CCL2

-01-引言肥大细胞（MC）是存在于我们体内结缔组织中的髓系细胞，含有具有有效炎症介质的粗颗粒，如组胺。长期以来肥大细胞一直被认为与过敏性和自身免疫性疾病的发病机制有关，然而现在人们认识到肥大细胞对肿瘤细胞和肿瘤微环境行为具有决定性的影响，是抗肿瘤免疫的关键协调器、肿瘤基质的调节剂，并且与癌细胞的内在特性有关。然而，它们的作用仍然存在争议，因为MCs可以在不同的肿瘤类型中发挥促肿瘤或抗肿瘤功能，这取决于它们在肿瘤内或肿瘤周围的位置以及它们与肿瘤微环境其他成分的相互作用。因此，肥大细胞是一个未被充分认识但非常有希望的癌症免疫治疗靶点。-02-一、肥大细胞的生物学MCs是来源于骨髓多能干造血细胞的先天免疫细胞，在血液中循环并迁移到外周组织，在组织特异性趋化因子和细胞因子（如干细胞因子和IL-4）、细胞外基质蛋白和粘附分子的作用下发育并分化为成熟肥大细胞。MC分布在身体的不同区域，如上皮细胞、粘膜、胃肠道、产生粘液的腺体以及神经和血管周围区域。在MC表面有多种受体，一旦被它们的配体触发，可以释放各种不同的因子。这些包括预先形成的分子（组胺、类胰蛋白酶、蛋白酶和蛋白多糖）和新合成的脂质介质（白三烯和前列腺素）、细胞因子（IL-4、TNFα、TGF-β、IL-1β）和趋化因子（IL-18、CCL2、CCL4）。预先形成的介质沉淀在MC细胞质中的大颗粒中。每个MC被赋予大约50-200个颗粒，在适当的刺激下，这些颗粒在几秒钟内被输送到细胞外。这个过程被称为MC脱颗粒。肥大细胞存在两种类型的脱颗粒：过敏性脱颗粒，其中整个颗粒内容物迅速释放到细胞外环境；以及分段脱颗粒，颗粒内容物以更有层次，更具体的方式释放。研究最充分的肥大细胞脱颗粒发生机制是暴露于同源抗原后，高亲和力IgE表面受体FcεRI的抗原特异性IgE交联，导致肥大细胞快速脱颗粒。肥大细胞也可以通过其他机制激活，如通过toll样受体、补体蛋白、细胞因子和其他刺激物的损伤相关和病原体相关分子模式。肥大细胞激活、脱颗粒和/或炎症介质分泌的结果包括其他免疫、基质、神经和上皮细胞的激活或吸引，从而导致局部组织微环境的变化，如血管扩张和血管生成，以及全身免疫反应的激活。肥大细胞活化和/或脱颗粒可能以经典的快速方式发生，导致炎症介质的大量释放和剧烈的临床表现，如过敏反应和血管性水肿。然而，随着特定介质的缓慢释放，这些过程也会逐渐发生，导致慢性炎症和局部组织改变。后一种形式的肥大细胞激活在癌症中尤其重要。-03- 二、癌症中的肥大细胞MC在癌症相关领域得到了越来越多的关注。然而，它们的作用具有两面性，在不同的情况下促进或抑制肿瘤的发展。MCs的促肿瘤功能MC可以支持血管生成、炎症和体内平衡，从而支持癌症的发展。MC还释放类胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶，可激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基质和肿瘤周围组织，从而促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，MC释放VEGF、PDGF-β和IL-6，促进血管形成、细胞增殖和肿瘤生长。在胰腺癌患者中，MC在肿瘤病灶内的积聚与预后不良相关。在Myc诱导的β细胞胰腺癌小鼠模型中，当MC脱颗粒受到化学抑制时，肿瘤发展和血管生成减少。MCs的抗肿瘤功能肥大细胞在调节肿瘤进展中的一个关键作用是其作为前哨免疫细胞的作用，其释放趋化因子、细胞因子和其他因子，将其他免疫细胞招募到肿瘤微环境中并改变其功能。肥大细胞释放趋化因子，如CXCL10、CLL3和CCL5，它们将CD8+T细胞和CD4+T细胞招募到肿瘤中，它们可以通过TNF-α分泌进一步调节T细胞活性。肥大细胞分泌的组胺有利于特定的辅助性T细胞亚型或T细胞调节反应，这取决于受刺激的受体。活化的肥大细胞也被证明可以上调MHC-II和共刺激分子，作为T细胞的局部抗原呈递细胞发挥作用。总之，肿瘤、基质和免疫微环境中肥大细胞诱导的抗肿瘤和促肿瘤信号的净平衡决定了肿瘤相关肥大细胞如何影响最终肿瘤生长。正确理解这些因素是如何相互作用的，对于研究相关的肥大细胞生物学以及如何将肥大细胞作为改善癌症预后的最佳治疗选择具有重要意义。-04-三、TME中MC与其他免疫细胞的相互作用MCs还可以调节TME中其他免疫细胞的功能，从而影响局部免疫抑制或抗肿瘤免疫。例如，在小鼠肝癌模型中，已经表明活化的MCs可以通过CCL2/CCR2轴促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润及其IL-17的产生，从而在肿瘤部位募集Tregs。此外，MC可以通过CD40L/CD40轴的直接相互作用增加MDSCs的抑制活性。MCs上的CD40L也可以促进产生IL-10的调节性B细胞（Breg）的扩增。另一方面，在结直肠癌中，MC可以切换Tregs的功能，Tregs下调IL-10并开始产生IL-17，从而获得促炎症表型。值得注意的是，MC介导的Tregs和效应T细胞向Th17的偏斜依赖于OX40L/OX40轴和IL-6产生之间的串扰。此外，MC衍生的TNF-α对T细胞活化也很重要。MCs产生骨桥蛋白和表达共刺激分子也促进了CD8+T细胞的活化和增殖。MCs可以通过释放白三烯B4影响效应CD8+T细胞向炎症部位的归巢。在小鼠黑色素瘤模型中，还观察到TLR2激活的MC可以通过分泌高剂量的CCL3来募集NK细胞。除CCL3外，MC分泌的其他因子，如IL-4、IL-12和TNF-α，也能够激活NK细胞。上述相互矛盾的结果表明，根据癌症的分期、癌周或癌内定位以及与TME其他细胞的串扰，MC及其介质可能具有不同的作用。-05-四、靶向肥大细胞的肿瘤免疫治疗由于MC可以根据肿瘤类型、定位和从周围微环境接收的信号发挥促肿瘤或抑肿瘤活性，因此治疗策略可以根据环境来消除或促进MC功能。靶向c-Kit信号由于c-Kit对MC的发育、存活和激活至关重要，因此酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼，可有效用于靶向肥大细胞增多症、关节炎或过敏反应中的MC。然而，到目前为止，这些药物在抑制MC肿瘤促进功能方面的应用有限。需要强调的是，伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼对c-Kit没有特异性，因为它们也靶向其他激酶受体，如PDGFR、Src和Abl激酶，因此可能具有脱靶作用。为了克服这些限制，已经开发了一种靶向c-Kit的单克隆抗体，barzolvolimab，但迄今为止仅在c-Kit阳性胃肠道肿瘤中进行了测试。稳定MC脱颗粒可以抑制MC脱颗粒的药物，如色甘酸或酮替芬，已被广泛用于治疗过敏反应；其也在实体瘤的不同临床前模型中进行了研究。在甲状腺癌的异种移植小鼠模型中，用色甘酸治疗可显著降低肿瘤细胞的增殖和生长。除了稳定和阻止肥大细胞介质的释放，也可以选择肥大细胞的上游信号通路作为靶点。IgE与FcεRI结合导致FcεRI聚集，然后导致受体酪氨酸激活基序的下游磷酸化，最终释放炎性介质。从肥大细胞诱导的炎症有利于诱导抗肿瘤反应的角度出发，提出了抗肿瘤IgE抗体。尤其是在肥大细胞浸润率高的肿瘤中，与IgG抗体相比，FcεRI的高密度和抗体的更长半衰期使其成为一种有吸引力的治疗方法。在体外研究中，通过肿瘤靶向的人源化单克隆抗HER-2/neu IgE和人源化抗CD20 IgE观察到抗肿瘤肥大细胞脱颗粒和肿瘤细胞生长减少。触发其他激活/抑制受体除了c-Kit和FcεRI外，MC还有大量不同的受体可以调节其在TME中的功能；因此，这些受体可能成为MC特异性抗癌治疗的靶点。MCs中TLRs的刺激可导致特异性细胞因子分泌，从而导致免疫细胞的募集和激活，最终抑制肿瘤生长。事实上，目前正在评估TLR激动剂在癌症治疗中的作用。在B16.F10小鼠黑色素瘤模型中，TLR2激动剂Pam3CSK4诱导MCs释放细胞因子，如IL-6和CCL3，这分别介导了对肿瘤细胞的直接抗增殖作用以及NK和T细胞的募集。其他受体也被证明对MC与免疫抑制细胞的相互作用至关重要，例如CD40L和OX40L。MC还可以通过其表面的PD-L1直接抑制CD8+T细胞活化。因此，MCs可能是肿瘤中免疫检查点阻断治疗的另一个靶点。在胃癌模型中，MC相关PD-L1的抑制导致T细胞活化增加和肿瘤生长的抑制。调节MC招募靶向MC治疗一种可能的策略是通过作用于趋化途径来抑制或增加其募集。除了调节MC成熟、增殖和脱颗粒外，SCF/c-Kit和FcεRI信号传导也可以介导MC迁移。因此，c-Kit、BTK、Syk和PI3K的抑制剂也可以抑制肿瘤中的MC运输。此外，由肿瘤细胞或TME细胞产生的许多其他不同分子可以诱导MC趋化性，包括CCL2、CCL5、CCL11、CCL15、CXCL12、VEGF、FGF2、骨桥蛋白和脂质介质。阻断这些趋化引诱剂可能代表一种治疗策略，以阻碍MC的募集，从而阻碍它们对肿瘤的支持。靶向MC调解剂直接调节肥大细胞介质是改变肥大细胞下游活化的有效方法，包括靶向组胺或组胺受体、类胰蛋白酶等蛋白酶和TNF-α。类胰蛋白酶是肥大细胞活化过程中释放的一种肥大细胞介质，促进血管生成和细胞外基质降解，导致癌症生长、细胞侵袭和转移。Tranilast, nafamostat mesylate和gabexatemesylate是三种肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂，临床前已证明其作为单一疗法或与其他癌症疗法联合使用在多种实体瘤中具有抗癌活性，大多数研究集中在胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。TNF-α是另一种肥大细胞介质，长期以来一直与炎症性肠病的发病机制有关，TNF-α抑制剂（如infliximab）是主要的治疗手段。在一项结肠炎研究中，infliximab治疗可显著降低结直肠癌的发病率。在晚期黑色素瘤的I期临床试验（NCT03293784）中，正在研究ipilimumab、nivolumab和TNF-α抗体（infliximab或certolizumab）的三重组合的安全性。过继转移MC人们也已经开始研究MC的体内过继转移，利用MC的抗肿瘤特性进行细胞治疗以对抗癌症。这种方法应考虑重新编程MCs，以便仅在与肿瘤细胞接触时释放抗肿瘤介质，以避免非靶向的分子递送、过敏反应或其他副作用。Fereyoduni等人在这方面进行了首次尝试，他们利用HER2/neu特异性IgE预敏化的MC在体外和体内有效杀死乳腺癌症模型中HER2/neu表达的肿瘤细胞。-06-结语一系列关于实体瘤的临床前研究数据强烈表明，肥大细胞是抗肿瘤免疫和癌症预后的关键决定因素。肥大细胞可能是抗肿瘤免疫反应的关键协调器，但也存在抵抗免疫检查点阻断以及其他癌症治疗的机制。随着肥大细胞靶向疗法在过敏性疾病中的应用和研究日益增多，其在癌症免疫治疗中的应用呈现出令人兴奋的前景。参考资料：1.Mast Cells: A New Frontier for CancerImmunotherapy. Cells.2021 Jun; 10(6): 1270.2. Frenemies in the Microenvironment: Harnessing Mast Cells for Cancer Immunotherapy. Pharmaceutics.2023 Jun 9;15(6):1692.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

-01-引言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。-02-一、遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。-03- 二、表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。-04-三、细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。-05-四、代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。-06-结语近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考资料：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

The FDA is yet to approve a therapy specifically for FSGS. \n Orphan drug specialist Amicus Therapeutics is paying Dimerix $30 million cash for U.S. rights to the phase 3 prospect DMX-200, establishing it as a challenger to Travere Therapeutics in a rare kidney disease. New Jersey-based Amicus’ hunt for de-risked assets that could address a significant unmet medical need led it to Australia. Melbourne-based Dimerix began a phase 3 study of the CCR2 inhibitor DMX-200 in focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) kidney disease in 2022. The Australian biotech recently aligned with the FDA on the use of proteinuria as an appropriate primary endpoint for traditional approval. Dimerix reported interim results on the effect of DMX-200 on proteinuria last year. With enrollment well underway and another interim analysis coming up, data that could support filings for FDA approval is in sight.As the program advances, Amicus could pay Dimerix up to $75 million in development and regulatory milestones. A further $35 million is tied to the first sale of the drug. Beyond that, Amicus has committed up to $410 million in sales milestones and $40 million tied to potential future indications.   The FDA is yet to approve a therapy specifically for FSGS. That could change soon. Travere filed for FDA approval of Filspari in the indication this March. Amicus’ willingness to bet on DMX-200 despite the potential of a rival that is near approval reflects a belief that there is room for multiple approaches in FSGS.Jeffrey Castelli, chief development officer at Amicus, said on an earnings call Thursday that DMX-200 “is specifically targeting the inflammatory signaling in the damaged kidney.” Other molecules, in contrast, are focused on hemodynamics. Some patients will respond better to one drug than the other, Castelli said, and physicians will try to figure out which is the right approach for each individual.  “With DMX-200, there are ways you can look at how much the inflammatory component is driving things. Those are going to be the patients we\'re going to see respond best in the trials, and those are going to be the patients that I think doctors will want to focus on,” Castelli said. ChemoCentryx, now part of Amgen, was developing a CCR2 inhibitor with Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma until a phase 2 flop scuttled the FSGS program in 2020. Castelli discussed the differences between DMX-200 and earlier candidates, contrasting attempts to directly inhibit MCP-1 binding to the downstream approach of Dimerix’s molecule. “What happened with traditional binding inhibitors is MCP-1 couldn\'t dock. It actually led to a rebound effect where MCP-1 levels dramatically increase, which then would compete with the inhibitor and kind of lead to a muting effect,” Castelli said. “The beauty of the downstream blocking is that MCP-1 can still dock. That leads to MCP-1 degradation.”Amicus believes the mechanism of DMX-200 will “really maximize the ability to shut down the monocyte inflammation,” Castelli said. The downstream effects will also allow “monocytes to continue their job elsewhere ... so they can still fight infections as they should outside of the kidney.”