TRBC1

2025年3月2日， 科济生物研发的一款CAR-T疗法——satricabtagene autoleucel（简称“satri-cel”，编号CT041） ， 获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予突破性疗法认定（BTD） ， 用于既往接受至少两种疗法失败的Claudin18.2阳性的晚期胃/胃食管连接部癌（G/GEJ）的治疗。 科济生物创始人李宗海博士表示：“我们非常高兴satri-cel获得突破性疗法认定。目前，我们正全力推进satri-cel新药申请的准备工作，这将加快其审批进程，使这种疗法能够尽快惠及患者”。据悉，该公司计划于2025年上半年向国家药监局提交satri-cel的新药申请（NDA），如果能顺利获批，satri-cel有望成为全球首创产品，让我们拭目以待，全球肿瘤医生网也将为您持续进行后续报道！ ▲截图源自“PR Newswire” 一、中国首创CLDN18.2 CAR-T疗法satri-cel荣登《Nature Medicine》，疾病控制率达96.1%！ Satri-cel是一种针对蛋白质Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品，旨在治疗Claudin18.2阳性的实体肿瘤，主要针对胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJ）以及胰腺癌（PC）。2022年1月，Satri-cel就曾获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于Claudin18.2阳性的晚期胃癌/胃食管交界处癌(GC/GEJ)肿瘤的治疗；还曾于2020年9月获得美国FDA颁发的孤儿药资格，用于胃癌/胃食管交界处癌(GC/GEJ)的治疗。 2024年，美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，北京大学肿瘤医院的研究团队公布了“ satri-cel（CT041-CG4006）治疗胃肠道肿瘤的1期临床试验（NCT03874897） ”最终结果，引发了学界的巨大轰动。这是全球首个公开的CLDN18.2-CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究数据，该成果同步发表于国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志。 本次研究共入组98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、胆道癌（n=4）、肠癌（n=8）和其他肿瘤（n=3）。入组接受不同剂量的satri-cel（即CAR-T细胞）回输治疗，回输剂量分别为2.5×108（89例患者）、3.75×108（6例患者）、5.0×108（3例患者）。中位随访期为29.7（范围：1.2，35.5）个月。 结果显示：所有患者（N=98）的 客观缓解率（ORR）达到37.8%，疾病控制率（DCR）达到75.5% ， 中位无进展生存期（PFS）为4.4个月 （95% CI：4.0, 6.0）， 中位总生存期（OS）为8.4 （95% CI：7.0, 10.0）个月。 在接受CT041单药治疗的疗效可评估的胃癌（GC）患者（n=47）中，有可测量病变患者的 客观缓解率（ORR）为57.4％，疾病控制率（DCR）高达83.0％ 。所有疗效可评估的胃癌（GC）患者（n=55）， 中位无进展生存期（PFS）为5.8个月 （95％CI：4.2,8.4）， 中位总生存期（OS）为9.7（95％CI：7.1,14.4）个月 。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，Satri-cel/CT041 在接受过大量治疗的 CLDN18.2 阳性晚期胃肠道癌患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。 二、CAR-T细胞疗法的在研癌种及靶点 目前有多款CAR-T治疗的临床试验正在招募中，主要针对以下癌种及靶点： 1、 血液肿瘤 ① CD19 ：用于 淋巴瘤、白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病 等； ② BCMA ：用于 多发性骨髓瘤 等； ③ CD20 ：用于 淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤 等； ④ CD33 ：用于 急性髓细胞白血病 等； ⑤ CD3 ：用于 多发性骨髓瘤 等； ⑥ CD7 ：用于 外周T细胞淋巴瘤 等； ⑦ CD4 ：用于 淋巴瘤 等； ⑧ CLL-1 ：用于 急性髓细胞白血病 等； ⑨ EBV ：用于 淋巴瘤 等。 2、 实体瘤 ① GPC3 ：用于 肝癌 等； ② GUCY2C ：用于 结直肠癌 的治疗； ③ PSMA ：用于治疗 前列腺癌 等； ④ Claudin18.2 ：用于 胰腺癌、胃癌 等； ⑤ EGFＲvII ：用于治疗 神经胶质瘤、头颈部肿瘤 等； ⑥ MUC-1 ：用于治疗 肺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌 等； ⑦ CEA ：用于治疗 胰腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌 等； ⑧ 间皮素（mesothelin） ：用于治疗 间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌 等； ⑨ B7-H3 ：用于治疗 尤文肉瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG） 等。 三、CD19 CAR-T细胞暴击三线复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，完全缓解率超67% 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最为常见的侵袭性B细胞淋巴瘤。在美国，约占美国非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的30%，复发或难治（R/R）患者的病程往往侵袭性更强，可选择的挽救治疗手段有限，预后通常不佳。因此，开发新的治疗方案迫在眉睫。 近日《Hemato》报道了一项“ 应用CD19CAR-T细胞，作为复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）三线或后续治疗 ”的临床研究数据。本次共入组82例为复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者，接受了3种抗CD19CART细胞产品中的1种：axi-cel(64.6%)、liso-cel(18.3%)和tisa-cel(17.1%)。 结果显示：在接受抗CD19CAR-T细胞输注的82例患者中， 最佳总体缓解率（ORR）为74.4% （95%CI，64.9～83.8）， 完全缓解率（CR）为67.1% （95%CI，56.9～77.2）。从CAR-T细胞输注开始， 中位无进展生存期（PFS）为26.5个月 （95%CI，8.6个月无法估计）。随访 12个月、24个月的中位无进展生存（PFS）率 分别为 58.2% （95%CI，44.9%~69.3%）、 51.0% （95%CI，35.8%~64.4%）（详见下图）。 ▼从CAR-T细胞输注时起的中位无进展生存期（PFS） ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：虚线代表95%置信区间的上限和下限。 随访12个月、24个月的中位总生存（OS）率 分别为 77.5% （95%CI，64.7%至86.2%）、 8.3% （95%CI，39.8%至72.9%）（详见下图）。 ▼从CAR-T细胞输注时起的中位总生存期（OS） ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：虚线代表95%置信区间的上限和下限。 四、AUTO4 CAR-T震撼出击：无进展生存率达90%，治疗1个月已有患者实现肿瘤奇迹“消失” 英国研究团队近日在全球知名期刊《Nature Medicine》上，公布了一款名为“AUTO4”新型CAR-T细胞疗法的1/2期LibraT1临床研究（NCT03590574）数据。本次共纳入76例复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）患者，平均年龄55岁（年龄范围为34至63岁），其中80%患有III/IV期疾病，28例（37%）为TRBC1+。这些患者入组接受AUTO4 CAR-T细胞回输治疗。 结果显示：在全部入组患者（n=10）中， 中位无进展生存期（PFS）为4.7个月 [95%置信区间（CI）0.9，不可评估（NE）]。 第9个月时的PFS率约为90% （95%CI：47.3,98.5）， 第18个月的PFS率约为78.8% （95%CI：38.1,94.3）（详见下图）。有8例患者在最后一次随访时存活， 中位总生存期（OS）持续时间为13.8个月 ，远超该患者队列小于6个月的历史平均值。 ▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外，在所有可评估反应（n=9）的患者中，通过PET-CT显示， AUTO4输注后任何时间的最佳总体反应率 [完全反应(CR)+部分反应(PR)] 高达66.6% （6/9）。具体而言，有4例观察到完全代谢反应（CMR），2例患者达到部分缓解（PR）。此外，在接受450×10⁶CAR-T细胞（最高剂量）治疗的4例患者中，3例（75%）在治疗第1个月即达到完全代谢反应（CMR）， 其中2例在18个月后仍保持CMR。这表明AUTO4 CAR-T可能在部分患者中诱导长期缓解。 值得注意的是，2例达到部分反应（PR）的患者， 在未接受任何新抗癌药物的情况下，生存期超过12个月。 ▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，有两位患者（分别为47岁和55岁）尤为典型。下图展示了这两位患者在接受AUTO4治疗前、治疗第1个月、第12个月时的FDG PET-CT成像结果。从图中可以看出，在接受AUTO4治疗后， 这两例患者均维持了长期完全代谢反应（CMR） （详见下图）。 ▲图源“Nature Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 五、小编寄语 在现代医学的漫长探索之路上，CAR-T细胞疗法宛如一颗璀璨新星，在恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤治疗领域成功实现重大突破，为众多饱受病痛折磨的患者带来希望曙光，使他们得以重获新生，开启全新人生篇章。令人振奋的是，当前我国CAR-T研发事业开展得如火如荼，呈现出“百家争鸣”的蓬勃景象。以驯鹿医疗、复星凯特、科济生物、传奇生物等一众领军企业，积极投身CAR-T的研发浪潮，且已取得令人瞩目的成果。 六、参考资料 [1]QI C,et al.Claudin18. 2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232455 [2]Sridhar A,et al.Real-World Outcomes of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy for Third-Line Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Single-Center Study[J]. Hemato, 2025, 6(1): 3. https://www.mdpi.com/2673-6357/6/1/3 [3]Cwynarski K,et al.TRBC1-CAR T cell therapy in peripheral T cell lymphoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-7. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03326-7 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

T细胞急性淋巴细胞白血病和外周T细胞淋巴瘤是常见的T细胞血液肿瘤，复发/难治性T细胞恶性肿瘤具有高异质性和不良预后。CAR-T细胞疗法在治疗B细胞源性恶性肿瘤中显示出显著的安全性和有效性，但在治疗T细胞恶性肿瘤有局限性较大，如自相残杀、T细胞发育不全、肿瘤污染等，主要是因为正常T细胞与恶性T细胞的相似性而缺乏明确的恶性T抗原。CAR靶向抗原可分为泛T抗原和限制性T抗原，两者各有优缺点；泛T抗原CAR-T细胞（如CD5和CD7靶点）是临床试验中应用最广泛的CAR-T细胞，几乎可以覆盖所有T细胞来源的恶性细胞，但也可以诱导CAR-T细胞和正常T细胞的严重杀伤。与自体来源的CAR-T细胞相比，异体CAR-T细胞可以防止肿瘤污染，并通过基因编辑成为通用产品，然而这些CAR-T细胞都不能完全预防靶向T细胞CAR-T细胞治疗后的免疫缺陷和疾病复发。 浙江大学医学院附属第一医院学者近日于《Experimental Hematology & Oncology》综述，总结了目前CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的挑战以及解决这些局限性的潜在策略，通讯作者为黄河教授和胡永仙教授。现整理主要内容供参考。 CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤的当前挑战 针对T细胞源性恶性肿瘤的理想CAR-T细胞靶抗原应在所有恶性T细胞表面高度表达，但在正常组织上不表达。然而T细胞恶性肿瘤通常异质性较强，所有肿瘤细胞中都存在最佳抗原的情况极为罕见。此外，如果CAR-T细胞与正常T细胞具有相同的抗原，就会识别并消灭所有三种类型的细胞：恶性T细胞、其他CAR-T细胞和正常T细胞。 CAR-T细胞之间的杀伤也被称为自相残杀，可能导致CAR-T细胞在体内扩增、持续和抗肿瘤效果差。CAR-T细胞输注引起的T细胞发育不全目前尚无有效的治疗方法，并可能增加患者生命危险的机会性感染。由于恶性T细胞通常存在于T-ALL患者和部分T细胞淋巴瘤（TCL）患者的外周血中，并且与正常T细胞具有相同的表面抗原，因此完全有可能收集恶性T细胞进行CAR转导。因此CAR-T细胞可能被恶性T细胞污染，导致CAR-T细胞治疗过程中的抗原逃逸。 T细胞恶性肿瘤的潜在靶抗原 T细胞恶性肿瘤的靶抗原可分为覆盖所有T细胞的抗原和局限于T细胞亚群的抗原。 泛T抗原CAR-T细胞（如CD5和CD7靶点）是临床试验中应用最广泛的CAR-T细胞，几乎可以覆盖所有T细胞来源的恶性细胞，但也可以诱导CAR-T细胞和正常T细胞的严重杀伤。CAR-T细胞的自相残杀作用和on-target off-tumor作用可导致CAR-T细胞在治疗过程中持续时间有限和重度T细胞发育不全，最终影响CAR-T细胞的疗效。有多种新兴技术可以避免自相残杀和T细胞发育不全，例如基因编辑、蛋白保留、瞬时CAR表达技术和安全开关，但需要全面的临床试验来评估每种技术的可行性和安全性。 局限于特定T细胞亚群的抗原（例如CD4、TRBC1、TRBC2、CD1a、CD30、CD37、CD21、CCR4和CCR9，正处于临床前和临床研究阶段）可以部分避免严重的自相残杀和T细胞发育不全，但目前关于限制性抗原CAR-T细胞的研究很少，此外必须谨慎筛选合适的肿瘤类型。此外，对每例打算接受CAR-T细胞治疗的患者进行抗原筛查有助于识别最佳抗原。 自体和异基因CAR-T用于T细胞肿瘤 CAR-T细胞的另一种分类包括自体和异基因CAR-T细胞。自体T细胞没有GvHD或排斥反应，但肿瘤污染是主要问题。相比之下，异基因CAR-T细胞具有高纯度、高质量和无肿瘤污染，但异基因过继输注存在局限性包括GvHD和异基因排斥反应。一般来说，异基因CAR-T细胞可以分为四种类型：HSCT供者细胞（来自以前的HSCT供者的细胞）、人类白细胞抗原（HLA）全相合供者细胞（来自HLA全相合供者的细胞）、单倍体相合供者细胞（来自单倍相合供者的细胞）和通用细胞（来自非亲缘、健康供者的细胞）。鉴于无GvHD和毒性较小，自体CAR-T细胞可能更推荐用于低肿瘤负荷患者。需要更多的临床研究来分析自体和异异基因CAR-T细胞的优缺点，以帮助临床医生在未来不同的临床情况下进行选择。 尽管基因编辑的通用CAR-T细胞可以解决肿瘤污染、GvHD和异基因移植排斥等问题，但与CRISPR/Cas9系统相关的遗传毒性风险也不应被忽视。碱基编辑是一种更安全的编辑工具，因为它不依赖于双链DNA断裂，可以成为逃避遗传毒性的理想基因编辑手段。对于通用CAR-T细胞来说，体内持久性仍存在挑战。通用CD7 CAR-T细胞治疗后恢复的CD7阴性T细胞可以抵抗CAR-T细胞的杀伤，并在CAR-T细胞的异异基因排斥中发挥作用，可能是通用CD7 CAR-T细胞在体内存活时间短的原因。期望将来有更多的方法来延长通用CAR-T细胞在T细胞来源的恶性肿瘤中的体内持久性，以获得更好的临床结局。 CAR-T治疗T细胞肿瘤的并发症 CAR-T治疗T细胞肿瘤后的主要并发症包括CRS、ICANS、移植物抗宿主病、插入突变、第二肿瘤，部分并发症是靶向T 细胞CAR-T细胞治疗所特有的，如T细胞发育不全（aplasia）引起的机会性感染（如EBV和CMV再激活）、骨髓抑制引起的持续性血细胞减少、靶抗原阴性复发（如CD7阴性复发）。 T细胞发育不全是治疗T细胞源性恶性肿瘤的主要挑战，可导致不受控制的机会性感染并威胁到患者生命。CD7阴性T细胞的起源和功能尚不清楚，应进一步探索CD7缺失的T细胞（特别是CD7 CAR-T细胞治疗后新出现的CD7阴性T细胞）是否仍然对机会性感染具有抵抗力，或者如何提高这类T细胞的功能，以提高患者生存。 治疗抗原阴性复发的策略包括改变CAR-T抗原、双靶点CAR-T、桥接移植巩固；桥接移植方面，作者团队开发了一种新的策略，将CD7 CAR-T治疗序贯单倍体HSCT，不进行GvHD预防，为不适合异基因移植的CD7阳性恶性肿瘤患者提供了一种替代方法。整体而言，还没有有效的策略来预防或治疗疾病复发，特别是抗原阴性复发，对靶向T细胞CAR-T治疗后复发机制的深入探索可能有助于解决该问题。 参考文献 Zheng, H., Zhao, H., Han, S. et al. Chimeric antigen receptor-T cell therapy for T cell-derived hematological malignancies. Exp Hematol Oncol 13, 117 (2024). https://doi.org/10.1186/s40164-024-00584-6 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

引言 外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T Cell Lymphoma, PTCL）是一种罕见且高度侵袭性的血液恶性肿瘤，患者面临着极高的复发率和有限的治疗选择。尽管传统化疗和靶向治疗在部分患者中取得了短暂的缓解，但大多数患者在短时间内面临疾病复发的风险，亟需新的治疗策略。11月11日 Nature Medicine的报道“TRBC1-CAR T cell therapy in peripheral T cell lymphoma: a phase 1/2 trial”，TRBC1-CAR T细胞疗法为PTCL患者带来了新的希望，这种基于患者个体化T细胞重编程的疗法，利用T细胞受体β链恒定区（TRBC）特异性表达实现精准攻击恶性T细胞，并避免对正常免疫功能的过度抑制。 外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T Cell Lymphoma, PTCL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL），约占所有NHL的10-15%，同时约占所有血液系统恶性肿瘤的3%。PTCL的标准治疗方法通常包括CHOP化疗方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松），并在某些病例中加用乙托泊苷（Etoposide），对于CD30阳性的间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL），则采用Brentuximab Vedotin等药物。 尽管这些治疗方法在部分患者中取得了短暂的疗效，但对于多数PTCL患者而言，复发及难治性（Relapsed/Refractory, r/r）仍是普遍存在的问题。数据显示，复发/难治性PTCL患者的中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总体生存期（Overall Survival, OS）均低于6个月。相较于B细胞淋巴瘤的治疗进展，PTCL因缺乏特异性靶抗原来区分恶性T细胞与正常T细胞，面临巨大的治疗挑战，使得针对性的免疫治疗策略在PTCL中的应用受到严重限制。 B细胞淋巴瘤的成功靶向治疗得益于B细胞抗原CD19的存在，这使得CAR T细胞疗法在复发性或难治性B细胞恶性肿瘤中取得了显著疗效。然而，直接靶向T细胞抗原可能会导致对正常T细胞的严重破坏，造成深度的免疫功能缺陷，这在PTCL的治疗中是不被接受的。 为了克服这一困境，研究者提出了一种基于T细胞受体β链恒定区（T Cell Receptor Beta-Chain Constant Region, TRBC）特异性表达的靶向策略。T细胞受体β链恒定区由两个基因编码：TRBC1和TRBC2。在正常T细胞中，TRBC1和TRBC2的比例约为2:3，而在恶性T细胞中，通常只表达其中一个基因。因此，通过选择性靶向TRBC1或TRBC2，可以实现对恶性T细胞的精准攻击，同时保留正常的T细胞，从而减少免疫抑制风险。 此外，TRBC1和TRBC2的特异性表达使得TRBC1成为一个理想的靶点。相比于B细胞淋巴瘤靶向CD19的成功案例，TRBC1靶向策略为CAR T疗法在T细胞淋巴瘤中的应用提供了新思路。由于在恶性克隆中，只有一种TRBC恒定区被表达，靶向TRBC1或TRBC2可以实现对恶性细胞的选择性清除，避免了对正常T细胞的全面攻击，降低了免疫系统崩溃的风险。这种特异性设计为免疫治疗的精准化提供了理论和实践上的双重保障。 研究设计：AUTO4 CAR T细胞 LibraT1研究是一项I/II期、多中心临床试验，旨在评估TRBC1特异性CAR T细胞（AUTO4）在TRBC1阳性复发/难治性PTCL患者中的安全性和耐受性。所有患者在接受AUTO4治疗前均须进行TRBC1筛查，以确定其适合性。 AUTO4是一种基于TRBC1的CAR T细胞疗法，利用患者自身的T细胞进行提取，并通过基因转导使其表达特异性的CAR。CAR由Jovi-1抗体的单链可变片段（Single-Chain Variable Fragment, scFv）构建，Jovi-1对TRBC1具有高度选择性，进一步融合了CD8α茎和41BB-CD3ζ共刺激结构域和信号转导域，以增强细胞杀伤效果和持久性。 AUTO4的制备过程涉及多个复杂的步骤。首先，从患者血液中分离出T细胞，这些T细胞经过基因转导后表达特定的CAR结构域。随后，经过扩增和纯化处理后，将这些CAR T细胞再次输注回患者体内。在这一过程中，Jovi-1抗体的作用至关重要，因为它能够高度选择性地识别TRBC1，确保CAR T细胞只对TRBC1阳性的恶性T细胞产生杀伤作用，而不影响正常的TRBC2阳性T细胞。 该研究中的患者接受了氟达拉滨和环磷酰胺的预处理，以确保淋巴细胞耗竭，这一步骤对于提高CAR T细胞的扩展和持久性至关重要。这种预处理可以减少体内竞争性免疫细胞的数量，从而为CAR T细胞提供更有利的扩展环境。此外，AUTO4的结构设计中融合了41BB共刺激结构域，这一结构域可以显著增强CAR T细胞的持久性，延长其在体内的存活时间并增强其抗肿瘤活性。 AUTO4/LibraT1研究的患者筛选和治疗流程（Credit: Nature Medicine） 首先对76名复发/难治性PTCL患者进行了TRBC1筛查，其中28名（37%）为TRBC1阳性，并最终纳入了15名患者进行试验。在筛查过程中，部分患者因疾病进展或筛查失败等原因未能继续。在治疗过程中，共有13名患者成功制备了AUTO4 CAR T细胞，并有10名患者最终接受了AUTO4输注治疗。 患者筛选与治疗过程 截至2023年4月，共有76名复发/难治性PTCL患者进行了TRBC1筛查，其中28名患者（37%）被确定为TRBC1阳性。这些患者中，有13名成功制备了AUTO4，最终10名患者接受了AUTO4的输注治疗。 LibraT1研究将患者随机分配至四个不同的剂量组：25 × 10^6、75 × 10^6、225 × 10^6、450 × 10^6 CAR T细胞。患者在接受AUTO4前需进行氟达拉滨（Fludarabine, Flu）和环磷酰胺（Cyclophosphamide, Cy）的淋巴细胞耗竭预处理，以增强CAR T细胞的扩展和效果。 患者从知情同意到AUTO4制备和输注的时间各有差异。例如，Cohort 1中患者22从知情同意到入组仅用了4天，而Cohort 3中患者25则用了71天。AUTO4的制备时间也有显著差异，Cohort 2中患者33花费了16天，而Cohort 3中患者25花费了89天。整个输注过程从知情同意到AUTO4最终输注的时间跨度从48天到295天不等。 这些数据表明，AUTO4的制备和输注过程存在一定的挑战，需要综合考虑患者的个体差异和制备过程的复杂性。尽管制备周期存在较大差异，但研究显示，AUTO4在不同患者中均表现出了良好的安全性和耐受性，未发生明显的制备失败或不可控制的延迟。安全性与副作用 AUTO4的安全性是LibraT1研究的核心考察对象。数据显示，在接受最高剂量（450 × 10^6）的四名患者中，有三名出现了1-2级的细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS），而仅有一名患者出现了3级CRS，且在治疗后迅速得到缓解。研究中未观察到任何级别的免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）。 具体不良事件方面，40%的患者经历了3级中性粒细胞减少，20%的患者出现了≥3级的血小板减少，40%的患者出现了≥3级的贫血。所有患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺预处理后均出现了淋巴细胞减少，但在AUTO4输注后约三周内恢复至基线水平。 此外，有两名患者在治疗期间经历了EB病毒（Epstein–Barr Virus, EBV）的再激活。其中一名患者在第27天出现了2级EBV再激活，另一名患者在第29天出现了1级感染。第一名患者接受了利妥昔单抗（Rituximab）治疗，事件在第93天得到解决，而第二名患者未接受任何治疗。 CRS是CAR T细胞治疗中的常见不良事件，其严重程度与CAR T细胞的扩展和活性密切相关。在LibraT1研究中，尽管部分患者经历了CRS，但通过及时的干预，包括使用托珠单抗（Tocilizumab）和皮质类固醇，这些症状均得到了有效控制。相较于其他类型的CAR T细胞治疗，AUTO4在高剂量下的CRS发生率和严重程度相对可控，进一步证明了其在安全性方面的优势。疗效评估 在10名接受AUTO4治疗的患者中，有6名患者在PET-CT评估中达到了部分缓解或完全缓解，其中4名患者达到了完全代谢缓解（Complete Metabolic Response, CMR）。在最高剂量组中，所有四名患者均达到了客观缓解（Objective Response, OR），三名为完全缓解，一名为部分缓解。值得注意的是，在这些达到完全缓解的患者中，有两名患者的缓解持续时间超过了18个月，且未接受其他抗淋巴瘤治疗，显示出AUTO4在部分患者中具有持久疗效的潜力。 尽管在外周血中未能检测到显著的AUTO4扩展，研究者在患者的病灶淋巴结活检中检测到了AUTO4的存在，表明这些CAR T细胞能够定向迁移至肿瘤部位并在肿瘤微环境中发挥作用。在对五名患者的后续淋巴结活检中，所有患者的淋巴结中均检测到AUTO4的渗透，且其拷贝数从111到171,700不等，表明CAR T细胞在肿瘤部位的浸润和活跃。 这一发现具有重要意义，表明AUTO4能够在肿瘤微环境中保持活性，并发挥持续的抗肿瘤效应。CAR T细胞的扩展性和持久性一直是衡量其疗效的重要指标，尽管AUTO4在外周血中的扩展不显著，但其在肿瘤局部的浸润能力和有效性证明了其设计的合理性。未来的研究可能需要进一步优化CAR T细胞的制备过程，增强其在体内的扩展性，从而提高整体疗效。 AUTO4 CAR T细胞的优势与挑战TRBC1靶向策略的优势 AUTO4的核心优势在于其选择性靶向TRBC1阳性T细胞的能力，从而尽可能减少对正常T细胞的影响。这一特异性靶向策略通过利用TCR基因重排的克隆特征实现，使得在不显著抑制正常T细胞的情况下有效杀伤恶性T细胞。相较于靶向CD5或CD7等T细胞抗原的CAR T细胞疗法，AUTO4有效避免了CAR T细胞的自杀性攻击（Fratricide）和严重免疫抑制。 此外，TRBC1靶向策略的另一个优势在于其潜在的可扩展性。由于TRBC1和TRBC2在正常T细胞中的比例较为恒定，针对TRBC1的治疗可以在保留相当一部分正常T细胞功能的前提下实现对肿瘤的特异性攻击。这种靶向策略不仅降低了治疗的免疫相关副作用，还为CAR T疗法在更广泛的T细胞恶性肿瘤中的应用提供了可能性。持久性与扩展性的挑战 尽管AUTO4在肿瘤病灶的淋巴结中表现出良好的浸润，但在外周血中的扩展效果并不显著，提示其体内扩展性可能受限。这种现象可能与CAR T细胞的制备过程、分化状态、预处理强度以及正常TRBC1+ T细胞对AUTO4的反向攻击等多种因素有关。 为了应对这一挑战，未来的研究建议可能需要提高淋巴细胞耗竭的强度，或优化CAR T细胞的制备流程，例如缩短扩增周期，或在扩增过程中加入达沙替尼（Dasatinib）等药物，以增强CAR T细胞的持久性和扩展能力。此外，研究者还可以考虑采用更先进的基因编辑技术，如CRISPR，以进一步增强CAR T细胞的抗肿瘤活性和体内持久性。 另外，T细胞的分化状态在CAR T细胞的持久性和扩展性中起着重要作用。未来的优化策略可能包括在制备过程中对T细胞进行更精确的分化控制，以获得具有较强扩展能力和抗疲劳性的CAR T细胞群体。这些改进有望进一步提高AUTO4在体内的扩展性，从而增强其整体疗效。 AUTO4作为一种新型TRBC1靶向CAR T细胞疗法，在LibraT1研究中展示出了一定的安全性与疗效，尤其是在高剂量组中，部分患者获得了持久的完全缓解。尽管目前研究规模有限，且存在一些需进一步解决的技术瓶颈，如CAR T细胞的持久性和体内扩展性，但AUTO4的前景依然令人振奋。 随着未来更多患者的纳入及CAR T制备工艺的改进，AUTO4有望进一步展示其在PTCL治疗中的潜力，并可能成为这一领域的重要治疗选择。未来的研究可以探讨联合治疗策略，例如将AUTO4与免疫检查点抑制剂或其他靶向治疗联合使用，以进一步提高疗效。此外，AUTO4在不同类型T细胞恶性肿瘤中的潜力也值得进一步研究，以期将这种特异性靶向策略扩展到更多患者群体中。 参考文献 Cwynarski, K., Iacoboni, G., Tholouli, E. et al. TRBC1-CAR T cell therapy in peripheral T cell lymphoma: a phase 1/2 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03326-7 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述