SLC15A1

● 前 言 乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）是ATP结合盒（ATP binding cassette, ABC）转运蛋白家族G亚家族中的重要成员，在人体肠、肝和脑等重要器官中均有表达[1]，对小分子药物具有“药泵”作用，改变药物的吸收、分布和排泄，进而影响药效及安全性[1]。药物（包括BCRP的底物和抑制剂）与BCRP作用，可能导致药物相互作用（drug‑drug interaction，DDI），也会影响药效或产生毒副作用。鉴于体外与临床DDI的相关性，美国食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）等监管机构及国际人用药品注册技术协调会（ICH）均在指导原则中推荐，通过体外模型评估在研药物是否为BCRP的底物[2-5]。本文将介绍药明康德DMPK开发的一种基于Caco‑2细胞模型的新颖的BCRP底物评估方法，该方法不仅克服了传统方法的局限性，更提高了测试的灵敏度及准确性。 基于Caco-2细胞的传统BCRP底物评估模型 工业界广泛采用细胞双向渗透模型评估在研药物是否为BCRP的底物，Caco‑2细胞为常用模型之一[2-5]。Caco-2细胞是一种人的结肠癌细胞，经特定培养，细胞间会紧密连接并分化为与人小肠细胞形态和功能极为相似的细胞，表达多种转运体，如P-糖蛋白（P‑gp）和BCRP等。 在BCRP底物评估实验中，Caco-2细胞接种于Transwell®细胞板中，经21-28天培养后用于实验。根据传统方法（图1），在含有或不含BCRP抑制剂时，将在研药物添加到单层细胞的顶端（apical，A）或基底端（basolateral，B），孵育一段时间后，检测被转运至接收端的药量。根据A-B（吸收）和B-A（流出）两个方向上的表观渗透率（apparent permeability，Papp），计算在研药物的外排率ER（efflux ratio）用于底物评估。 图1. 基于Caco-2细胞的传统BCRP底物评估方法的模型示例 同时满足以下两个条件，则表明在研药物可能为BCRP的底物： 1.不含抑制剂的外排率（ERa）≥2； 2.含有抑制剂的外排率（ERi）相较ERa下降50%及以上，即ERa/ERi>2。 Caco-2细胞可表达多种转运体，根据指导原则的建议[2-5]，开展在研药物BCRP底物评估时，需使用两种或更多已知的BCRP抑制剂来确证研究结果。由于Caco‑2细胞高表达P‑gp[6]，对既是BCRP底物又是P-gp底物的在研药物，当采用传统方法开展BCRP底物评估时，即使采用两种抑制剂进行BCRP底物评估，也可能会出现假阴性结果。比如拓扑替康（topotecan），一种喜树碱类抗癌药，文献报告其为P-gp和BCRP的双底物[7]，但在Caco-2细胞中采用传统方法进行BCRP底物评估时，却出现了假阴性结果：在含有及不含BCRP抑制剂新生霉素、柳氮磺胺吡啶时的ERa/ERi值均小于2（表1）。 表1. 在Caco-2细胞模型中采用传统方法对拓扑替康进行BCRP底物评估的结果 BCRP底物评估方法的优化 在Caco-2细胞中，拓扑替康受到BCRP及P-gp共同介导的外排转运作用。根据表1的数据，含有BCRP抑制剂新生霉素、柳氮磺胺吡啶时，拓扑替康的ERi值分别为38.1和44.8，超过不含抑制剂时ERa值的50%，这表明P-gp对拓扑替康外排转运的贡献大于BCRP。在这种情况下，P‑gp转运体可能会影响BCRP底物的评估，表现出假阴性结果。针对这种情况，我们对传统方法进行了优化，在实验体系中添加P-gp的抑制剂，抑制P-gp的转运活性，降低其对BCRP底物评估的影响（图2）。该方法已提交中国专利申请，申请号为202311673349.7。 图2. 传统方法与优化方法的实验原理对比 采用优化方法对拓扑替康进行BCRP底物评估实验，结果见表2，通过P-gp抑制剂唑喹达抑制P-gp，在含有及不含BCRP抑制剂新生霉素、柳氮磺胺吡啶时，拓扑替康的ERa和ERa/ERi的值均大于2，因此，在优化的Caco-2细胞模型中，拓扑替康能够被正确评估为BCRP的底物。 表2. 在Caco-2细胞模型中采用优化方法对拓扑替康进行BCRP底物评估的结果 传统方法与优化方法的对比 结合文献报道[3,7,8,9]，我们选择了2种BCRP底物，以及9种BCRP/P-gp双底物，在Caco‑2细胞中分别采用传统及优化方法进行BCRP底物评估，如表3所示，出现了三种情况。 表3. 模型化合物的验证结果 以雌酮3-硫酸盐（estrone-3-sulfate）为例，该化合物是BCRP的底物，但不是P-gp的底物，因此，在进行BCRP底物评估时，不受P-gp影响。采用传统方法和优化方法均能得到雌酮3‑硫酸盐是BCRP底物的结论（表4）。 表4. 雌酮3-硫酸盐的BCRP底物评估实验结果 以瑞舒伐他汀（rosuvastatin）为例，该化合物是BCRP/P-gp的双底物,但P-gp对其外排转运的贡献小于BCRP（在传统方法中，含有BCRP抑制剂时，瑞舒伐他汀的ERi值低于其不含抑制剂时ERa值的50%），因此，P-gp对瑞舒伐他汀BCRP底物评估影响相对小，采用传统方法和优化方法均能得到其是BCRP底物的结论，但在优化方法得到的ERa/ERi值更大，表明优化方法比传统方法的测试灵敏度高（表5）。 表5. 瑞舒伐他汀的BCRP底物评估实验结果 以SN38为例，该化合物是BCRP/P-gp的双底物，但P-gp对其外排转运的贡献大于BCRP（在传统方法中，含有BCRP抑制剂时，SN38的ERi值高于其不含抑制剂时ERa值的50%）。在Caco-2细胞中，采用传统方法得到SN38不是BCRP底物的假阴性结论，而采用优化方法则能准确地将其评估为BCRP的底物，表明优化方法比传统方法的测试准确性好（表6）。 表6. SN38的BCRP底物评估实验结果  小 结 相较于传统方法，优化的BCRP底物评估方法通过在实验体系中添加P-gp的抑制剂，可降低P-gp转运体对BCRP底物评估的影响，提高基于Caco-2细胞模型的BCRP底物评估的灵敏度和准确性，减少假阴性结果。 结 语 药明康德DMPK在转运体介导的药物相互作用研究领域积累了丰富的经验。目前已成功建立了7种ABC转运体（P-gp、BCRP、BSEP、MRP1/2/3/4）以及12种SLC转运体（OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K、PEPT1、PEPT2和NTCP）的评价模型，覆盖了各大监管机构推荐的所有与药物可能会发生相互作用的转运体类型，不仅可以进行底物与抑制的评价，也可以开展转运体底物Km和Vmax及转运体抑制剂Ki的测定，为药物相互作用评估提供了更准确的临床前依据，助力客户新药研发项目。 参考文献： [1] Morrissey KM, Wen CC, Johns SJ, Zhang L, Huang SM, Giacomini KM, "The UCSF-FDA TransPortal: A Public Drug Transporter Database", Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012) 92(5):545-6. [2] National Medical Products Administration (NMPA). 药物相互作用研究技术指导原则 Published 2021. [3] U.S. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry: In Vitro Drug Interaction Studies —Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Published 2020. [4] European Medicines Agency (EMA). Guideline on the Investigation of Drug Interactions Published 2013. [5] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). DRUG INTERACTION STUDIES M12 Published 2024. [6] Nathalie Maubon, Marc Le Vee, Analysis of drug transporter expression in human intestinal Caco-2 cells by real-time PCR, Fundamental & Clinical Pharmacology 21 (2007) 659–663 [7] Béatrice Marquez and Françoise Van Bambeke, ABC Multidrug Transporters: Target for Modulation of Drug Pharmacokinetics and Drug-Drug Interactions, Current Drug Targets, 2011, 12, 600-620 [8] Jin H, Di L. Permeability--in vitro assays for assessing drug transporter activity. Curr Drug Metab. 2008 Nov;9(9):911-20. doi: 10.2174/138920008786485056. PMID: 18991588. [9] Yoko,Nagai,Masataka,et al.Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys[J].Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems, 49(9):1086-1096[2024-01-13].DOI:10.1080/00498254.2018.1531158.  （下滑查看更多） 作者：陈全，王丽君，熊涛，陈根富 编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟 设计：倪德伟，张莹莹 推荐阅读 药明康德DMPK  依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1500个新药临床研究申请（IND）。  免责声明：药明康德DMPK团队专注于分享药物代谢与药代动力学相关领域进展和研究经验总结。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德DMPK团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德DMPK」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

药品简介 氯马昔巴特口服溶液由美国Mirum开发，是一种口服顶端钠依赖性回肠胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂，用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（AlagilleSyndrome,ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒症。 ALGS是一种常染色体显性遗传的胆汁淤积性肝病，可导致终末期肝病和死亡，其发病率为1/30,000至1/50,000之间，已在NRDRS（中国国家罕见病注册系统）中注册，属于罕见疾病。 氯马昔巴特口服溶液是目前全球首个且唯一获批用于阿拉杰里综合征患者胆汁淤积性瘙痒的药物。 美国上市：2021年09月29日，通过FDA的审批，用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome,ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。 欧洲上市：2022年12月09日，通过欧洲EMA审查获批上市。 中国上市：2023年05月29日，在国内获批进口上市。 医保报销：暂未纳入中国医保目录。 基本信息 通用名称：氯马昔巴特口服溶液 英文名称：Maralixibat Chloride Oral Solution 汉语拼音：Lümaxibate Koufurongye 成份：本品主要成份为氯马昔巴特。 化学名称：(4R,5R)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-（二甲氨基）-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化-1-苯并硫杂庚英-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷氯化物 化学结构式： 分子式：C40H56ClN304S 分子量：710.41 适应症 用于治疗1岁及以上阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome，ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。 用法用量 1、剂量 推荐剂量为380µg/kg每日一次，于每日第一餐前约30分钟服药。起始剂量为190µg/kg口服，每日一次；一周后如果可以耐受，剂量可增加至380µg/kg，每日一次。70kg以上患者的最大日剂量体积为每日3ml或28.5mg。按体重给药的指南参见表1。选择适当的口服给药器，按给药剂量要求给药。 表1：按患者体重计算个体剂量 2、药物漏服 如果漏服一次药物，且处于常规服药时间后的12小时内，则尽快补服，并恢复原来的给药方案。如果漏服时间超过12小时，则可忽略该次给药，并恢复原给药方案。 3、用法 对于服用胆汁酸结合树脂的患者，在给予本品至少4小时之前或4小时之后再给予胆汁酸结合树脂（参见【药物相互作用】）。 4、管理不良事件的剂量调整 在开始使用本品治疗前，应确定肝功能指标变异的基线模式，以便于识别潜在的肝损伤迹象。在本品治疗期间监测肝功能（例如ALT[丙氨酸氨基转移酶]、AST[天门冬氨酸氨基转移酶]、TB[总胆红素]、DB[直接胆红素]和国际标准化比值[INR]）。如果在没有其他原因的情 况下出现新的肝功能检查异常，则应中断本品治疗。一旦肝功能指标异常值恢复到基线值或稳定在新的基线值，可考虑以190µg/kg的剂量重新开始本品治疗，并在可耐受的情况下增加至380µg/kg。如果再次出现肝功能指标异常或观察到与临床肝炎相符的症状，应考虑永久停用本品（参见【注意事项】）。 尚未在肝功能失代偿患者中开展本品临床研究。如果患者发生肝功能失代偿事件（例如静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病），应永久停用本品。 5、特殊人群用药 肝功能损害患者 本品的临床研究纳入了基线时肝功能受损的ALGS患者。尚未确定在ALGS伴有临床意义的门静脉高压患者和失代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性（参见【临床试验】、【用法用量】以及【注意事项】）。 注意事项 1、首次开瓶以后，储存在25℃以下。药瓶开封后，应在60日内使用完毕。首次开封后60日，丢弃所有剩余的药物。 2、请置于儿童触及范围之外。 3、肝功能检查异常 纳入临床试验1的患者在基线时肝功能检查异常。在临床试验1中，相对于基线值，观察到治疗后出现的肝功能指标升高或恶化。大多数异常包括ALT、AST或T/DB升高。在临床试验1中，1名患者（基线时TB升高）在28周后由于TB较基线升高而停用本品。在临床试验1的长期开放扩展期内，4名患者因ALT升高导致对本品剂量调整（n=1）、剂量中断（n=2）或永久停药（n=2）（参见【不良反应】）。 应进行肝功能检查获得基线水平，并在治疗期间进行监测。如果在没有其他原因的情况下发生异常，可以考虑减少剂量或中断治疗。对于持续性或反复肝功能异常，应考虑终止给药。 未在ALGS肝硬化患者中评价本品的使用。在本品治疗期间监测患者的肝功能指标升高以及与肝脏相关的不良反应进程。对于持续性或反复肝功能异常的患者，权衡继续使用本品的潜在风险与治疗获益。如果患者进展为门静脉高压或发生肝功能失代偿事件，应永久停用本品。 4、胃肠道不良反应 据报道，腹泻、腹痛和呕吐为本品治疗的最常见的不良反应（参见【不良反应】）。3名患者（3%）发生呕吐被认为是严重不良事件，并采取了住院或静脉输液治疗措施。 如果发生腹泻、腹痛和/或呕吐，且未发现其他病因，应考虑减少本品剂量或中断给药。对于腹泻或呕吐，应监测脱水情况并及时治疗。如果患者出现持续性腹泻或腹泻伴有便血、呕吐、需要治疗的脱水或发烧等体征和症状，应考虑中断本品给药。 当腹泻、腹痛和/或呕吐消失时，以190µg/kg/天的剂量重新开始本品治疗，并在患者可耐受的情况下增加剂量。如果再次用药后出现这些不良反应，则考虑终止本品治疗。 5、脂溶性维生素（FSV）缺乏 脂溶性维生素（FSV）包括维生素A、D、E和K（使用INR水平测量）。ALGS患者在基线时可能存在FSV缺乏。本品可能会影响脂溶性维生素的吸收。在临床试验1中，有3名（10%）患者在48周的治疗期间报告治疗后出现的FSV缺乏。 在开始本品治疗前获得基线FSV水平，并在治疗期间监测血清FSV以及任何临床表现。如果确诊为FSV缺乏，应及时补充FSV。如果已补充足量的FSV，但FSV缺乏持续存在或加重，应考虑停用本品。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠 因为口服给药后全身吸收较少，孕妇服用本品推荐的临床剂量，预计不会导致可测量的胎儿暴露（参见【临床药理】）。 本品可能会抑制脂溶性维生素的吸收。监测FSV是否缺乏并根据需要进行补充。妊娠期间可能需要额外补充FSV（参见【注意事项】）。 哺乳 本品口服后吸收较少，在推荐剂量下，预计母乳喂养不会导致婴儿暴露于本品（参见【临床药理】）。目前还没有关于人母乳中本品是否可测得、其对母乳喂养婴儿的影响或其对乳汁生成影响的数据。ALGS患者可能患有FSV缺乏，这是其疾病的一部分。本品可能会减少脂溶性维生素的吸收（参见【注意事项】）。哺乳期间应监测FSV水平，如果观察到FSV缺乏，应补充FSV摄入量。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育及健康的获益、母亲对本品的需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 儿童用药 本品治疗儿童ALGS患者胆汁淤积性瘙痒的安全性和有效性已在一项针对1至15岁患者（N=31）的研究中得到证实，该研究包括18周开放性治疗期、4周安慰剂对照随机撤药期和随后的26周开放性治疗期。从4项21岁以下患者（N=55）的研究中获得了其他安全性信息（参见【不良反应】和【临床试验】）。 本品在1岁以下患者中用药的安全性和有效性尚未确定。 老年用药 本品在65岁及以上的成年患者中治疗ALGS相关瘙痒的安全性和有效性尚未确定。 药物相互作用 其他药物对本品的影响 胆汁酸结合树脂 胆汁酸结合树脂可能与肠道中的氯马昔巴特结合。在给予本品至少4小时之前或4小时之后再给予胆汁酸结合树脂（例如考来烯胺、考来维仑或考来替泊）。 本品对其他药物的影响 OATP2B1底物 基于体外研究，氯马昔巴特是一种OATP2B1抑制剂。不能排除胃肠道中OATP2B1抑制剂会引起OATP2B1底物（例如他汀类药物）的口服吸收减少。可考虑根据需要监测OATP2B1底物（例如他汀类药物）的药物作用（参见药代动力学部分）。 药理作用 米氯马昔巴特是回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的可逆抑制剂，可减少回肠末端对胆汁酸（主要是盐形式）的重吸收。 瘙痒是ALGS患者的常见症状，其病理生理机制尚不完全清楚。尽管氯马昔巴特改善ALGS患者瘙痒的完整机制尚不清楚，但正如所观察到的血清胆汁酸减少一样，它可能涉及对IBAT的抑制作用，从而导致胆盐的再摄取减少。 毒理研究 遗传毒性：Ames试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠经口给予氯马昔巴特，剂量高至750（雄性）或2000（雌性）mg/kg/天，未见对生育力的影响。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予氯马昔巴特至1000mg/kg/天[基于AUC（血浆浓度-时间曲线下面积），约为最大推荐剂量的3300至12000倍]或妊娠兔于器官发生期经口给予氯马昔巴特至250mg/kg/天[基于AUC，约为最大推荐剂量的1200至4700倍]，未见对胚胎-胎仔发育的影响。围产期毒性试验中，雌性大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予氯马昔巴特，剂量高至750mg/kg/天，未见对产后发育的影响。基于AUC，最高试验剂量下氯马昔巴特的母体系统暴露量约为最大推荐剂量的2500至9400倍。 致癌性：TgRasH2小鼠连续26周经口给予氯马昔巴特，剂量高至25（雄性）或75（雌性）mg/kg/天，未见药物相关的肿瘤发生。 药代动力学 由于氯马昔巴特的全身吸收较少，因此无法可靠地计算推荐剂量下的药代动力学参数。在大多数血浆样品中，儿童ALGS患者的氯马昔巴特血药浓度低于定量限度（0.25ng/ml）。在临床试验1中，接受本品380µg/kg（每日一次）治疗后儿童ALGS患者中氯马昔巴特最高血药浓度为5.93ng/ml。 在健康成年人中以1mg至500mg的剂量单次口服氯马昔巴特后，剂量小于20mg时，氯马昔巴特的血浆浓度低于定量限度（0.25ng/ml），并且无法可靠地估计PK参数。 空腹状态下单次给药30mg后，中位Tmax为0.75小时，平均（SD）Cmax和AUClast分别为1.65（1.10）ng/ml和3.43（2.13）ng·h/ml。 吸收 在推荐剂量下单次或多次给药后，氯马昔巴特吸收极少，血浆浓度通常低于定量限度（0.25ng/ml）。在空腹状态下，单次口服30、45和100mg氯马昔巴特液体制剂后，当剂量增加3.3倍（从30mg增加到100mg），AUClast和Cmax剂量依赖式地分别增加4.6倍和2.4倍。在健康成年人中以高达100mg的剂量（每日一次）重复口服氯马昔巴特后，未观察到氯马昔巴特的蓄积。 食物效应 在进食高脂餐的同时单次口服氯马昔巴特，会降低吸收的速率和程度。相对于空腹状态下口服30mg，餐后状态下氯马昔巴特的AUC和Cmax数值降低64.8%至85.8%。食物对氯马昔巴特全身暴露变化的影响没有临床意义（参见【用法用量】）。 分布 氯马昔巴特在体外与人血浆蛋白的结合率较高（91%）。 清除 健康成人单次口服30mg氯马昔巴特后，平均半衰期（t1/2）为1.6小时。 代谢 在血浆中未检测到氯马昔巴特代谢物。口服[14C]氯马昔巴特后，发现了3种微量代谢物，占氯马昔巴特相关粪便放射性总量的<3%。 排泄 粪便排泄是主要清除途径。单次口服5mg14C-氯马昔巴特后，粪便中排泄73%，尿中排泄0.066%。94%的粪便排泄为氯马昔巴特原型。 特殊人群 肾功能损害患者：尚未研究肾功能损害患者（包括终末期肾脏疾病[ESRD]或接受血液透析的患者）中氯马昔巴特的药代动力学。 药物相互作用研究 其他药物对氯马昔巴特产生的影响：氯马昔巴特不是药物转运蛋白MDR1（P-gp）、BCRP、OATP1B1、OATP1B3或OATP2B2的底物；因此，预计伴随药物不会影响氯马昔巴特的分布。 氯马昔巴特对其他药物产生的影响：在体外，在临床相关浓度下，氯马昔巴特不会诱导CYP亚型1A2、2B6或3A4，也不会抑制CYP亚型1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6。氯马昔巴特在体外抑制CYP3A4，但是不太可能对CYP3A4底物的药代动力学产生临床相关影响。在体外，氯马昔巴特在临床相关浓度下不抑制转运蛋白MDR1（P-gp）、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、PEPT1、OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1、OCTN2、MRP2、MATE1或MATE2-K。 氯马昔巴特在体外抑制药物转运蛋白OATP2B1，这可能导致依赖OATP2B1介导的胃肠道摄取的药物吸收减少。在临床研究中，将4.75mg氯马昔巴特（早晨每日一次）与日剂量的辛伐他汀或洛伐他汀在晚上共同给药，对这些他汀类药物及其代谢物的药代动力学没有临床相关影响。同时使用4.75mg氯马昔巴特不会影响阿托伐他汀的药代动力学。但是，尚未在临床研究中评估氯马昔巴特在较高剂量下对OATP2B1底物药代动力学的影响。 药品中标价格 （数据来源：山西/河北/辽宁/宁夏等省份招标挂网、戊戌数据整理） END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩

本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和五场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 癌症研究是医学研究领域的皇冠明珠，同时也是生物材料研究的母题。Nature Genetics和Nature Medicine曾联合发表了“Nature Milestones in Cancer”一文，总结了近20年来癌症研究旅程中的14个重要的里程碑事件，以展示在理解癌症和开发新疗法方面取得的重大进展。 在下面的内容里，小编也一一汇总了这些里程碑事件，希望这些突破性事件能激发人们对癌症研究的乐观情绪，并积极开发新的方法来攻克癌症。 时间线 里程碑1 肿瘤对靶向药的耐药途径 对耐药性机制的解释（Nat. Rev. Cancer，DOI：10.1038/s41568-020-00302-4） 到千年之交，已经开发出选择性靶向驱动基因的药物。例如，酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼，已被证明可以通过靶向BCR-ABL（一种具有组成型酪氨酸激酶活性的融合基因），使晚期慢性粒细胞白血病（CML）患者持续缓解。 不幸的是，后来的研究发现了EGFR突变在肺癌中对吉非替尼产生耐药性，这同时也阐明了癌症的几个重要方面。一方面，这些数据表明癌症是一个进化过程：在强大的选择性压力下，具有适应能力的细胞将占据主导地位，从而克服不利的环境。这些细胞实际上可能已经存在于最初的肿瘤中，即使是看似同质的癌症也可能包含基因异质的群体，这些群体在与治疗的“军备竞赛”中具有优势。 此外，阻力可以通过明显不同但功能趋同的方法来实现。另一方面，这些研究也揭示了癌症的一个关键特征：某些基因和突变仍然是肿瘤生长和存活的重要驱动因素。因此，了解和靶向这些核心驱动因素仍然是一项重要的临床策略。 里程碑2 利用液体活检中追踪癌症 肿瘤学家早就意识到癌症细胞通过血液传播，并在2000年代初就致力于开发可靠和敏感检测癌症细胞及其体液成分的技术。研究发现，在开始全身治疗之前，患有转移性乳腺癌症的女性血液中循环上皮细胞的数量明显高于未患癌症或患有良性乳腺疾病的女性。这项研究首次证明了循环肿瘤细胞计数对癌症患者分层的临床相关性。随后的研究探索了更具体的方法来鉴定血液中是否存在肿瘤衍生物质，例如检测循环肿瘤细胞（CTC）中的肿瘤相关突变。 通过血液检测检测癌症（Science 6499, eabb9601 (2020).） 为了克服与从CTC中纯化DNA相关的技术挑战，人们已经专注于改进从人类血液无细胞部分提取的DNA中体细胞突变的检测。通过对癌症患者队列中肿瘤突变的敏感检测，人们发现接受完全手术切除或化疗的患者血液样本中循环肿瘤DNA（ctDNA）水平的突然下降。 此外，ctDNA水平无法检测到而非可检测到的患者的疾病复发率明显较低，从而为使用ctDNA分析作为肿瘤生物标志物的潜在价值提供了第一个证据。来自循环肿瘤物质分析的各种临床应用最终创造了“液体活检”一词。 后来的观察结果证实，癌症细胞和癌症衍生的DNA可以在疾病进展的任何阶段进入血液，从而引起人们对液体活检在早期癌症检测中的作用的新关注。该领域的下一个挑战之一是将液体活检纳入癌症常规筛查方案，以促进癌症的早期诊断。 里程碑3 癌症预防策略兴起 癌症预防策略理论上很有吸引力，但由于大多数癌症的多因素发病机制，通常很难实施。2002年发表了针对HPV-16的VLP衍生疫苗的首次HPV疫苗临床试验结果。2004年11月发表的另一项试验首次证明了HPV疫苗接种可能降低宫颈癌症风险：发现16和18型HPV的二价疫苗Cervarix可将相关宫颈异常的风险从4.9%降低到0.4%。 而越来越多的研究表示，男性也可接种HPV疫苗：接种疫苗的男性有可能防止将HPV传播给任何性伴侣，此外，接种疫苗可能会对其他HPV阳性癌症提供一些保护，包括阴茎、口咽、口腔/喉部和肛门的癌症。 尽管取得了这些明显的成功，但HPV疫苗接种的潜力才刚刚开始实现。许多经济发达国家仍然缺乏普遍的HPV疫苗接种计划，疫苗的可用性往往仅限于卫生中心，而不是学校和其他社区环境。公众对疫苗的不信任加剧可能会对疫苗的实施带来进一步的挑战。 里程碑4 合成致死疗法的出现 当两个基因的共同突变杀死细胞时，就会产生合成致死性。当合成致死性的概念被应用于癌症研究，最终导致新疗法的诞生。已知快速分裂的细胞容易受到药物诱导的DNA损伤，这表明DNA-repair抑制剂可能选择性地杀死癌症细胞。 也就是说，DNA对聚（ADP）-核糖聚合酶（PARP）酶抑制剂已被证明与DNA损伤剂联合使用比单独使用更有效地杀死癌症细胞。具有里程碑意义的研究表明，DNA对肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突变的人类癌症细胞对PARP抑制剂选择性敏感。碱基切除修复酶PARP1的缺失会增加DNA损伤，如折叠的复制叉，这些损伤通常可以通过同源重组（HR）修复。 因此，参与HR的BRCA1或BRCA2缺陷可能会因PARP1或PARP抑制的丧失而导致合成致命性。由此，PARP抑制剂奥拉帕尼成为欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种靶向治疗具有种系BRCA1/2突变的癌症患者的药物。 里程碑5 癌基因诱导衰老 细胞衰老可以作为过度增殖的突破口，提供初始屏障，最终保护细胞免受肿瘤发生。细胞衰老是由内在的有丝分裂计数器（复制性衰老）或外在因素引起的，如细胞复制史上任何时候的氧化应激或DNA损伤（早衰）。后者也可以由活化的癌基因驱动，如RAS家族中的癌基因，更为人所知的是癌基因诱导的衰老（OIS）。 研究表明，当肿瘤抑制因子PTEN丢失时，p53在体外和体内对癌前前列腺组织中的OIS至关重要。p53和PTEN的缺失抑制了对前列腺癌症发展的任何保护，但这种类型的诱导衰老通过p53调节因子的缺失而逆转。 此外，衰老触发因素是否相互作用？2006年的两项后续研究提供了强有力的证据，表明OIS（通过癌蛋白HRAS-V12、MOS、CDC6或细胞周期蛋白E诱导）与DNA复制应激的迹象有关，从而确定OIS是DNA过度复制和双链断裂形成后强烈的DNA损伤检查点反应的直接结果。 此外，炎症介质似乎是屏障网络中的一个关键方面。经历OIS的细胞表现出衰老相关的分泌表型（SASP）。2008年，发现多种趋化因子和白细胞介素（包括IL-6和IL-8）的分泌可以维持生长停滞，从而稳定系统，而SASP因子在其他环境中可能起到生长促进剂的作用。 尽管治疗诱导的衰老可以改善长期结果，但也发现它会导致癌症治疗的复发、自我更新增强和不良反应。因此，消除衰老细胞最近已成为一种明智的治疗策略。 里程碑6 代谢转变并非癌症产生根本原因 细胞呼吸——它们消耗氧气和葡萄糖以ATP的形式产生能量。当氧气不可用时，分化组织中的细胞将葡萄糖分解为乳酸（通过糖酵解）以产生能量。“沃伯格效应”描述了Otto Warburg在20世纪20年代的观察结果，即恶性肿瘤细胞即使在有氧的情况下也主要进行糖酵解（有氧糖酵解），从而导致高乳酸分泌。根据Warburg的说法，癌症的起源完全基于代谢变化。我们今天知道Warburg并不完全正确：致癌信号从根本上促进了恶性转化，部分是通过调节代谢。 肿瘤抑制剂的水平证实了癌症驱动基因突变与Warburg效应的联系。细胞呼吸依赖于三羧酸（TCA）循环以及与线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）偶联的电子传递链（ETC）。事实上，发现肿瘤抑制蛋白p53参与控制糖酵解和OXPHOS之间的平衡。现有的研究进一步推翻了Warburg关于癌症中线粒体不可逆损伤的假说，表明癌蛋白KRAS在体外和体内诱导癌症细胞生长需要线粒体代谢和ETC功能。 此外，发现戊糖磷酸途径（PPP）中的葡萄糖代谢通过产生核苷酸前体和NADPH对致癌KRAS诱导的生长至关重要。PPP衍生的抗氧化剂也与促进癌症细胞存活有关，从而突出了抗氧化剂防御在癌症生长中的重要性。 里程碑7 癌症基因组测序 下一代测序（NGS）在二十一世纪第一个十年的出现预示着癌症研究的重大变化。单核苷酸变异（SNV）分析表明了包括匹配的正常样本的重要性：在肿瘤样本中鉴定出380万个SNV，其中260万个也发生在皮肤中，因此被归类为种系变异。经过进一步筛选，共有8个SNV被验证为对基因功能有预测影响的新型体细胞变体。 这八个基因在功能相关的途径中发挥作用——细胞信号传导（PTPRT、KNDC1、ADGRA1、GPR183和GCOM2）、细胞粘附（CDH24和CDHR2）和跨膜转运（SLC15A1）——因此表明基因组测序可以在关键的、潜在的治疗靶向性肿瘤发生途径中识别新的候选癌症基因。 目前的研究表明，癌症在单个肿瘤实体内部和之间都存在实质性的遗传异质性。最重要的是，这些发现为未来的研究提供了一条明确的道路：需要大规模应用全基因组测序以及描述转录组和表观基因组的相关技术，以更好地了解癌症复杂的遗传基础，并深入了解这些基因发现如何在临床上应用。 癌症基因组图谱（TCGA）和全基因组泛癌分析（PCAWG）等大规模研究目前已对多种肿瘤类型的数万个癌症基因组进行了测序。从这些大型队列中获得的见解包括识别出更多与先前意想不到的细胞过程相关的癌症基因，如代谢（IDH1和IDH2）和表观遗传调控（EZH2和PBRM1），以及确认肿瘤中的大多数体细胞突变并非高度复发（突变频率的“长尾”）。他们点燃了癌症进化的研究，这些研究基于通过测序推断的体细胞突变的系统发育，揭示了肿瘤发生的复杂动力学。 最后，突变特征的分析确定了许多以前已知和新的诱变过程，以及以前暴露的基因组特征。 里程碑8 利用免疫系统抵抗癌症 利用免疫系统进行癌症治疗的努力可以追溯到100多年前；然而，癌症是在持续的免疫监视下发展的，因此发展出多种免疫抑制机制，这些机制已被证明难以克服。1996年，James Allison及其同事证明，靶向CTLA-4（一种已知抑制T细胞激活的受体）的拮抗抗体可以诱导小鼠的肿瘤排斥反应，这一突破最终导致免疫疗法成为癌症治疗的新支柱。 这一发现揭示了“免疫检查点”在自我耐受癌症免疫逃避中的生理作用，同时也阐明了免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗潜力。2003年，Allison和合作者在一项针对黑色素瘤或癌症患者的CTLA-4抗体易普利单抗的首次人体研究中提供了这一治疗概念的临床证据。大约在同一时间，陈列平（Lieping Chen）、Tasuku Honjo、Gordon Freeman、Arlene Sharpe和其他人的临床前工作表征了一种不同的免疫检查点配体PD-L1，它可以在癌症细胞本身上发现（不同于仅限于专业抗原提呈细胞的CTLA-4配体）。 此外，Chen和Honjo证明了PD-L1在肿瘤免疫逃避中具有直接作用，并且可以用抗体进行治疗靶向。此前，Honjo还发现了T细胞上PD-L1的受体PD-1。这些进展刺激了针对PD-1-PD-L1轴的新型ICI的发展。2010年，对PD-1抗体nivolumab的首次人体研究揭示了几种肿瘤类型的持久消退，以及PD-L1的反应性和肿瘤表达之间的相关性，这最终被证明是一种有用但不精确的反应预测生物标志物。 2010年见证了ICI发展的第二个里程碑，ipilimumab（易普利姆玛）成为第一种被证明可以延长晚期黑色素瘤患者总生存期（OS）的药物（从中位约6个月延长至10个月）。因此，2011年3月，易普利姆玛成为美国食品药品监督管理局批准的第一种ICI，从而验证了Allison最初提出的免疫治疗方法。 然而，ICI并不是灵丹妙药。尽管ICI通常比其他抗肿瘤药物耐受性更好，但ICI存在多种潜在的严重免疫相关不良事件（irAE）的风险。此外，在几乎所有的癌症中，反应的频率和持续时间都是有限的。初步研究表明，影响干扰素信号传导（JAK1/2突变）和/或抗原呈递机制（B2M突变）的异常是耐药性的机制。 相比之下，具有某些突变特征的癌症会产生大量非自身表位（新抗原），因此对ICI特别敏感。毫无疑问，ICI已经彻底改变了癌症治疗，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予Allison和Honjo就是明证。为了进一步开发ICI的治疗潜力，这些药物正在探索用于早期癌症，分别在黑色素瘤和非小细胞肺癌的明确局部治疗后具有批准的辅助和巩固适应症。这些药物也与各种其他治疗方法结合使用，导致涉及化疗和抗血管生成的批准。 然而，必须解决重要问题以进一步改善患者预后，特别是通过改善目前次优的预测生物标志物和减轻irAE。 里程碑9 工程化改造T细胞 T细胞可以有效识别并杀死受感染的细胞，如果它们识别癌症细胞，也可以杀死它们。过继性细胞疗法（ACT）就是利用T细胞的这种细胞毒性能力来根除肿瘤。早期研究显示，经过修饰的T细胞在转移后可以持续数月，这是未来ACT的关键条件。 1989年，Zelig Eshhar及其同事意识到，通过用对这些细胞上的蛋白质具有特异性的抗体部分替换T细胞受体（TCR）的结构域，可以克服T细胞识别表面肿瘤抗原的能力。他们将抗体的可变区与TCR链的恒定区结合，从而产生嵌合抗原受体（CAR），为T细胞提供抗体类型特异性。 表达CAR的T细胞识别并清除靶细胞，并在抗原存在的情况下产生白细胞介素2，这证明了这种方法会引发细胞免疫反应。T细胞对肿瘤抗原的生理识别是由TCR-CD3复合物介导的。然而，仅凭这种复合物不足以引发生产性T细胞反应，这需要共刺激受体的同时参与。 2002年，Michel Sadelain及其同事通过将TCR的细胞内结构域和关键的共刺激受体CD28整合到一个分子中来优化CAR设计，以帮助维持T细胞的扩增、功能和持久性。随后出现了其他类似的第二代CAR，结合了不同的共刺激结构域，如4-1BB，Crystal Mackall及其同事表明，4-1BB可以减少连续CAR信号传导引起的T细胞耗竭，从而提高抗肿瘤疗效。 2010年，James Kochenderfer及其同事在CAR T细胞疗法方面取得了突破，报告了一名晚期滤泡性淋巴瘤患者的肿瘤消退，该患者接受了两次自体T细胞输注，这些T细胞经过基因工程改造，表达了特异性识别B细胞上表达的抗原CD19的CAR。 CAR T细胞在患者中具有活性的发现推进了ACT领域的发展，在接下来的几年里，ACT取得了巨大的进展，在B细胞恶性肿瘤中取得了显著的成果，包括儿童和成人急性淋巴细胞白血病（ALL）、侵袭性B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和用CD19 CAR T细胞治疗的多发性骨髓瘤。 与CAR T细胞并行开发的另一种ACT是工程化T细胞以表达识别肿瘤相关抗原的TCR。这种方法具有靶向细胞表面不存在的抗原的优点。尽管T细胞免疫疗法取得了成功，但重要的障碍仍然存在。 由于抗原丢失，疾病复发和对CD19 CAR T细胞治疗的获得性耐药性可能会在初始反应后发生。毒性效应，如细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，也是一个重要的障碍，迫切需要反应和毒性的生物标志物。正在开发新的CAR构建体来解决这些局限性，包括多种抗原靶向CAR、加入细胞因子以提高疗效以及条件性表达CAR以调节CAR活性和安全性。 细胞工程的进步使CAR能够与自然杀伤细胞等其他免疫细胞一起使用，CRISPR-Cas9等基因编辑技术可以解决与CAR设计的复杂性和制造成本相关的局限性。总的来说，这些新方法可以在未来将这些革命性的“活药”扩展到更多的患者。 里程碑10 癌症的表观遗传驱动因素 肿瘤发生通常是一个缓慢的过程，与复杂的遗传改变网络的逐渐积累有关，随着时间的推移，这些改变会失调细胞的增殖和功能。然而，儿童癌症的病因并非如此——在癌症儿童中发现的复发组蛋白突变表明，“癌组蛋白”可能对基因表达产生巨大影响，是许多侵袭性儿童癌症的根本原因。 作为染色质的重要组成部分，核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4不仅为真核DNA包装创造了结构骨架，而且对RNA复制、转录和修复的调控至关重要。组蛋白在这些细胞过程中的作用受其翻译后修饰模式的调节，如甲基化或乙酰化，因此取决于组蛋白修饰和染色质重塑酶的活性。研究表明，癌组蛋白通过改变染色质重塑和可及性来干扰转录调控，从而促进肿瘤的发生和进展。 2019年的一份报告表明，癌组蛋白可能不仅限于胶质瘤和肉瘤。在多种肿瘤类型中，已发现所有核心组蛋白的体细胞改变。这些突变是驱动突变还是乘客突变尚不确定，但受影响残基的位置表明，与第一个鉴定的GBM H3癌组蛋白类似，这些突变可能通过干扰翻译后组蛋白修饰和染色质重塑，从而有可能大大覆盖正常的基因表达模式。 在下游，这些变化与激酶信号传导和细胞代谢的改变有关，尽管其潜在机制尚不清楚。这些在理解癌组蛋白在癌症中的作用方面的进展揭示了新的治疗靶点，几种组蛋白脱乙酰酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂目前正在临床试验中进行测试。新的精准医学努力，根据肿瘤的基因筛查在临床试验中分配治疗干预措施，应该会提高成功的机会。 里程碑11 肿瘤细胞克隆的多样性 下一代测序技术的出现使得癌症基因组的表征具有前所未有的分辨率（里程碑7）。通过将患者的癌症DNA与其种系DNA进行比较，使用来自肿瘤样本中单个细胞随机子集的数十亿份代表基因组的测序读数可构建体细胞突变的详细目录。对一些癌症基因组景观的深入了解有望将癌症治疗转向基因型指导方法。 然而，大多数癌症，甚至是具有明显初始反应的高度药物敏感性肿瘤，都会对靶向分子疗法产生耐药性（里程碑1）。2012年，Gerlinger等人证实了长期以来的怀疑：癌症是高度动态的进化实体，这对个性化医疗提出了重大挑战。癌症基因组的特征是极端异质性，不仅在肿瘤类型、原发性和继发性肿瘤或具有相同组织学肿瘤类型的个体之间，而且在单个肿瘤内也是如此。 癌症作为一种进化过程的概念是由彼得·诺埃尔于1976年提出的，他假设以克隆选择的形式作用于肿瘤的自然选择持续驱动进化适应。诺埃尔的原始进化模型反映了一条基本线性的路径，其中顺序显性克隆是疾病进展的基础。 詹姆斯·戈尔迪（James Goldie）和安德鲁·科尔德曼（Andrew Coldman）随后提出了肿瘤基因异质性助长治疗耐药性的观点，他们认为肿瘤的克隆异质性是癌症治疗导致进化变化的主要因素。令人惊讶的是，来自同一患者的两个样本在基因上没有完全相同，系统发育分析揭示了一种分支模式，而不是线性肿瘤进化。这项研究推动了肿瘤思维的转变——从线性到树状的癌症进化。 突变、基因漂移和选择的进化力量作用于数十亿癌症细胞及其微环境，从而产生肿瘤的突发行为。新的突变和作用于对肿瘤有益的突变的选择推动了亚克隆的扩张；随后，细胞分裂和突变的持续获得产生了进化适应所需的遗传异质性。 里程碑12 靶向非成药性靶点 21世纪初，当数十种激酶抑制剂进入临床时，肿瘤学中的关键非激酶靶点进展相对较小。RAS是一种小的GTPase，是癌症中最常改变的蛋白质之一，因此受到了特别的关注。由于在鉴定RAS抑制剂方面缺乏成功，许多人认为其是非成药性的。 然而，在2013年，Kevin Shokat的实验室开发了一种突破性的KRAS G12C突变体抑制剂，这是非小细胞癌症（NSCLC）中最常见的RAS改变之一。Shokat的化合物与RAS改变形式中位置12处的固有反应性半胱氨酸残基形成共价键，而野生型RAS在该位置有甘氨酸，不与Shokat化合物反应。 这一发现为Wellspring Biosciences奠定了基础，该公司将该化合物转化为更像药物的分子ARS-1620。在这个不断发展的共价RAS抑制剂领域，已经开发出两种药物，并在早期临床试验中显示出疗效：安进的索他西伯（AMG510）和Mirati的MRTX849。 AMG510和MRTX849都与KRAS-G12C中的反应性半胱氨酸形成共价键。在KRAS-G12C驱动的癌症小鼠模型中，这些药物作为单一疗法诱导肿瘤消退。一种更有前景的泛突变方法是靶向RAS与其下游效应器或SOS（一种激活RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子）之间的相互作用。 基因泰克、勃林格殷格翰和包括Terence Rabbitts在内的学术研究人员使用基于结构的设计来鉴定抑制这些相互作用的化合物，从而抑制下游信号传导。此外，靶向降解可能对这些其他不可药用的蛋白质有用。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是合成的E3连接酶，它结合靶蛋白并标记它们进行泛素介导的降解。 最初于2001年在Craig Crews的实验室中构思的第一个诱导雄激素受体降解PROTAC于2020年成功完成了一项I期试验，显示出一些抗肿瘤疗效的迹象。尽管许多非激酶癌症靶点仍然不稳定，但共价KRAS抑制剂和PROTAC的成功表明，开发靶向这些蛋白质的治疗化合物极具前景。 里程碑13 肠道菌群对肿瘤治疗的影响 定植于胃肠道黏膜的共生细菌深刻影响宿主的生理功能，包括代谢、细胞增殖、炎症和免疫。这些效应是由驻留细菌产生小分子和代谢物的能力以及在肠道屏障和全身与宿主免疫细胞协调串扰的能力所驱动的。 2013年，Laurence Zitvogel和Giorgio Trinchieri团队的两项开创性研究显示，完整的肠道微生物群对先天免疫系统和适应性免疫系统的启动对于三种抗癌方案的有效性至关重要。 如今，越来越多的研究已经表明，肠道微生物群的组成差异与ICIs的临床反应有关。重要的是，用无反应患者的粪便移植重建无菌小鼠，通过抑制局部和全身免疫来削弱PD-1阻断的抗肿瘤作用，从而表明肠道微生物组的组成可能是导致ICIs主要耐药性的一个因素。 肠道微生物群落具有强大的力量，可以调节对一系列治疗方式的反应，这一证实提出了一种有趣的可能性，即基于微生物的疗法最终可以在临床环境中实施。例如，操纵人体肠道微生物群可以采取饮食干预和益生元补充、粪便微生物群移植以及细菌群落或益生菌给药的形式。 然而，在这些可能性在治疗患者中实现之前，还需要做更多的工作来识别和验证可靠的预测微生物组生物标志物，并从根本上确定什么才是真正构成能够驱动有效癌症治疗反应的有利微生物组。 里程碑14 AI革命 组织病理学是目前癌症诊断的“金标准”。尽管组织切片的解释是主观的，但临床基因组学的出现通过识别可操作的肿瘤弱点，有助于完善患者分层和临床决策。然而，组织学评估和测序方法都是耗时且昂贵的，而且它们在不同机构之间往往会产生不一致的结果。而借助大数据和人工智能（AI）领域，可以生成预测模型，实现临床级自动化诊断，并促进临床医生的工作流程以实现准确诊断。 过去十年，数字化临床数据量激增，包括电子健康记录、基因组学和数字生物医学图像。也许是因为其标准化的高质量数据收集协议，以及比其他临床数据类型更少的固有缺失数据挑战，医学成像已成为人工智能在医学领域取得成功的前沿。 计算机视觉使一些最引人注目的研究能够从数字化图像中预测分子和病理线索。从数字图像中检索到的信息水平在速度以及推断和检测人类感知中隐藏的微妙特征的能力方面都超过了人类的能力。 2017年，Esteva等人发表了一项应用于癌症检测的计算机视觉领域的里程碑式研究。作者使用大量皮肤状况的数字图像数据集来训练和验证一个深度卷积神经网络，该网络能够以与训练有素的皮肤科医生相似的精度区分良性和恶性病变。 这些发现引发了进一步的研究，旨在了解是否可以从组织学模式中确定肿瘤与正常组织分类之外的其他特征——这是一项训练有素的病理学家可以很容易地通过视觉进行的任务。Coudray等人的概念验证工作提供了第一个确凿的证据，表明对肿瘤组织切片的深度学习可以预测驱动突变并对肿瘤亚型进行分类。 后续工作表明，如果数据集足够大，可以在不需要事先数据管理的情况下实现高诊断准确性。而有研究已经扩大了这些算法在检测多种癌症的分子足迹和预后相关性方面的适用范围。 参考文献： https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html 【转载声明】本文转载自“BioMed科技”微信公众号。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓