BUB1B

【导读】 免疫检查点抑制剂（ICI）疗法是一种很有前景的抗肿瘤治疗策略；然而，其在实体瘤中的疗效有限。染色体错配在各种实体瘤中都很常见；然而，其在肿瘤进展中的作用仍知之甚少，且其与 ICI 的关联尚未进行过探索。 2月4日，重庆大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Chromosome Missegregation Triggers Tumor Cell Pyroptosis and Enhances Anti-Tumor Immunotherapy in Colorectal Cancer”，本研究发现，染色体错配的增加通过触发细胞焦亡促进了肿瘤免疫微环境，并最终提高了免疫治疗效果。通过体外和体内实验，研究表明，将YY2过表达诱导的染色体错配/细胞质dsDNA反应与PD-1抑制剂结合，显著增强了微卫星不稳定（MSI）和微卫星稳定（MSS）结直肠癌细胞中免疫检查点抑制剂（ICI）免疫治疗的疗效。 这些发现共同揭示了染色体错配在触发细胞质dsDNA反应介导的细胞焦亡和调节肿瘤免疫微环境中的作用，为改善结直肠癌中ICI治疗效果提供了一种新策略。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409769 免疫检查点抑制剂（ICI）疗法能够激活先天免疫系统并增强 T 细胞的抗肿瘤活性。ICI 疗法显著改善了患者的生存率，因此已成为有前景的抗肿瘤策略。然而，其在治疗实体瘤方面的疗效因抗原丢失、T 细胞功能障碍、浸润不足、肿瘤免疫抑制以及肿瘤免疫代谢失调而受到极大阻碍。因此，提高肿瘤细胞，尤其是实体瘤细胞对 ICI 疗法的敏感性，能够扩大其临床应用范围。 染色体不稳定性（CIN）是多种实体瘤中常见的癌症特征。在 60% - 80% 的人类肿瘤中观察到的染色体错配，与有丝分裂过程中的缺陷有关，是 CIN 的主要成因之一。一定程度的染色体错配会导致 CIN 水平适度上升，成为肿瘤发生的驱动力，因为它增加了肿瘤的异质性和适应性，从而促进肿瘤细胞的增殖、进化、转移和耐药性。然而，过度加剧染色体错配会引发染色体桥和微核的形成，进一步增强 CIN。最终，这会导致遗传灾难和细胞死亡，从而阻止肿瘤的发生。因此，通过将染色体错配率限制在最佳范围内来维持基因组混乱和异质性之间的平衡，对于肿瘤细胞的存活至关重要。染色体错配可导致肿瘤突变负荷增加，并扰乱正常的生物过程，这可能会导致更多新抗原的形成以及免疫细胞的识别。然而，染色体错配与肿瘤免疫之间的关联，以及其是否能提高免疫检查点抑制剂（ICI）在实体瘤治疗中的疗效，仍有待探索；此外，染色体错配的潜在机制仍不清楚。 BUB1B 对 YY2 诱导的细胞焦亡及肿瘤免疫反应至关重要 01 本研究结果突显了 BUB1B 在 YY2 诱导的细胞和免疫响应中的关键作用。BUB1B 对 YY2 介导的染色体错配至关重要，这会引发细胞质双链 DNA 响应和细胞焦亡。此外，YY2/BUB1B 轴对于促进肿瘤病灶内细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的增殖和活化也至关重要，从而增强抗肿瘤免疫反应。 YY2/BUB1B 轴在细胞焦亡和免疫激活方面的双重功能，凸显了其作为有前景的免疫治疗靶点的潜力。 YY2/BUB1B 轴通过增强微核形成来触发细胞焦亡介导的细胞毒性 T 淋巴细胞活化 YY2 过表达增强免疫疗法的疗效 02 免疫检查点抑制剂（ICI）疗法可阻断 PD-L1 与其共抑制受体 PD-1 的结合，从而重新激活并扩增肿瘤反应性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。然而，焦亡增强的 CTL 激活通过促进肿瘤细胞对 ICI 疗法的敏感性，发挥了协同作用。不过，ICI 疗法在诸如结直肠癌（CRC）等实体瘤中的疗效低于预期，在微卫星稳定（MSS）肿瘤中效果更差。因此，研究人员探究了 YY2 介导的 CTL 激活是否有利于微卫星不稳定（MSI）和 MSS CRC 对 ICI 免疫疗法的敏感性。用抗 PD-L1 抗体治疗可轻微抑制由 MSI MC38 细胞形成的同基因移植瘤的生长；然而，对由 MSS CT26 细胞形成的移植瘤则无显著影响。同时，抗 PD-L1 抗体与 YY2 过表达联合使用显著降低了肿瘤体积。研究证实了 MSS CRC 肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗不敏感。然而，YY2 过表达与抗 PD-L1 治疗相结合，分别将 MSI 和 MSS CRC 肿瘤的生长抑制至不到 4 倍和 6 倍。此外，YY2 过表达导致染色体错配率升高，进一步增加了抗 PD-L1 抗体治疗诱导的细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）向由 MSI 或 MSS CRC 细胞形成的肿瘤病灶的浸润。同样，这种组合增加了 Ki67+CD8+、TNFα+CD8+ 和 IFNγ+CD8+ T 细胞的比例；同时降低了 PD-1+CD8+ 和 TIM-3+CD8+ T 细胞的比例。研究人员观察到，在过表达 YY2 并用抗 PD-L1 抗体治疗的 MSI 和 MSS 肿瘤病灶中，IL-1β 表达和细胞死亡显著增加。这些结果表明，YY2 过表达/抗 PD-L1 联合治疗可诱导染色体错配、细胞焦亡以及肿瘤病灶内免疫微环境的形成，从而促进 CTL 的增殖和活化，同时防止其耗竭。因此，细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）在微卫星不稳定性高（MSI）和微卫星稳定（MSS）的肿瘤中均增强了其杀伤肿瘤的效果。 总之，本研究结果表明，YY2 通过增强 BUB1B 表达和染色体错分，促进微核形成和双链 DNA 释放，从而诱导细胞焦亡和肿瘤免疫微环境的形成。这增强了细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的活性，进而增强了免疫疗法对结直肠癌细胞的作用。 【参考资料】 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409769 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

总的来说，这些研究结果揭示了progerin-PTBP1-BUBR1轴在哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）中的重要作用。 哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS），是一种非常罕见的严重早衰疾病，是由LMNA基因的从头点突变引起（即该点突变发生在其父母的生殖细胞中）。HGPS患者不仅会出现令人惊讶的衰老外貌，还会出现与老年相关的症状和疾病，例如心脏病、白内障、2型糖尿病、骨质疏松症和癌症等。目前尚无针对HGPS的有效治疗方法，患者平均寿命仅14.6岁。 HGPS患者突变的LMNA基因会产生一种称为progerin（早衰蛋白）的蛋白质，其通过选择性剪接在C末端删除了50个氨基酸。在HGPS中，progerin的逐渐积累导致成纤维细胞衰老，使细胞核在结构和功能上都有缺陷。然而，progerin如何引起HGPS细胞有丝分裂缺陷的机制尚不清楚。 2023年2月2日，东北师范大学张瑜教授、陆军教授及吉林大学李占军教授合作在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Unique progerin C-terminal peptide ameliorates Hutchinson–Gilford progeria syndrome phenotype by rescuing BUBR1 的研究论文。 该研究揭示了progerin-PTBP1-BUBR1轴在哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）中的重要作用，开发了特异性progerin-C末端肽——UPCP，并证实了UPCP能够通过干扰PTBP1与progerin的相互作用，有效阻断progerin与BUBR1的结合，从而增强BUBR1的表达，有效减缓HGPS小鼠模型的衰老，延长其寿命，为治疗HGPS提供了一种有潜力的新策略。 越来越多的证据表明，在哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）这种由progerin积累引起的过早衰老疾病中，有丝分裂缺陷和衰老过程之间存在关联。 在这项研究中，研究团队发现有丝分裂中纺锤体组装检查点的核心成分BUBR1在HGPS细胞衰老过程中被下调。而剩余的BUBR1通过与progerin的C末端结合锚定在细胞核的核膜上，从而进一步限制了BUBR1的功能。 在上述发现基础上，研究团队建立了一种特异性的progerin-C末端肽——UPCP，UPCP通过通过干扰PTBP1与progerin的相互作用，有效阻断progerin与BUBR1的结合，从而增强BUBR1的表达。 该研究调的进一步证实，UPCP能够显著抑制HGPS细胞衰老，改善早衰表型，延长HGPS小鼠模型（LmnaG609G/G609G）的寿命。 总的来说，这些研究结果揭示了progerin-PTBP1-BUBR1轴在哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）中的重要作用。围绕特异性的progerin-C末端肽（UPCP）设计的治疗方法可能是治疗HGPS的有潜力的策略。 东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室、生命科学学院张瑜教授、吉林大学动物科学学院李占军教授及东北师范大学生命科学学院陆军教授为论文共同通讯作者。东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室张娜博士和胡倩颖博士为论文共同第一作者。

点击“预约”重磅直播！撰文丨王聪   编辑丨王多鱼   排版丨水成文近日，赛诺菲-Cell Research 2021年度杰出论文奖发布，共3篇发表于 Cell Research 的论文获奖，论文通讯作者分别是清华大学张强锋；复旦大学鲁伯埙、丁澦；南京大学张辰宇、张骑鹏、汪芳裕。获奖论文的通讯作者获奖论文分别是：论文题目：Predicting dynamic cellular protein–RNA interactions by deep learning using in vivo RNA structures通讯作者：张强锋（清华大学）论文简介：在这篇论文中，张强锋等人建立了一个深度学习模型——PrismNet，从体内RNA二级结构数据预测细胞蛋白质-RNA的动态相互作用。该模型能够发现破坏RNA结构的遗传变异，这些变异通常与动态RNA-蛋白质结合以及人类疾病有关。通过深度神经网络学习到的特征和规律，可能帮助我们从新的角度理解人类疾病的调控机制。论文题目：Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds通讯作者：鲁伯埙、丁澦（复旦大学）论文简介：基于PROTAC的靶向降解蛋白技术已成为一种有前途的药物研发技术，但靶向降解非蛋白质生物分子仍然难以实现。在这篇论文中，鲁伯埙、丁澦等人开发了一种新型分子——LD-ATTEC，可以通过细胞内的自噬有效和选择性地清除脂质液滴，可以同时应用于蛋白质和非蛋白质靶点，这也是首次实现从非蛋白类生物大分子的靶向降解，为进一步开发新的治疗方式开辟了新途径。论文题目：SIDT1-dependent absorption in the stomach mediates host uptake of dietary and orally administered microRNAs通讯作者：张辰宇、张骑鹏、汪芳裕（南京大学）论文简介：早在2012年，张辰宇团队就首次发现了食物中的植物miRNA可以被哺乳动物吸收，并跨界调控动物靶基因的表达，颠覆了此前外源核酸不能被哺乳动物的消化道完整吸收，并在体内有生物学功能的经典生物化学概念。而在这篇获奖论文中，张辰宇、张骑鹏、汪芳裕等人进一步揭示了哺乳动物胃中的SIDT1蛋白介导食物miRNA的吸收，进而使其在动物体内发挥生物学功能。这项研究为“哺乳动物能吸收并利用食物miRNA——近十年来细胞外RNA研究领域中最具突破性和争议性的发现之一”提供了有力证据，从而结束了这个领域长达10年的争论。关于 Cell ResearchCell Research 最新影响因子为46.297，是中国乃至亚洲影响因子最高的学术期刊，许多人将其誉为“国刊之光”。Cell Research 于1990年创刊，创刊后的第11年才获得第一个影响因子，又过了5年，影响因子为2.161（但这也是当时首个超过2分的国产学术期刊）。2006年是 Cell Research 发展的转折点，这一年，已经是 Cell 副主编的李党生回国出任 Cell Research  常务副主编，全面负责期刊的学术工作。2008年，期刊影响因子突破4分，2010年突破8分，2013年突破10分，2018年突破15分，2020年突破20分。自李党生2006年回国担任 Cell Research 常务副主编以来，该期刊影响力与日俱增，已经逐步发展为生命科学领域备受瞩目的具有国际影响力的期刊。在李党生的带领下，Cell Research 发展了专业的科学编辑队伍，并拓展建立了“绿色通道”和“快速通道”的论文发表渠道，以保障中国本土科学家的话语权、并吸引国外优秀科学家投稿。其中一个典型的例子就是，2012年，南京大学生命科学院张辰宇教授做出了一个令人惊讶的发现：食物中的外源植物miRNA可以调控哺乳动物靶基因的表达。该论文先后被  Nature、Science 国际顶刊拒稿，李党生带领团队通过“绿色通道”和“快速通道”，仅用了48小时，就完成了该论文的审稿工作，并安排发表。该论文上线后，引起较大关注，一度成为中国被引用量最高的学术论文，也是 Cell Research 飞跃之路的重要里程碑。此后，张辰宇教授在 Cell Research 陆续发表了一些列研究成果，开创了细胞外RNA（exRNA）这一新领域。2021年初，李党生由正式出任 Cell Research 主编一职，原主编裴钢院士任名誉主编。赛诺菲-Cell Research 2020年度杰出论文奖2020年杰出论文的通讯作者获奖论文分别是：论文题目：Interaction between microbiota and immunity in health and disease通讯作者：Eran Elinav（以色列魏茨曼科学研究所）论文简介：该综述系统地讨论了宿主免疫系统-微生物组的相互作用及其对人类健康和疾病风险的潜在影响，提供了微生物组-免疫全景图。论文题目：Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV)通讯作者：陆路、姜世勃（复旦大学）、朱赟（中科院生物物理所）论文简介：该研究发现，新冠病毒S蛋白上一个称为HR1区的基因序列在病毒通过膜融合侵入细胞的过程中起到关键作用，于是，研究者合成了靶向抑制HR1区的多肽改良化合物——EK1C4融合抑制剂来阻断病毒膜融合入侵；经多项体外实验验证，该化合物能够高效且广谱性抑制冠状病毒（包括新冠病毒）感染细胞。论文题目：Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice通讯作者：邓宏魁、罗佗平（北京大学）论文简介：该研究创新性的报道了一种新型的前体药物开发策略，即基于溶酶体β-半乳糖苷酶（β-gal）的活性增加（衰老细胞的主要特征）来设计新化合物。基于此开发了新的前体药物SSK1，该药物可以被溶酶体β-gal特异性切割成具有细胞毒性的物质并诱导衰老细胞凋亡，进而清除衰老细胞。2021年度杰出论文链接：1. https://www.nature.com/articles/s41422-021-00476-y2. https://www.nature.com/articles/s41422-021-00532-73. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0389-3封面图/摘要图：123rf（药时代购买的正版图片）版权声明/免责声明本文为授权转载内容，版权归作者所有。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！谢雨礼博士 | 未来十年新药研发，我们要做什么？MNC对「法案」的反击：礼来终止小分子药管线，AZ可能再也不在美国推出新抗癌药了...推荐阅读股价过山车，FDA发了CRL，但专家咨询委员会支持，事情又回到了原点产品疗效太好也会引发股价大跌？小公司经不起折腾了...引领数字化转型！勃林格殷格翰荣膺2022上海国际生物医药产业周“数字化转型先锋企业”！MNC对「法案」的反击：礼来终止小分子药管线，AZ可能再也不在美国推出新抗癌药了...重磅资讯！亚硝胺潘多拉魔盒已经打开；美国最高法院拒绝受理BMS诉吉利徳的CAR-T专利侵权案；NIH加强临床试验结果公开管理谢雨礼博士 | 未来十年新药研发，我们要做什么？工艺表征中缩小模型的建立和确认前赛诺菲CEO上任渤健，曾被董事会一致票走，二者能否重振雄风？药时代BD-044项目 | 第三代linker技术ADC新药 靶向Claudin18.2 海外公司寻求中国合作伙伴CDMO内容分享 | 生物药无菌灌装生产，干货一网打尽！点击这里，与～20万+同药们喜相逢！