KARS

▲点击图片，了解详情  瞪羚社 /Kris. 素有“癌王”之称的胰腺癌，目前全球仍未获批很好的创新治疗手段。 直至Revolution Medicines的泛Kras抑制剂RMC-6236在早期临床对PDAC（胰腺导管癌）展现出优异疗效，泛Kras抑制剂的研发“肉眼可见”火热起来。在近期国内泛Kras开发走在前列的Biotech加科思也在业绩电话中提到：目前公司在谈的合作最受海外关注的仍然是pan-Kras，这一定程度折射出该领域的火热。 从pan-Kras抑制剂进度上可以看到，海外RMC-6236已经在二线治疗PDAC开启了三期临床，国内加科思JAB-23E73去年年底完成I/IIa期临床首例患者给药，而2025年辉瑞PF-07934040、百济神州BGB-53038也在国内进入临床阶段。 除了pan-Kras抑制剂之外，我们从国内外也看到了一些不同路径开发药物的早期积极数据。随着更多创新药物成熟临床数据，可以预见，胰腺癌治疗药物领域将出现重磅的BD交易。仅以Revolution公司RMC-6236在PDAC适应症的潜力，Jefferies预计将有约50亿美元的市场机会。 01 pan-Kras的开发方向 目前，pan-Kras抑制剂设计开发路线主要是以RMC-6236为首的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线，两者的机制有着较为明确的区分。 RMC-6236是一种非共价RAS（ON）多选择性抑制剂，其能够与CypA（亲环蛋白A）结合形成二元复合物，最终与不同的RAS（ON）蛋白结合成三元复合物，阻断KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，达到抑制肿瘤的目的。 RMC-6236特点在于“更广泛的抑制”，在临床前实验中显示出对多种RAS突变体（包括KRAS、HRAS和NRAS）的广谱抑制作用，但尚未有明确的临床数据表明其对KRAS突变外的其他突变肿瘤的疗效。 在RMC-6236未公布临床数据之前并不被看好，由于RMC-6236并对KARS、HRAS、NRAS不加选择性的通通抑制，有文章表明将3种RAS都抑制以后会产生更强的毒副作用。不过从RMC-6236公布的临床一期数据显示，接受治疗的患者≥3级的TRAEs发生率为22%，且没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗。 小分子抑制剂的设计思路较为直接，通过提升对KARS突变体的选择性，使得分子不抑制HRAS、NRAS等其他变体来提升药物的安全性。 以辉瑞的PF-07934040为例，其设计思路与同类pan-Kras抑制剂有鲜明的的特征，主要在几个方面： 1）在机制上，PF-07934040能够结合两种状态，分别是OFF状态（GDP结合状态）、ON状态（GTP结合状态），前者是阻止其再次激活，后者则是阻断其与下游信号通路的相互作用； 2）PF-07934040对KRAS的选择性极高，其与KRAS的结合亲和力比HRAS和NRAS高出5000倍，极大降低了其抑制其他RAS家族成瘾带来的潜在安全性风险； 3）该药可抑制KRAS的野生型和多种主要突变亚型，包括常见的G12C、G12D、G12V等，拥有广谱治疗潜力； 目前，这条路径在研分子均未读出早期临床数据，后续临床数据值得期待。 02 其他胰腺癌的亮眼疗法 全球在探索胰腺癌治疗潜力的组合治疗并不在少数，包括和黄医药的索凡替尼、正大天晴的安罗替尼等均通过联用PD-1及化疗在开展临床后期，这里旨在展示新型的治疗手段。 全球范围内，亦有Biotech通过间接抑制RAS基因来实现对胰腺癌治疗药物的开发。Immuneering Corp是一个典型的例子，其核心管线是IMM-1-104，这是一款高选择性双MEK抑制剂，其作用机制基于MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）信号通路的抑制。 MEK是RAS通路的关键节点，RAS蛋白的激活会导致MEK-ERK通路的持续激活，促进细胞的异常增殖和存活，MEK抑制剂可通过抑制MEK的活性来阻断RAS通路的信号传导，从而抑制肿瘤生长。 从Immuneering公司2025年公布的二期IMM-1-104联合化疗一线治疗胰腺癌临床数据显示，在7名可评估的患者中总体ORR为43%，DCR为86%；在应答者中，1例患者完全缓解（CR），3例患者部分缓解（PR），3例病情稳定（SD）。另外，安全性方面联合治疗在化疗基础上几乎未增加额外毒性，这给该药物赋予了很大的市场潜力（未来可与KRAS药物竞争又或联用）。 在胰腺癌取得突破的还有Novocure/再鼎医药的电场疗法——TTFields，去年12月Novocure公布TTFields一线治疗胰腺腺癌的三期研究PANOVA-3取得阳性结果：TTFields疗法联合化疗的mOS为16.2个月，化疗组mOS为14.16个月（HR=0.819）；另外，生存率获益随着时间的推移而增加，12个月时OS率提高了13%，24个月OS率提高了33%。尽管电场疗法价格昂贵（2.1万美金/月），但其做出了胰腺癌领域罕见的OS获益三期，取得的突破提振了研发界信心。 在ADC领域，也涌现出了几款早期数据亮眼的分子，国产含量极高。 信达生物的CLDN18.2 ADC产品IBI343便是其中之一，在最新ESMO Asia大会上IBI343更新了胰腺癌数据，43例二线及以上胰腺癌患者的ORR为32.6%，cORR为23.6%，cDCR为81.4%，mPFS为5.3个月，mPFS超出现有三线疗法的mPFS（约2个月），也超过现有二线疗法的mPFS（2-3.5个月）。 乐普生物的TF ADC产品MRG004A同样潜力不俗，在ASCO大会公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。 03 国内大药企的开发路线 对于胰腺癌这类型的“难攻克性”强的瘤种，国内很少Biotech会将其设置为核心开发目标，一方面适应症不够大、难度系数高，另一方面可能即便做出优效但患者依然用药时长较短，出大药的性价比有限。不难看到，在这个领域布局占比较大的一般是一些实力较强的大药企。 信达生物是针对胰腺癌临床布局较多的药企，其围绕CLDN18.2这个靶点，开发出了前面提到的CLDN18.2 ADC管线IBI343和CLDN18.2/CD3双抗IBI389，IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%，同样展现了不错的潜力。 百济神州则是跳过过去的热点Kras G12C和G12D，直接开发了一款pan-Kras抑制剂BGB-53038。无独有偶，BGB-53038的设计思路为高选择性地作用于KRAS，对NRAS和HRAS的影响较小，这样的好处是安全性带来的联用选择较多。 BGB-53038在初步的研究中，探索了与替雷利珠单抗联合用于非鳞状非小细胞肺癌、与西妥昔单抗联合用于结直肠癌（CRC）的疗效，展现出积极的结果，预计该药将在2025H2读出初步PoC数据。 恒瑞医药目前在Kras靶点布局了Kras G12D管线HRS-4642，目前HRS-4642亦有初步的临床数据披露，在多线治疗的KRAS G12D突变实体瘤（其中含1例胰腺癌）中观察到初步疗效：1例患者出现PR，所有肿瘤总体DCR为77.8%，其中NSCLC的DCR为90%。另外，亦有药物数据库报道指出，恒瑞医药也在开发pan-KRAS，处于药物发现阶段。 结语：从现有全球各个研发阶段的胰腺癌药物来看，未来迫近的BD或者M&A事件大概率将集中在KRAS和CLDN18.2这两个主要的靶点当中，当然KRAS更下游的MEK也有机会。或许待到RMC-6236释放更多成熟数据，又或是加科思和百济神州读出pan-KRAS抑制剂的早期数据之后，相关的交易可能将井喷。 毕竟我们不只是仅仅在说癌王的机会，而是一个广谱重磅药物的诞生。 往 期 推 荐 1 百济神州也“NewCo” 2 百济神州，正在走安进曾经的路 _ 3 头对头击败奥希替尼，这款大药将起飞？ _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！ 投稿请添加小助手：bioclub666

前言： 近日，汇宇制药（股票代码：688553）发布2024年年度业绩预告： 预计实现营收10.7~11.3亿元，同比增长15.42~21.89%。 预计实现归母净利润3~3.6亿元，同比增长114.61~157.54%。 预计实现归母扣非净利润0.95~1.1亿元，同比增长43.92~66.64%。 2024年，在全球医药行业面临严峻挑战的背景下，汇宇制药通过制定“适应集采、全面拥抱创新、加速国际化”的战略方向，在财务业绩上取得了突破性增长。公司优化仿制药生产成本、拓展销售渠道，推动创新药研发取得重大进展，并加速国际化布局，逐步实现从“以仿养创”到“仿创结合”、从国内市场到国际市场的华丽转身。2025年，汇宇制药正以更加坚定的步伐，向世界展示中国药企的创新力量。 多管线发力 市场增长显著 2024年，公司国内业务表现亮眼，普乐沙福注射液、氟维司群注射液、克拉屈滨注射液、奥沙利铂注射液等产品的销售收入较去年增加约9,200万元，增长11%。其中，注射用培美曲塞二钠、多西他赛注射液、注射用阿扎胞苷、奥沙利铂注射液、注射用盐酸苯达莫司汀、普乐沙福注射液、硫代硫酸钠注射液在国内市场份额均居前三（数据来源：米内网）。 截止目前，汇宇制药共计39款产品在境内上市。其中，17款为2024年新上市产品，包括克拉屈滨注射液（首家过评）、乙酰半胱氨酸注射液（首家过评）、注射用氨磷汀等。这些新上市产品的稳步入市将为公司提供持续的增量销售收入。 在适应集采方面，汇宇制药从拥有绝对政策优势的单一大单品模式，逐步过渡到了集采模式下不同产品矩阵、不同政策背景、不同价格策略、不同销售渠道、不同代理模式的立体多维模式。公司已有10个产品中标国采及其接续，同时在省集中斩获重要准入机会，多个产品低价中标，进一步扩大了市场份额。 此外，汇宇制药不断提升复杂注射剂的研发能力，羧基麦芽糖铁等复杂注射制剂产品进展顺利。公司还拥有包括注射用塞替派、注射用盐酸美法仑等在内的10款注册待批品种，未来获批后将为业绩增长提供强劲动力。 凭借产品创新能力和可持续发展能力，汇宇制药被认定为“国家高新技术企业”（复认定）、“国家技术创新示范企业”、“国家级博士后科研工作站”，并成功入选“中国化药百强”“四川企业技术创新能力百强”等榜单，市场影响力显著提升。 创新药研发 迈向新的里程碑 自汇宇制药成立以来，研发驱动便是公司坚定不移的发展战略。在大分子创新药领域，公司聚焦于多特异性抗体、抗体偶联药物(ADC)、MRNA肿瘤疫苗；在小分子创新药领域，则侧重于双靶点化合物等首创性(FIC)或具有突破性治疗优势的创新药。2024年，公司自研产品HY-0002a持续推进临床1期研究，另有HY-0006、HY-0007和HY-2003三个项目获得IND批件并启动临床1期研究。 HY-0006项目是一个高选择性SOS1小分子抑制剂, 该靶点相关通路机制研究非常明确、且靶点本身较新颖，可以与KARS抑制剂、EGFR抑制剂联用发挥协同增效、克服耐药的作用，该靶点药物在肺癌、胰腺癌、结直肠癌具有广泛的联合用药空间，特别是和3代EGFR奥希替尼的联用，具有巨大潜力。 HY-0007项目是自主研发的抗PD-1、抗TIGIT、IL-15三抗融合蛋白, 一方面可以补充增加瘤内免疫效应细胞的数量；另一方面可以从多角度将因持续战斗而耗竭的免疫细胞恢复功能，并且克服部分免疫治疗患者获得性耐药问题，有望成为2代免疫治疗的重磅产品。 HY-0007项目亮相2024CSCO HY-2003项目是公司首个获得IND的溶脂改良型新药，已经完成首例人体试药，为去氧胆酸的新剂型，旨在降低注射部位的不良反应、缩短用药间隔、加快起效时间以及减少给药周期。 国际化进程加速 出海再进阶 伴随汇宇国际化进程向纵深迈进，公司在欧洲、北美和新兴市场等国际市场业务较去年增加约9,000万元，增长103%，发展势头良好。2024年共增获批件100个，累计海外批件达约430个，覆盖近70个国家， 同时，公司严格遵循中国GMP、欧盟GMP及美国FDA法规要求，建立了严谨的药品全生命周期质量管理体系，多次通过中国GMP、欧盟GMP、英国GMP、美国FDA等认证，确保了产品的顺利出口。目前，公司已有25个一线抗肿瘤注射剂及其他领域制剂品种在海外获批上市。 此外，公司国际CDMO业务业务也实现强劲增长，成功入选四川省2024年定制化生产重点企业名单。这些成绩不仅展示了汇宇制药在国际市场的竞争力，也为公司未来的全球化布局提供了强有力的支撑。 战略投资布局 拓展发展新势能 2024年8月，汇宇制药D轮领投的“氘代药物第一股”同源康医药（股票代码：02410.HK）在港股上市，公司直接持有的其股权在报告期内确认公允价值变动收益为2.11 亿元。 同源康医药成立于2017年，是一家专注于小分子药物和其他相关创新药物种类的临床阶段生物制药公司，致力于发现、开发及商业化差异化靶向疗法，解决癌症领域特别是肺癌领域未满足的医疗需求。 展望未来 持续创新，迈向更高台阶 2024年，汇宇制药在创新研发、国际化布局和适应集采政策等方面取得了显著进展，展现出强大的市场竞争力和发展潜力。展望未来，公司将继续以创新驱动和国际化布局为双轮驱动，迎接医药行业的新机遇，迈向更高的台阶。 说明：本次业绩预告相关财务数据未经注册会计师审计，具体准确的财务数据以公司正式披露的经审计后的2024年年度报告为准。

在已发布2024年年度业绩预告的医药股中，汇宇制药的成绩足够亮眼。 2024年度预计实现净利润3亿元-3.6亿元，同比增长114.61%-157.54%。扣除非经常性损益后的净利润预计在9500万元至1.1亿元，同比增长43.92%-66.64%。 曾在集采中脱颖而出，拿下培美曲塞二钠国内主要市场份额，汇宇制药被外界称为集采“幸运儿”。然而，随着市场竞争日益激烈，其份额被逐渐蚕食。但在创新及国际化战略的引导下，业绩逐渐回暖，创新药业务也步入正轨，再次焕发生机。 1 手握40款高端仿制药 2017年、2018年，汇宇制药核心产品注射用培美曲塞二钠销售收入0.29亿元，市场占有率不高。 2017年，汇宇制药的注射用培美曲塞二钠因在欧美上市且与国内共线生产，被认定视同通过一致性评价，成为首家过评的注射用培美曲塞仿制药。 2018年11月，国家组织开展“4+7”药品集中带量采购，汇宇制药的培美曲塞二钠作为唯一一个通过一致性评价的产品，与礼来的原研药一同进入集采。汇宇制药以降价65%中标，随后又在联盟地区集采中标。 成功进入集采后，汇宇制药的培美曲塞二钠迅速抢占了市场份额。2019—2021年，该品种销售收入分别达到6.55亿元、12.27亿元、14.5亿元，占公司营收的92.77%、91.02%、79.54%。 然而，随着培美曲塞二钠集采合约到期，包括江苏豪森和齐鲁制药在内，超过7家培美曲塞二钠仿制药陆续通过一致性评价并进入集采。汇宇制药再次大幅降价参与市场竞争，其2022年及2023年净利润分别下降44.15%及43.86%。 培美曲塞二钠的成功，也让汇宇制药摸索出一套围绕集采的仿制药战略。仿制药研发项目的重心向技术难度更高、市场空间更大且竞争格局相对温和的项目倾斜。 截至今年1月，汇宇制药已有超40款高端仿制药获批上市，包括注射用阿扎胞苷、硫代硫酸钠注射液、吗啉硝唑氯化钠注射液等首仿品种，以及多西他赛注射液、乙酰半胱氨酸注射液等首家过评品种。在前十批国采中，汇宇制药共有9款产品中标，为其在未来一段时间的销售收入奠定了坚实的基础。 除此以外，汇宇制药还有在审优质仿制药10余款，其中包括注射用硫酸多黏菌素B、醋酸兰瑞肽缓释注射液、注射用卡非佐米等在内的重磅品种。这些产品一旦获批，将为其业绩增长持续提供动力。 2 海外市场“开疆拓土” 在国内仿制药竞争日渐“白热化”的当下，利润空间被不断压缩，仿制药利润已十分微薄。对药企而言，若想获取更大的利润增长空间，发展创新药与推进国际化战略成为必由之路。研发创新药虽潜力巨大，但需投入巨额资金，历经漫长的研发周期，还伴随着较高风险。 相较之下，仿制药“出海”凭借其相对较短的回报周期，成为一条见效更快的发展路径。 2024年，面对行业整体低迷的背景，汇宇制药依旧实现了利润翻倍增长。这一傲人成绩主要得益于两大关键因素：一是在投资收益上收获颇丰；二是国际市场表现突出。 2023年12月，汇宇制药领投了同源康医药近2亿元人民币D轮融资，中金资本旗下基金、长兴金控和湖州人才基金等知名机构跟投，同源康医药投后估值30.84亿元。同源康医药成立于2017年，是一家专注于小分子药物和其他相关创新药物种类的临床阶段生物制药公司，主打“氘代技术”，拥有11款候选药物管线。 2024年8月20日，同源康医药在港交所上市，上市首日收盘市值就超过了50亿港元，此后股价一路上涨，最高市值达到205.81亿港元，是D轮融资时的6倍多。汇宇制药也因这笔投资，在2024年度确认公允价值变动收益2.11亿元，投资回报十分可观。 在海外市场拓展方面，汇宇制药主要依托子公司英国海玥开展业务，主要采用委托代销模式。积极参与各国政府部门组织的药品采购投标，产品中标后，英国海玥委托药品批发商以代销模式将药品销售给公立医院等最终客户。同时，在葡萄牙、荷兰、意大利等国家，汇宇制药采取自营结合分销的模式，深度参与当地政府和公共卫生系统的投标及后续销售工作，不断拓展市场份额。 为打通海外市场通路，确保产品顺利出口，汇宇制药严格参照中国、欧盟、美国的GMP法规要求，构建起一套科学严谨、全面细致的质量管理体系。多次通过中国、英国GMP认证；通过欧盟认可的芬兰、葡萄牙GMP认证；拿下利比亚GMP认证，并通过两次美国FDA现场认证。 2024年，汇宇制药在国际市场共增获批件100个，累计海外批件达约430个，覆盖约70多个国家。在海外市场强劲的发展态势下，销售收入实现了大幅增长，与去年相比，增加约9000万元，增长率高达103%，实现了跨越式提升，国际化战略初显成效。 3 创新药“亮剑” 在稳步发展仿制药业务的进程中，汇宇制药积极布局创新药领域，大力推进肿瘤治疗领域生物创新药和小分子创新药的研发工作。 2020年—2024年三季报，汇宇制药研发费用分别为8877万元、2.48亿元、3.56亿元、3.41亿元及2.25亿元，真金白银的投入显示出其对创新研发的高度重视与坚定决心。 汇宇制药之所以在创新研发上具备强大的底气，离不开其堪称豪华的研发团队。董事长兼研究院院长丁兆博士具有深厚的科研背景，引领研发团队方向。截至2024年上半年，汇宇制药拥有研发人员565人，占公司总人数的41.76%，其中硕士研究生及以上学历208人，占研发人员总数的36.8%，高素质、高学历的研发团队为其新药研发提供了强有力的智力支持与人才保障。 在立项选择上，汇宇制药将目光精准聚焦于三抗和ADC药物等大分子创新药，小分子创新药则侧重于双靶点单分子化合物等首创性（FIC）或具有突破性治疗优势的创新药，避免同质化、Me-too、Biosimilar（生物类似药）。 2024年，汇宇制药创新药取得阶段性成果，拥有13个1类创新药项目，其中自研产品HY-0002a持续推进临床I期研究，另有HY-0006、HY-0007和HY-2003三个项目于本年度获得IND批件并启动临床I期研究，与此同时，重磅复杂注射剂和改良新药的研发也在有条不紊地顺利推进。 汇宇制药部分创新药项目 图片来源：汇宇制药 其中，HY-0002a是一款KRAS G12C/PI3K双靶点小分子抑制剂，双重阻断KRASG12C和PI3K介导的下游信号通路，有望成为改善耐药的迭代新型KRAS抑制剂，进入超百亿美元的巨大市场。并且研究显示，该产品单药效果显著优于KRAS G12C抑制剂与PI3K抑制剂联合用药。 HY-0007是一款抗PD-1、抗TIGIT、IL-15三抗融合蛋白，一方面可以补充增加瘤内免疫效应细胞的数量，另一方面可以从多角度将因持续战斗而耗竭的免疫细胞恢复功能，并且克服部分免疫治疗患者获得性耐药问题，有望成为2代免疫治疗的重磅产品。 HY-0006是一个高选择性SOS1小分子抑制剂，该靶点相关通路机制研究非常明确且靶点本身较新颖，可以与KARS抑制剂、EGFR抑制剂联用发挥协同增效、克服耐药的作用，该靶点药物在肺癌、胰腺癌、结直肠癌具有广泛的联合用药空间，特别是和第三代EGFR奥希替尼的联用，具有巨大潜力。 4 结语 站在2025年的新起点，汇宇制药已然凭借着创新药与仿制药的双轮驱动、海外市场的持续拓展，实现华丽转身，站上了新的发展台阶。未来随着创新药临床研究的深入推进，潜力不可估量。 参考资料：汇宇制药半年报、年报、公告 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦