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点击“蓝字”关注我们近期，华中科技大学公共卫生学院刘刚教授团队在蛋白质组学与糖尿病并发症领域取得新进展，研究成果分别发表在国际权威期刊Diabetes Care、Nature Communications。研究发现，蛋白质组学能显著提升2型糖尿病患者外周动脉疾病（PAD）发生风险的早期预测能力，且在心血管危险因素与糖尿病并发症风险的关联中发挥潜在调控作用。研究成果为糖尿病并发症的精准防控提供了新的科学依据。2型糖尿病显著增加心脑血管疾病、外周动脉疾病、肾病和视网膜病变等并发症的发生风险。因此，糖尿病并发症的早期预测和防控十分关键。近年来，蛋白质组学技术的突破为发现新型生物标志物、探究潜在机制以及早期风险预测提供了新的路径。蛋白质组学显著提升糖尿病患者外周动脉疾病的风险预测外周动脉疾病（PAD）是糖尿病患者的常见并发症，可显著增加下肢截肢和死亡风险，严重影响患者生存质量，然而目前缺乏PAD的早期风险预测模型。基于前瞻性人群队列，本研究纳入了具有蛋白质组学数据（2920种蛋白质）且基线无PAD的1859名糖尿病患者，平均年龄为60.3岁。经过13.2年的中位随访时间，157名糖尿病患者（8.4%）发生了PAD。使用Cox模型在校正了多种混杂因素后分析发现，439和24种血浆蛋白质分别与更高/低的PAD风险显著相关。通路富集分析发现，这些蛋白质主要参与信号转导、炎症反应、蛋白质结合以及细胞因子-细胞因子受体相互作用等生物学过程。进一步使用LASSO模型筛选出其中的45种蛋白质作为预测因子并构建了加权蛋白质风险评分。在验证集中发现，加入45种蛋白质标志物或蛋白质风险评分显著提升临床模型的预测能力，C指数从0.664提升至0.826-0.835。研究成果发表在国际权威期刊Diabetes Care。▲血浆蛋白质组与2型糖尿病患者外周动脉疾病风险的相关性心血管危险因素、蛋白质组学与糖尿病并发症除了血糖控制，多种可改变危险因素，包括生活方式、体重等代谢相关指标是糖尿病管理的重要手段。然而，可改变危险因素的综合控制可以多大程度地降低糖尿病常见并发症的风险尚不明确。同时，血浆蛋白质组在上述关联中的潜在调控作用亦不清楚。这项研究纳入14 102名2型糖尿病患者，平均随访时间12.4~13.4年。研究综合评估了8种可改变的危险因素，包括生活方式（包括饮食、体力活动、尼古丁暴露、睡眠）及心血管代谢指标（包括体重、血脂、血糖和血压），并构建心血管健康评分（CVH score）。通过分析该评分以及各危险因素的达标情况与6大类45种常见糖尿病并发症发生风险的关联，结果发现心血管健康评分每提高10分或每增加一种危险因素达到控制目标，大血管和微血管并发症、部分癌症、睡眠障碍和抑郁等神经精神系统疾病、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病以及死亡等多种不良结局的发生风险显著降低17%~31%。此外，通过对2915种血浆蛋白的系统分析发现，632种蛋白与心血管健康评分存在显著关联。利用LASSO回归模型进一步筛选出78种代表性蛋白质进行中介效应分析，确定了包括尿调素（UMOD）、促肾上腺髓质素前体（ADM）、CD59等在内的39种蛋白，在可改变危险因素与多种糖尿病并发症（如心血管疾病、糖尿病肾病）之间发挥了显著中介作用。研究成果发表在国际权威期刊Nature Communications。▲心血管健康评分与糖尿病并发症关联中蛋白质的中介比例系列研究成果为糖尿病并发症的早期预测和精准防控提供了新的科学依据。研究得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等资助。文章链接：1.https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/48/3/381/157604/Large-Scale-Plasma-Proteomics-Improves-Prediction redirectedFrom=fulltext2. https://www.nature.com/articles/s41467-025-57830-6声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2025年3月3日，英国剑桥大学/阿斯利康基因组学研究中心的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。 2025年3月3日，英国剑桥大学/阿斯利康基因组学研究中心的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-56695-z https://www.nature.com/articles/s41467-025-56695-z 在这项研究中，团队确定了关键通路（如补体级联）、潜在治疗靶点（如2型糖尿病中的FAM3D）和糖尿病合并症的生物标志物（如EFEMP1和IGFBP2）。 在这项研究中， 团队确定了关键通路（如补体级联）、潜在治疗靶点（如2型糖尿病中的FAM3D）和糖尿病合并症的生物标志物（如EFEMP1和IGFBP2）。 01 01 研究背景 研究背景 终末期糖尿病具有高度异质性，患者的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍程度各不相同。此外，绝大多数T2D患者至少有一种额外的合并症，如高血压、肥胖或高脂血症，这是T2D的病理生理学、肥胖和其他合并症之间复杂的相互作用造成的。单一的T2D PGS不可能捕捉到这种异质性。为解决这一问题，人们开发了分区多基因评分（pPS），该评分来源于GWAS确定的T2D变异基因聚类，以捕捉T2D遗传风险的生物学过程。与传统的全基因组T2D PGS相比，这些pPS提高了对T2D患者临床结果的预测能力。 终末期糖尿病具有高度异质性，患者的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍程度各不相同。此外，绝大多数T2D患者至少有一种额外的合并症，如高血压、肥胖或高脂血症，这是T2D的病理生理学、肥胖和其他合并症之间复杂的相互作用造成的。单一的T2D PGS不可能捕捉到这种异质性。为解决这一问题，人们开发了分区多基因评分（pPS），该评分来源于GWAS确定的T2D变异基因聚类，以捕捉T2D遗传风险的生物学过程。与传统的全基因组T2D PGS相比，这些pPS提高了对T2D患者临床结果的预测能力。 02 02 多个PGS蛋白集富集的重要通路 多个PGS蛋白集富集的重要通路 在PGST2D_gw和PGSCAD蛋白集中都明显富集的途径可能反映了共同的因果机制，如涉及补体系统的机制。在MR（C1R 和 C1S）和调解（18种补体相关蛋白调解了PGST2D_gw的效应，4种补体相关蛋白调解了PGSCAD的效应）中，补体和凝血级联途径中的蛋白被确定为心血管疾病的因果关系。在临床试验中，C9介导了PGSCAD对MACE结果的影响。在生物标志物方面，补体级联中的C2和CD59以及凝血级联中的PLAUR与EXSCEL和DECLARE中心血管疾病的预后时间相关。 在PGST2D_gw和PGSCAD蛋白集中都明显富集的途径可能反映了共同的因果机制，如涉及补体系统的机制。在MR（C1R 和 C1S）和调解（18种补体相关蛋白调解了PGST2D_gw的效应，4种补体相关蛋白调解了PGSCAD的效应）中，补体和凝血级联途径中的蛋白被确定为心血管疾病的因果关系。在临床试验中， C9介导了PGSCAD对MACE结果的影响。 在生物标志物方面，补体级联中的C2和CD59以及凝血级联中的PLAUR与EXSCEL和DECLARE中心血管疾病的预后时间相关。 虽然胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）通路未在PGSCAD或PGSCKD相关蛋白集中富集，但在PGST2D_gw、PGSBMI和PGST2D_liver_lipid蛋白关联集中富集。此外，在T2D及其合并症的许多分析中都发现了它的组成蛋白。IGFBP是与PGST2D_gw关联最显著的蛋白质之一，而IGFBP4和IGFBP6则与PGSCKD密切相关。通过中介分析，IGFBP2和IGFBP6分别与T2D和CKD有关联。在临床试验中，许多IGF相关蛋白都与心血管和肾脏结局有显著相关性。 虽然胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）通路未在PGSCAD或PGSCKD相关蛋白集中富集，但在PGST2D_gw、PGSBMI和PGST2D_liver_lipid蛋白关联集中富集。此外，在T2D及其合并症的许多分析中都发现了它的组成蛋白。IGFBP是与PGST2D_gw关联最显著的蛋白质之一，而IGFBP4和IGFBP6则与PGSCKD密切相关。通过中介分析，IGFBP2和IGFBP6分别与T2D和CKD有关联。在临床试验中， 许多IGF相关蛋白都与心血管和肾脏结局有显著相关性。 通过IGFBPs途径调节IGF。 通过IGFBPs途径调节IGF。 03 03 总结 总结 1. 多基因风险评分（PGS）的应用： 1. 多基因风险评分（PGS）的应用： 研究发现，T2D的PGS与多种蛋白质显著相关，其中部分关联由BMI介导，但不同PGS（如T2D_obesity和T2D_beta_cell）捕捉到T2D生物学的独特方面。 研究发现，T2D的PGS与多种蛋白质显著相关，其中部分关联由BMI介导，但不同PGS（如T2D_obesity和T2D_beta_cell）捕捉到T2D生物学的独特方面。 2. 因果推断与潜在治疗靶点： 2. 因果推断与潜在治疗靶点： 研究发现了与T2D、CAD和CKD相关的蛋白质，并提供了因果证据。例如，PAM、MANSC4、NCR3LG1等蛋白质与T2D相关，而LPA、PSCK9、ERBB4等蛋白质与CAD相关。49%的MR鉴定蛋白显著介导PGS对新发疾病的影响，这些蛋白有望作为心血管/肾脏合并症的生物标志物。 研究发现了与T2D、CAD和CKD相关的蛋白质，并提供了因果证据。例如，PAM、MANSC4、NCR3LG1等蛋白质与T2D相关，而LPA、PSCK9、ERBB4等蛋白质与CAD相关。49%的MR鉴定蛋白显著介导PGS对新发疾病的影响，这些蛋白有望作为心血管/肾脏合并症的生物标志物。 3. 蛋白质与合并症的关联： 3. 蛋白质与合并症的关联： 研究通过MR和生存分析确定了将T2D与其心血管和肾脏合并症联系起来的推定致病蛋白和通路。例如，CCN4（WISP1）和SELE与心血管结局相关，而UMOD与肾脏合并症相关；6种蛋白质（C9、LBP、ITIH4、APOM、CES1和HS6ST2）被发现介导CAD风险，可能作为T2D患者心血管疾病的生物标志物。 研究通过MR和生存分析确定了将T2D与其心血管和肾脏合并症联系起来的推定致病蛋白和通路。例如，CCN4（WISP1）和SELE与心血管结局相关，而UMOD与肾脏合并症相关；6种蛋白质（C9、LBP、ITIH4、APOM、CES1和HS6ST2）被发现介导CAD风险，可能作为T2D患者心血管疾病的生物标志物。 4. 通路富集分析： 4. 通路富集分析： PGS相关蛋白的通路富集分析揭示了与心脏代谢疾病相关的潜在机制。例如，补体系统通路在T2D和CAD的PGS中均富集，提示其在疾病进展中的潜在作用。IGFBP通路在T2D和BMI的PGS中富集，且IGFBP2与T2D和CKD的事件相关。 PGS相关蛋白的通路富集分析揭示了与心脏代谢疾病相关的潜在机制。例如，补体系统通路在T2D和CAD的PGS中均富集，提示其在疾病进展中的潜在作用。IGFBP通路在T2D和BMI的PGS中富集，且IGFBP2与T2D和CKD的事件相关。 参考资料： 参考资料： 1.Cole, J. B. & Florez, J. C. Genetics of diabetes and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol. 16, 377–390 (2020). 1.Cole, J. B. & Florez, J. C. Genetics of diabetes and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol. 16, 377–390 (2020). 2.Meigs, J. B. The genetic epidemiology of Type 2 diabetes: Opportunities for health translation. Curr. Diab. Rep. 19, 62 (2019). 2.Meigs, J. B. The genetic epidemiology of Type 2 diabetes: Opportunities for health translation. Curr. Diab. Rep. 19, 62 (2019).

治疗性抗体已经在多个领域获得成功，如自身免疫疾病，肿瘤治疗，抗病毒等。传统的抗体为Y型结构，包含两个用于结合抗原的Fab和一个发挥效应的Fc，其中Fab的主要功能是特异性结合抗原，而Fc主要是和相关受体结合执行相应的效应功能。本文章我们将全面了解一下目前为止的Fc工程化改造，这些改造使得抗体满足相关机制要求，以更好的发挥治疗效果。 01   Fc与FcγR结合以发挥相应的细胞效应功能 人类含有6种不同的FcγR: hFcγRI，hFcγRIIA，hFcγRIIB， hFcγRIIC，hFcγRIIIA 和 hFcγRIIIB，这些受体与Fc有不同的亲和力。其中hFcγRI细胞外结构域含有三个免疫球蛋白结构域并且其与Fc的结合力最强，而其它受体细胞外区域仅含有两个免疫球蛋白结构域，它们与Fc的亲和力从较低到中等。 从功能上来看FcγR可以分为两大类，具有激活效应的受体和具有抑制效应的受体。其中hFcγRI，hFcγRIIA， hFcγRIIC，hFcγRIIIA。含有或与免疫酪氨酸激活图案（ITAM）相关。 含有ITAM（免疫酪氨酸激活基序）或与ITAM有关。其中人类激活受体中的两个hFcRγIIA和hFcRIIC)ITAM包含在FcγR本身的胞质内结构域中，而在其余的激活性受体中，它包含在相关的FcγR 链中。在小鼠中，含有4个FcγR,所有3个活化型的FcγR都需要FcγR 链来表达和传递信号。相比之下，FcγRIIB包含一个ITIM（免疫酪氨酸抑制性基序），是人类和小鼠中唯一的抑制性Fcγ R。除了这些激活性和抑制性FcγR之外，还有一个与GPI相连的hFcγR,它缺乏ITAM和ITIM基序，即hFcγRIIIB。它的功能不太清楚，有不同的研究显示其具有中性或诱饵受体的作用，调节FcγRIIA介导的中性粒细胞脱颗粒现象和ROS的产生。FcγRI是IgG的高亲和力受体，因此在很大程度上被循环中的IgG全部结合。尽管有证据表明它能够在某些B16小鼠模型中介导抗肿瘤免疫治疗，但它仍然被认为在免疫治疗中的具有较小的作用。因此，改变FcRI亲和力的相关研究相对较少。一般认为，当激活性和抑制性FcγR存在于一个特定的细胞类型上（在骨髓细胞上很常见），那么IgG与每个表达的FcγR的相对结合来调节细胞的反应。在实践中，激活性(A)与抑制性(I)或A:I 与FcγR的结合比率和/或FcγR的细胞表达谱是后续细胞活性预判的一个较好的指标，高的A:I比值提供了强有力的反应。其中另外一个关键的决定因素是抗体的亚型，例如hIgG1与大多数FcγR的结合，而hIgG4则要少得多。 hFcγR的遗传变异也可以影响表达和功能，特别是，某些单核苷酸多态性（SNPs）影响与IgG的结合。值得注意的是，158位的缬氨酸（V）到苯丙氨酸（F）突变影响FcγRIIIA与IgG1、IgG2的结合，以及在较小程度上与IgG3的结合，V158与F158相比，对hIgG1的结合力增加，从而导致激活效应的增加。同样地。Fc RIIA中第131位的组氨酸（H）到精氨酸（R）的突变会影响到与hIgG2的结合（在较小程度上影响到hIgG1），与R131相比，H131的结合增加。FcγRs可以影响抗肿瘤抗体的有效性，特别是通过激活Fc效应功能（如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP））的抗体。ADCC被认为主要是由NK细胞发挥的效应功能。IgG与FcγRIIIA可以激活NK细胞并刺激释放含有穿孔蛋白和颗粒酶等分子的裂解颗粒，最终导致目标靶标细胞的裂解。许多临床上相关的抗癌抗体，如利妥昔单抗、赫赛汀和西妥昔单抗已被证明可以在体外激起NK细胞介导的ADCC。 ADCP是由吞噬细胞，如巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞介导的，该效应是由抗体与相应的激活性FcγRs相互作用诱发的。SGN-30是一种抗CD30抗体，用于治疗一些血液病，如霍奇金病，其可以在体外刺激ADCP。Rituximab和其他抗CD20抗体也被认为在体外和体内的各种动物模型中都能引起有效的ADCP效应。在这些模型中，去除巨噬细胞可以消除这些抗体的所有清除肿瘤细胞的能力，这突出了Fc介导的相关效应的重要性。   02   C1q参与并诱导补体介导的效应 由Fc介导的另一个重要的相互作用是它与补体的第一个成分C1q的结合。一旦有足够的Fc分子与C1q的6个球状头结合，它就会启动血清中补体蛋白的蛋白分解级联，导致过敏毒素的释放，如C3a和C5a，并在目标细胞表面形成膜攻击复合物，产生补体依赖性细胞毒性（CDC）。最初，有证据表明CDC在抗癌单抗 效应功能的发挥方面具有重要作用，通过体外研究证明的发现，肿瘤细胞过度表达补体防御分子，如CD55和CD59；而阻断这些分子可以增强利妥昔单抗的肿瘤杀伤力。CDC在抗癌抗体疗效中起作用的进一步证据包括：当慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞被利妥昔单抗处理时，补体成分的消耗增加；以及补体耗尽的CLL患者的血清对肿瘤肿瘤细胞裂解能力的降低。利妥昔单抗也被证明在C1q缺失的情况下是无效的。在人类淋巴瘤细胞的异种移植实验中，利妥昔单抗对C1q缺陷的小鼠也无作用，这表明补体激活是体内删除肿瘤活性的必要条件。然而，异种移植模型可能无法预测患者的补体活性，因为靶细胞可能对异种补体过于敏感。而用转基因小鼠模型（如hCD20转基因小鼠）的实验表明，没有补体激活功能的抗CD20抗体具有与野生型（WT）抗CD20抗体相当的B细胞清除能力。这表明，至少在小鼠中，补体活性是不必须的。同样的，C1q或C3的遗传性缺失并不明显影响用各种抗CD20 mAb对hCD20转基因小鼠B细胞的清除。临床数据表明，肿瘤细胞补体防御分子的表达无法预测滤泡性淋巴瘤（FL）患者接受利妥昔单抗治疗后的临床结果，进一步表明CDC不是决定利妥昔单抗成功清除肿瘤的关键因素。 03   Fc与FcRn相互作用延长抗体半衰期 由Fc介导的第三种主要的相互作用是与FcRn的作用。这种受体与FcγR家族在结构和功能方面都有很大不同。在结构上，该受体更接近于主要组织相容性复合体（MHC），但是它不包含信号转导的结构域。最初FcRn被认为在IgG从母体到胎盘的运输中起非常重要，但随后研究表明它在维持IgG平衡方面具有更广泛的作用。与上面概述的直接效应功能不同，这种相互作用使得抗体具有较长的半衰期，人类IgG抗体的半衰期超过20天，小鼠的半衰期为9天。血清蛋白，包括IgG不断地被单核细胞和内皮细胞内吞，FcRn能够使得被内化的IgG返回循环细胞表面并重新进入血液循环。这个过程中，FcRn以一种依赖于pH值的方式结合Fc的CH2-CH3界面。IgG的CH2-CH3结构域中保守的组氨酸残基（H310和H435）在酸性pH值（