了药物研发的效率。然而，潜在药物分子的化学空间极为庞大，估计可达10⁶⁰个候选分子，使得寻找具有临床价值的化合物犹如大海捞针。此外，候选分子需要同时优化多个关键性质，如新颖性、独特性、药物相似性以及合成可行性，这为药物发现带来了巨大挑战。目前的实验策略通常仅优化高度相关的少数性质，且耗时较长。因此，如何有效地开发过程中对化合物进行多属性优化成为药物研发的关键问题。随着人工智能技术的快速发展，基于深度学习的分子生成模型为解决该问题提供了新的思路。分子的三维几何结构是决定其物理化学特性的核心因素，直接影响其药理作用、药代动力学、代谢特性及毒性。因此，在三维空间中探索分子结构对于推动药物发现具有重要意义。图神经网络（GNNs）能够精准捕捉分子图的显式特征，使其在学习分子结构信息方面表现出色。目前，GNNs已整合多种生成策略，如自回归模型（autoregressive models）、基于潜在表征的模型（latent representation-based models）、等变归一化流（equivariant normalizing flows）及扩散模型（diffusion models），用于三维分子结构的生成。其中，扩散模型能够通过一系列扩散步骤有效学习数据的本质特征，从而构建更真实、更具细节的分子图，提升了分子生成的合理性，以此吸引了研究人员的广泛关注。然而，当前基于扩散模型的3D分子生成方法很少关注候选药物的特殊性质，导致评估指标与实际应用脱节。此外，离散的分子图往往被嵌入到连续空间进行处理，使得关键信息在转换过程中丢失或模糊化。同时，该操作难以精准捕捉原子与化学键之间的关系，容易导致错误连接的出现。针对上述问题，研究人员提出了一种新型方法——DiffMC-Gen（Dual Denoising Diffusion Model for Multi-Conditional Molecular Generation），通过融合离散与连续去噪扩散模型来应对上述挑战。具体来说，该方法：引入动态可组合多头注意力机制，优化离散图网络架构，有效减少网络参数，提高计算效率。引入新型局部层级三维同构编码算法，用于精准捕捉分子几何信息，尤其是关键的空间特征。该算法在传统等变处理的基础上，额外考虑化学键角信息，并采用空间距离变换来确定化学键连接方式。引入多目标优化策略，同时优化药效团匹配系数、急性毒性评估、药物相似性以及合成可行性，提高生成分子的药物相似性及潜在生物活性。为了验证DiffMC-Gen的有效性，本研究以造血祖细胞激酶1（HPK1）、富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、胰高血糖素样肽1受体（GLP-1 receptor）为靶点进行案例研究。实验结果表明，DiffMC-Gen生成的分子高度契合指定的药效团假设，并符合药物相似性标准，同时保持了较高的有效性、唯一性和新颖性。该研究提出的DiffMC-Gen通过整合离散与连续扩散模型，提升了三维分子结构生成的精度与稳定性，并在多目标优化任务中展现出卓越性能。研究结果表明，该方法可为药物发现提供更加精准、高效的计算工具，为未来基于深度学习的分子生成研究提供新思路。图1 DiffMC Gen的总体架构结果DiffMC-Gen在2D和3D分子的多条件约束的生成任务上的表现优异为了全面评估分子生成模型的性能，本研究采用了三个数据集，包括Quantum Machine 9（QM9）、剑桥晶体数据库（Cambridge Structural Database，CSD，来自剑桥晶体学数据中心CCDC）以及Molecular Sets（MOSES）。在这三个不同类型的数据集上训练生成模型，可评估其在不同分子分布和结构复杂度下的表现。这一策略有助于衡量模型的泛化能力、化学合理性及其在真实分子生成任务中的适用性，从而全面验证模型的实际价值。研究人员在三个数据集上评估了DiffMC-Gen在多条件约束的情况下生成2D和3D分子结构的能力，与当前代表性的几种生成模型在同样条件约束下得到的生成结果进行对比。在2D多条件分子生成任务中，DiffMC-Gen优于现有基线模型，展现强大的药物相似性、合成可行性和药效团匹配能力。生成分子出现急性毒性的概率较低，确保分子安全性。DiffMC-Gen具备多重约束优化能力，能够生成兼具创新性、药物相似性和低毒性的分子，为智能化药物设计提供强大支持。DiffMC-Gen在多条件3D分子生成任务中的表现优于现有基线模型，生成分子在药物相似性和药效团匹配方面均占优，展现出精准的局部结构捕捉能力与条件引导下的构象优化能力。此外，在急性毒性与合成可行性方面，DiffMC-Gen与基线模型表现相当，表明其在优化3D分子的几何信息的同时，仍能有效控制分子结构复杂性。进一步的分子对接实验显示，DiffMC-Gen生成分子在LRRK2(PDB ID:8FO7)靶点上的对接打分分布优于所有基线模型，证明其能够优化分子构象，提高靶点结合能力。综上，DiffMC-Gen不仅能够生成具有预期药物特性的分子，还能提升其靶向结合能力。图2 通过DiffMC-Gen和基线方法DiffMC-Gen拓展药物化学空间研究人员基于MOSES数据集对GLP-1受体、HPK1和LRRK2进行虚拟筛选，采用HTVS→Glide-SP→Glide-XP的层次筛选策略，最终保留1,000个分子作为基准。与生成数据集的T-SNE可视化显示，对于HPK1和LRRK2，生成分子聚集在不同区域，表明其在保留关键子结构的同时探索了新的结合模式。对于GLP-1受体，生成分子与筛选分子的分布更具差异性，意味着更高的新颖性，这可能与GPCR受体保守的结合口袋相关。这些结果证明，DiffMC-Gen能够有效探索区别于现有筛选数据集的新颖分子。图3 VS化学空间的T-SNE分析结果来自MOSES数据集和DiffMC-Gen生成的分子（n=1000）DiffMC-Gen生成高活性分子，优化靶点结合模式对高分对接分子的关键相互作用分析，有助于评估其潜在生物活性。本研究以造血祖细胞激酶1（HPK1）、富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、胰高血糖素样肽1受体（GLP-1）为靶点进行案例研究。结果表明，DiffMC-Gen可生成高结合亲和力、低合成复杂度、良好药物相似性的分子。研究人员在每个测试案例中选取了两种代表性分子，并展示其与靶点的相互作用模式。对相互作用的分析结果反映出，DiffMC-Gen不仅能够学习已知激动剂或抑制剂的关键结合模式，还能优化相互作用，探索新的结构设计以增强靶点结合亲和力。图4 以LRRK2为靶点的生成分子和结合态代表分子的性质分布结论本研究系统性地评估了DiffMC-Gen在多条件2D和3D分子生成任务中的能力，验证了其在药效团匹配情况、急性毒性概率、药物相似性和合成可行性之间的平衡能力，并能有效地结合条件指导优化生成结果。与基线模型的对比分析表明，DiffMC-Gen在探索新化学空间和优化目标分子性质方面具有显著优势。通过药效团引导和3D结构约束，DiffMC-Gen不仅能重现已知分子的结合模式，还能生成具有其他相互作用模式的新型分子。未来的研究方向包括拓展至更多靶点、结合蛋白-配体相互作用预测模型，以及引入主动学习策略，以实验数据进一步优化生成性能，以期推动深度学习在智能化药物设计中的应用。参考资料Y. Yang, S. Gu, B. Liu, X. Gong, R. Lu, J. Qiu, X. Yao, H. Liu, DiffMC-Gen: A Dual Denoising Diffusion Model for Multi-Conditional Molecular Generation. Adv. Sci. 2025, 2417726. http://doi.org/10.1002/advs.202417726本文转自【DrugAI】公众号--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

2025年美国癌症研究协会年会（AACR）即将于4月25-30日在美国芝加哥举行，最近会议摘要已经公开，超过200款来自中国的创新药集中亮相，无疑优势一份国产抗癌创新药出海扫货的潜在清单。ADC、双抗/多抗、小分子、PROTAC多种药物形式竞相亮相，其中ADC无疑是占比最多的药物形式。ADC药物中，有几个重要的趋势，新靶点ADC、双抗ADC、双毒素ADC大量涌现。众多ADC靶点中，消化道肿瘤的CDH17最为热门，有11款，中国作为消化道肿瘤高发国家，CDH17的大热与几年前Claudin18.2的大热如出一辙，这11款分别来自博奥信、博锐生物、橙帆医药（CDH17/Claudin18.2）、华东医药、乐普生物、礼新医药、迈威生物、拓创生物、维立志博、先声药业、宜联生物。布局双抗ADC的有百力司康、百奥赛图、博锐生物、橙帆医药、多禧生物、恒瑞医药、基石药业、金赛药业、康宁杰瑞、康源博创、联进生物、启德医药、石药集团、拓济生物、先声药业、信达生物、映恩生物、亲和力生物等。布局双毒素ADC的有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞、亲和力生物等。双抗/多抗也是中国药企最重要的创新方向，包括肿瘤免疫双抗、抗体融合细胞因子、TCE双抗和三抗等。许多特色技术平台和产品值得关注，如维立志博的TCE技术和一系列管线，德琪医药的新一代TCE技术，华辉安健和基石药业的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗等。小分子热门靶点包括Pan-KRAS、Pan-RAS、WRN、KAT6、KIF18A、HPK1、PARP1等，以及许多新靶点的PROTAC等。图片来源：医药笔记<结语>从AACR上亮相的中国创新药来看，数量多、差异化特色清晰（如宜联生物针对游离靶标的VEGF ADC），其中一些产品已经完成授权出海，如映恩生物的EGFR/HER3 ADC，乐普生物的CDH17 ADC等。预计此次AACR之后，上述列表中会有更多特色产品完成授权出海合作。来源 | 医药笔记（药智网获取授权转载）撰稿 | Armstrong责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎Armstrong 2025年美国癌症研究协会年会（AACR）即将于4月25-30日在美国芝加哥举行，最近会议摘要已经公开，超过200款来自中国的创新药集中亮相，无疑优势一份国产抗癌创新药出海扫货的潜在清单。 ADC、双抗/多抗、小分子、PROTAC多种药物形式竞相亮相，其中ADC无疑是占比最多的药物形式。ADC药物中，有几个重要的趋势，新靶点ADC、双抗ADC、双毒素ADC大量涌现。众多ADC靶点中，消化道肿瘤的CDH17最为热门，有11款，中国作为消化道肿瘤高发国家，CDH17的大热与几年前Claudin18.2的大热如出一辙，这11款分别来自博奥信、博锐生物、橙帆医药（CDH17/Claudin18.2）、华东医药、乐普生物、礼新医药、迈威生物、拓创生物、维立志博、先声药业、宜联生物。 布局双抗ADC的有百力司康、博锐生物、橙帆医药、多禧生物、恒瑞医药、基石药业、金赛药业、康宁杰瑞、康源博创、联进生物、启德医药、石药集团、拓济生物、先声药业、信达生物、映恩生物等。 布局双毒素ADC的有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞等。 双抗/多抗也是中国药企最重要的创新方向，包括肿瘤免疫双抗、抗体融合细胞因子、TCE双抗和三抗等。许多特色技术平台和产品值得关注，如维立志博的TCE技术和一系列管线，德琪医药的新一代TCE技术，华辉安健和基石药业的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗等。 小分子热门靶点包括Pan-KRAS、Pan-RAS、WRN、KAT6、KIF18A、HPK1、PARP1等，以及许多新靶点的PROTAC等。 总结 从AACR上亮相的中国创新药来看，数量多、差异化特色清晰（如宜联生物针对游离靶标的VEGF ADC），其中一些产品已经完成授权出海，如映恩生物的EGFR/HER3 ADC，乐普生物的CDH17 ADC等。预计此次AACR之后，上述列表中会有更多特色产品完成授权出海合作。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。