aFGF

细胞因子是由免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。 细胞因子可被分为白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、趋化因子、生长因子(GF)等。   01   细胞因子发挥作用的方式   02   细胞因子的作用特点 多效性：一种细胞因子可以对不同细胞发挥作用； 重叠性：两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用； 协同性：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能； 拮抗性：一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能； 多相性网络性效应 03   细胞因子是信号因子 增强免疫细胞效应 为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种细胞因子，并且通过细胞因子彼此沟通。 细胞因子是细胞释放到血液中的小分子蛋白质，可以令免疫细胞冲到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞，甚至穿透血管壁，细胞因子还可以引发炎症，令被破坏的机体肿胀、发热以及疼痛。 细胞因子在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在免疫过程中，免疫细胞可以通过分泌细胞因子，招募更多的免疫细胞，更快地清除病原体。因此，我们认为细胞因子是一种“信号分子“！ 04   细胞因子的应用领域 1、治疗疾病 目前，利用基因工程技术产生重组的细胞因子作为生物应答调节剂，已用于临床治疗肿瘤、感染、造血功能障碍等，并获得了较好的疗效。细胞因子已成为新一代的治疗药物，其低剂量即可发挥药效作用，且不良反应较轻，是一种全新的生物制剂，也是对一些疑难杂症不可缺少的治疗手段。 目前已获批准的药物有IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-ε、PO、GM- CSF、G- CSF、IL- 3；临床试验的药物有IL- 1、IL- 3、IL- 4、IL- 6、IL- 11、M- CSF、SCF、TGF-β等。其通过各种途径而使体内细胞因子水平增加，达到治疗疾病的目的。临床治疗效果较好的有IFN、IL- 2、TNF、CSF。细胞因子阻断和拮抗疗法是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其受体结合，以及受体后信号的传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥。 2、检测 对细胞因子的检测不仅是基础免疫研究的有效手段，同时在临床对疾病诊断、疗效判断及细胞因子治疗检测方面具有重要价值。但是，由于细胞因子在体内的含量甚微，对细胞因子检测的实施较为困难，而且采用不同方法所得的结果差异也较大，其准确性难以判断。 目前检测方法有：⑴生物学检测法。包括细胞增殖法、靶细胞杀伤法、细胞因子诱导的产品分析法和细胞病变抑制法。⑵免疫学检测法。⑶分子生物学方法。以上检测方法，各有其优缺点。生物学检测法为常用方法，比较敏感、可靠，但检测时间较长，步骤繁多，不易掌握；免疫学检测法较简单、迅速，且敏感度低于生物学检测；分子生物学检测法是检测基因的表达，主要用于对机制的探讨。 3、美容医学 皮肤生长期一般在25岁左右就结束了，也就是说25岁是年轻肌肤与老化肌肤的分水岭，之后生长与老化是同时进行的。人体内细胞因子的自然生理含量极少，由于其生理功能和生物学效应贯穿于人体生长发育的全过程，故其扮演着重要角色。当前，细胞因子是医疗美容市场应用较广泛的物质之一。目前应用生物美容的生长细胞因子有EGF、FGF、KGF，以及其他细胞因子(VEGF、HGF、IGF- 1)。 ⑴表皮生长因子(EGF)。于1962年由Montalcini和Cohen发现，并于1986年获得了诺贝尔奖，从此揭开了皮肤衰老之谜。因其能促使皮肤的年轻化，故被称为“美丽因子”。主要作用是调节表皮与上皮细胞生长及分化增殖，促进毛细血管生长，改善细胞微环境，从而保持细胞的活性等。 ⑵成纤维细胞生长因子(FGF)。包括酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。这两种细胞因子均能促进成纤维细胞生长，提高皮肤合成胶原蛋白的功能，从本质上改善了皮肤的状况。其主要作用是修复损伤、去皱、美白、祛斑、防粉刺等。 ⑶角质细胞生长因子(KGF)。该生长因子属于FGF家族。由间充质干细胞分泌，并通过旁分泌途径来刺激上皮细胞增殖，促进且维持人角化细胞、表皮细胞及上皮细胞的增殖、迁移分化和存活等，并能促使皮肤毛囊、皮脂腺前体细胞增强和分化，激发头皮毛囊的发育，预示生发的潜在应用。 ⑷其他。血管内皮细胞生长因子(VEGF)能促进血管内皮细胞增殖及血管生成，增加血管通透性，对改善皮肤微环境循环并增强皮肤细胞的合成代谢起着重要作用；干细胞生长因子(HGF)是由人脑垂体前叶分泌的。自1985年罗德曼将HGF应用于临床30余年来的研究表明，IGF- 1、脑垂体前叶分泌1的HGH能独立存在2～4 min，并由肝脏迅速转化为胰岛素样生长因子1(IGF-1)在体内发挥作用。IGF- 1与 血小板衍生生长因子(PDGF)有协同作用，能增加表皮和内皮的再生。   05   52中细胞因子的来源和功能 临床可以从细胞因子水平，大致了解哪些免疫细胞参与了反应，产生了什么后果，从而与临床表现进行联系；科研可以从中了解作用机制和参与的细胞组成。 Ref. 来源：细胞王国 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

近日，温州医科大学李校堃院士与瓯江实验室资深PI穆萨教授带领团队青年骨干陈高帜、陈凌峰研究员在国际顶级期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇题为《FGF-based drug discovery: advances and challenges》的综述论文。该论文系统回顾了成纤维细胞生长因子（FGF）家族在药物开发中的最新进展与挑战，重点探讨了内分泌型和旁分泌型FGF在代谢性疾病治疗中的应用前景。文章详细阐述了FGF21、FGF19和FGF23等内分泌型FGF在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢性疾病中的治疗潜力，并介绍了近年来在FGF21类似物和FGF19非促有丝分裂变体开发中的突破性进展。此外，论文还探讨了旁分泌型FGF（如FGF1、FGF4等）在代谢调控中的新发现，提出了通过调节FGF受体二聚化能力来开发更安全、更有效的FGF药物的新策略。这篇综述为FGF家族的药物开发提供了全面的理论框架和未来研究方向，具有重要的学术和临床意义。 01 INTRODUCTION 前言 纤维细胞生长因子（FGF）家族在人体发育、代谢和组织稳态中发挥着重要作用。FGF家族成员分为分泌型的旁分泌FGF和内分泌FGF。旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，曾被认为在伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病治疗中具有巨大潜力，但由于临床试验中出现的安全性问题，如功能多效性和靶组织非特异性，导致其药物开发受阻。相比之下，内分泌FGF的药物开发在过去15年中取得了显著进展，尤其是FGF19和FGF21，它们在代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）和原发性硬化性胆管炎等疾病治疗中显示出巨大潜力。近年来，研究发现旁分泌FGF也具有类似内分泌FGF的代谢调节活性，这重新激发了人们对开发旁分泌FGF药物的兴趣。此外，FGF受体（FGFR）信号传导特异性的阈值模型的提出，以及FGFR不对称二聚体化的发现，为设计能够调节FGF信号传导的药物提供了新的思路，有望克服旁分泌FGF药物开发中的挑战。 02 FGF family FGF家族概述 人类FGF家族包含18种结构相关的分泌性多肽，它们在发育、代谢和组织稳态中发挥多种调节作用。根据序列同源性、系统发育和基因组学特征，FGF家族被分为5个经典的旁分泌FGF亚家族（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8和FGF9）以及一个内分泌型FGF19亚家族。FGF家族成员的核心同源结构域包含120-130个氨基酸，形成一个经典的12股β-折叠结构域（β1-β12），而内分泌型FGF的β-折叠结构域因β10-β11区域的结构变化而显得不典型。FGF家族成员的N端和C端尾部高度多样化，这些区域在调节不同FGF的生物学活性中起着关键作用。 图片来源：Nature ①HSPGs定义FGF作用模式 肝素硫酸蛋白多糖（HSPGs）在纤维细胞生长因子（FGF）信号传导中起着关键作用，它们不仅调节FGF与受体的结合亲和力，还决定了FGF是通过旁分泌还是内分泌方式发挥作用。HSPGs通过其多糖链与FGF结合，影响FGF的扩散、稳定性和信号传导。 HSPGs的结构与功能：HSPGs的多糖链由重复的二糖单元组成，这些单元经过N-脱乙酰化、硫酸化和6-O硫酸化等修饰。这些修饰增加了HSPGs的负电荷，从而增强了其与FGF的相互作用。HSPGs广泛存在于细胞膜（如syndecans和glypicans）和细胞外基质（如perlecan）中，它们通过与FGF结合，调节FGF的局部浓度和分布。 FGF的旁分泌与内分泌作用：旁分泌FGF具有较高的HSPGs结合亲和力，因此它们主要被局限在分泌细胞周围的细胞外基质中，只能在局部组织内发挥作用。这种局部作用方式使得旁分泌FGF能够高效地调节细胞增殖、分化和血管生成等过程。相比之下，内分泌FGF（如FGF19、FGF21和FGF23）由于其HSPGs结合亲和力较低，能够自由扩散穿过细胞外基质，进入血液循环，进而到达远处的靶器官发挥作用。例如，FGF23由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环作用于肾脏近曲小管，调节磷酸盐的重吸收和维生素D的合成。 HSPGs对FGF信号传导的影响：HSPGs通过与FGF和FGFR相互作用，促进FGFR的二聚化和激活。在旁分泌FGF信号传导中，HSPGs作为核心受体，协助FGF稳定结合FGFR，从而触发信号传导。而在内分泌FGF信号传导中，由于FGF与HSPGs的结合亲和力较弱，需要依赖αklotho或βklotho蛋白作为额外的核心受体来激活FGFR。klotho蛋白通过与FGF和FGFR相互作用，形成稳定的复合物，从而促进FGFR的二聚化和信号传导。 图片来源：Nature ②HSPG和Klotho核心受体促进FGFR不对称二聚体化 肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）和Klotho核心受体在FGF信号传导中发挥关键作用，它们通过协助FGF与FGFR的结合、二聚化和激活，调节FGF的信号传导特异性。以下是这部分内容的详细总结： 1. HSPG和Klotho核心受体的作用机制 HSPG的核心受体功能：HSPG通过其多糖链与FGF结合，增强FGF与FGFR的相互作用，从而促进FGFR的二聚化和激活。HSPG的硫酸化修饰增加了其与FGF的结合亲和力，使得FGF能够在细胞表面稳定存在，进而高效地激活FGFR。 Klotho核心受体的必要性：对于内分泌型FGF（如FGF19、FGF21和FGF23），由于它们与HSPG的结合亲和力较弱，需要依赖Klotho蛋白作为核心受体来增强其与FGFR的结合。Klotho蛋白通过其C末端与FGF结合，同时通过D3结构域与FGFR结合，形成一个稳定的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。 2. 不对称FGFR二聚体化的形成 Klotho和HSPG的协同作用：在内分泌型FGF信号传导中，Klotho核心受体通过其C末端与FGF结合，同时与FGFR的D3结构域结合，形成一个1:1:1的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。随后，HSPG通过与这个三元复合物中的FGF和FGFR相互作用，招募另一个FGFR分子，形成一个1:2:1:1的不对称四元复合物（FGF-FGFR-Klotho-HSPG）。 不对称二聚体化的分子机制：这种不对称二聚体化模型表明，Klotho核心受体通过补偿HSPG在增强FGF-FGFR结合中的不足，使得FGF能够稳定地结合FGFR并促进其二聚化。这种不对称二聚体化是FGFR激酶激活的必要条件，进而触发下游信号传导。 3. FGFR二聚体化对信号传导的影响 信号传导的启动：FGFR的二聚体化促进了其细胞外结构域的相互作用，进而导致细胞内激酶结构域的不对称A环转磷酸化复合物的形成。这种转磷酸化反应是FGFR激酶激活的必要步骤，随后激活下游的PLCγ、FRS2等信号通路，最终导致细胞内信号的级联反应。 信号传导的多样性：不同的FGF通过诱导不同程度的FGFR二聚体化稳定性，产生不同的信号传导强度和持续时间。这种差异解释了FGF信号传导的多样性和特异性。例如，FGF8b通过形成更稳定的FGFR二聚体，产生比FGF8a更强的MAPK信号，从而在大脑发育中诱导不同的细胞命运。 4. 阈值模型的应用 信号传导的阈值调控：基于阈值模型，FGF信号传导的特异性不仅取决于FGF与FGFR的结合亲和力，还取决于FGFR二聚体化的稳定性和持续时间。通过调节FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。 药物开发的潜力：这种阈值模型为FGF药物的开发提供了理论基础，通过结构生物学和生物化学方法，可以精确调控FGF的受体二聚体化能力，从而实现对FGF信号传导的精细调控。这对于开发治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的药物具有重要意义。 图片来源：Nature 03 FGF hormones FGF激素 FGF激素（包括FGF19、FGF21和FGF23）是一类具有内分泌功能的FGF家族成员，它们在调节胆固醇、胆汁酸、葡萄糖、脂质和矿物质稳态中发挥关键作用。近年来，FGF激素在代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征相关脂肪性肝炎和磷酸盐代谢紊乱）的治疗中显示出巨大潜力。 1. FGF激素的生物学功能 FGF19：FGF19（及其小鼠同源物FGF15）主要由肠道肠细胞在餐后通过法尼酯X受体（FXR，即胆汁酸受体）激活表达。它通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，依赖βklotho和肝素硫酸（HS）调节胆汁酸代谢，抑制胆固醇合成胆汁酸的过程，从而减少胆汁酸池的大小。FGF19还通过抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化来调节餐后肝脏的蛋白质和糖原合成，这一过程不依赖胰岛素。此外，FGF19在中枢神经系统（CNS）中也发挥重要作用，通过降低血糖、减少食物摄入和增加能量消耗来改善代谢状况。 FGF21：FGF21是一种由肝脏分泌的激素，主要在应激条件下（如禁食、过量进食、生酮饮食、酒精摄入等）表达增加。它通过调节脂肪组织中的脂蛋白分解和脂肪因子的表达（如增加脂肪细胞中脂联素的表达和分泌），改善肥胖相关的高血糖、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和脂肪肝。FGF21还通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α信号通路，促进脂肪组织中的线粒体氧化磷酸化，增加能量消耗，从而减轻体重。此外，FGF21在心血管保护方面也显示出潜在的治疗价值，能够预防血管钙化和动脉粥样硬化。 FGF23：FGF23主要由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环到达肾脏和甲状旁腺，调节磷酸盐和维生素D的稳态。FGF23抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，减少1,25-二羟基维生素D的合成，抑制甲状旁腺激素的产生，并促进钙的重吸收。FGF23的生物活性通过一系列翻译后修饰事件严格调控，包括furin蛋白酶的切割、GalNAc-T3的糖基化和Fam20C激酶的磷酸化。 2. FGF激素的临床应用 FGF19：FGF19的非促有丝分裂变体（如aldafermin）已进入临床试验阶段，显示出对胆汁酸腹泻和代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗潜力。Aldafermin通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，从而降低胆固醇水平。然而，aldafermin治疗后，患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可能会升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。 FGF21：FGF21的多种类似物（如pegozafermin、efruxifermin等）已进入临床试验阶段，显示出对MASH、严重高甘油三酯血症和肥胖症的治疗潜力。这些类似物通过延长FGF21的半衰期和改善其药代动力学特性，增强了其在体内的稳定性和生物活性。然而，FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。 FGF23：FGF23的中和抗体（如burosumab）已获得FDA批准，用于治疗X连锁低磷血症（XLH）。此外，FGF23信号抑制也被认为是治疗慢性肾脏病（CKD）及其并发症的新策略。 3. FGF激素的药物开发策略 结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF激素进行修饰，以增强其稳定性和生物活性。例如，通过引入突变、截短或融合策略，开发出具有更长半衰期和更低促有丝分裂活性的FGF类似物。 双特异性抗体：开发针对FGFR和Klotho的双特异性抗体，模拟FGF激素的信号传导，从而激活FGFR1c。这些抗体通过稳定FGFR-Klotho复合物，促进受体二聚化和信号传导。 融合蛋白：开发FGF激素与其他蛋白质（如IgG Fc片段、GLP-1等）的融合蛋白，以延长其半衰期并增强其治疗效果。例如，FGF21与GLP-1的融合蛋白显示出对2型糖尿病和肥胖症的协同治疗效果。 总之，FGF激素在代谢性疾病治疗中具有巨大的潜力。通过结构修饰、双特异性抗体和融合蛋白等策略，可以开发出具有更长半衰期、更低促有丝分裂活性和更高治疗效果的FGF类似物。这些药物在临床试验中显示出对多种代谢性疾病的治疗潜力，但仍需进一步研究其安全性和有效性。 图片来源：Nature 04 Paracrine FGFs 旁分泌FGF：过去与未来 旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）最初因其在伤口愈合、组织修复和血管生成中的潜力而受到关注，但临床试验中的安全性和多效性问题限制了其应用。然而，近年来，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现重新激发了对它们的兴趣，尤其是它们在调节血糖和脂质代谢中的潜力。 1. 旁分泌FGF的历史和早期应用 早期研究和应用：旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，最初被研究用于伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病。FGF1和FGF2在中国被批准用于局部治疗伤口愈合和组织修复。FGF7（palifermin）是唯一一个被FDA批准用于全身给药的旁分泌FGF，用于治疗由放疗或化疗引起的口腔和黏膜上皮损伤。 临床试验的挑战：尽管FGF1和FGF2在局部应用中显示出一定的效果，但全身给药的临床试验因安全性和多效性问题而失败。这些问题包括功能多效性和靶组织非特异性，导致了广泛的副作用，限制了旁分泌FGF在全身治疗中的应用。 2. 旁分泌FGF在代谢调节中的新发现 代谢调节功能：近年来，研究发现旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）在代谢调节中具有重要作用。特别是FGF1，被发现可以通过调节脂肪组织的重塑和葡萄糖稳态来改善糖尿病。FGF1通过激活FGFR1c信号通路，增加脂肪细胞中的GLUT1和GLUT4表达，从而提高胰岛素敏感性。 中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。 3. 旁分泌FGF的未来潜力 药物开发的新方向：基于旁分泌FGF在代谢调节中的新发现，研究者们开始探索将它们作为治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的新药物。通过结构生物学和生物化学方法，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。 结构修饰和工程化：通过修饰FGF的结构，如截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，可以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体在保留代谢活性的同时，显著降低了促有丝分裂活性。 靶向给药和组织特异性：开发能够将旁分泌FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递送，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。 4. 挑战和未来方向 功能多效性和靶组织非特异性：尽管通过结构修饰可以降低旁分泌FGF的促有丝分裂活性，但其功能多效性和靶组织非特异性仍然是一个挑战。需要进一步研究FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，以开发出具有更高组织特异性的FGF变体。 中枢神经系统递药：旁分泌FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。 长期安全性和疗效：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估旁分泌FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。 总之，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现为治疗代谢性疾病提供了新的思路。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物。然而，功能多效性和靶组织非特异性仍然是需要解决的关键问题，未来的研究需要进一步探索这些FGF在代谢调节中的具体机制，并开发出更有效的治疗策略。 图片来源：Nature 05 Challenges and future 挑战与未来方向 尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但将旁分泌FGF和内分泌FGF应用于临床仍面临诸多挑战。未来的研究方向需要聚焦于解决这些挑战，以推动FGF药物的进一步开发和应用。 1. 功能多效性与靶组织非特异性 功能多效性：旁分泌FGF具有多种生物学功能，包括促进细胞增殖、分化、血管生成等。这种功能多效性源于FGF与其受体FGFR的广泛结合以及HSPG核心受体的参与。尽管FGF在代谢调节中表现出显著的潜力，但其促有丝分裂活性可能导致肿瘤发生等副作用。 靶组织非特异性：FGF受体（FGFR）在多种组织中广泛表达，导致FGF药物可能在非靶组织中产生非特异性作用，从而引发副作用。例如，FGF1和FGF2在全身给药时可能引起多种不良反应，限制了它们的临床应用。 2. 药物开发的策略 结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF进行修饰，以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体通过截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，显著降低了促有丝分裂活性，同时保留了代谢活性。 靶向递药：开发能够将FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递药，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。 组织特异性：利用Klotho核心受体的组织特异性，开发能够特异性靶向表达Klotho的组织的FGF药物。例如，通过将旁分泌FGF与Klotho的C末端融合，可以将药物特异性递送到表达Klotho的组织。 3. 中枢神经系统递药 血脑屏障的挑战：FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。 中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。 4. 长期安全性和疗效 长期给药的挑战：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。 副作用管理：FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。此外，FGF19治疗可能会导致胆固醇水平升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。 5. 未来研究方向 结构生物学研究：进一步解析FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用结构，为设计具有特定信号传导特性的FGF变体提供理论基础。 信号传导机制研究：深入研究FGF信号传导的分子机制，特别是FGF诱导的FGFR二聚体化和下游信号通路的激活机制。 临床前和临床研究：在更大的动物模型和人类中进行临床前和临床研究，评估FGF药物的长期安全性和疗效。 多学科合作：结合结构生物学、药理学、临床医学和生物材料科学等多学科的研究方法，开发出更安全、更有效的FGF药物。 总之，尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但功能多效性、靶组织非特异性和血脑屏障等挑战仍需解决。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，结合多学科合作，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物，为代谢性疾病的治疗提供新的解决方案 展望 在过去的15年中，FGF家族（包括旁分泌FGF和内分泌FGF）在代谢性疾病治疗中的研究取得了显著进展。FGF激素（如FGF21和FGF19）在临床试验中显示出良好的安全性和疗效，尤其是FGF21类似物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中取得了积极结果。然而，物种特异性差异和FGF信号传导的结构基础仍需深入研究，以开发出更有效的药物。旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6和FGF9）在代谢调节中展现出巨大潜力，但其功能多效性和靶组织非特异性带来了挑战。未来的研究方向包括开发组织特异性靶向策略、利用新型递药系统（如AAV载体和聚焦超声技术）实现中枢神经系统递药，以及通过多学科合作推动FGF药物的临床转化。尽管面临挑战，FGF家族在代谢性疾病治疗中的应用前景依然广阔，需要进一步的临床前和临床研究来验证其安全性和疗效。 参考来源： https://doi.org/10.1038/s41573-024-01125-w 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑 每一次医学突破都源于对疾病靶点的深入探索。2024年，“科学潜在靶点奥运会”正式拉开帷幕！在癌症、中枢神经系统疾病和代谢类疾病三大领域，药明康德内容团队精心甄选了12个潜在靶点作为参赛选手，展现它们在解析疾病机制与未来治疗中的非凡潜力。本文将带您深度剖析这些靶点的独特之处，并期待与您共同探讨科学竞赛中的最终赢家。文章结尾还邀请您投票，选出您最看好的选手，看看谁能率先冲过终点，进入临床造福患者！ 此外，我们也为读者精心准备了一份2024潜在靶点完整表格，覆盖近200个具转化潜力的疾病靶点，按癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫与炎症、传染病、罕见病等八大类别进行详细划分，并标注哪些靶点已有药物进入临床试验。如果您对这些前沿靶点感兴趣，欢迎扫描二维码填写资料，申请获取这份完整靶点名单！ ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告 1 中枢神经系统疾病选手悉数登场 在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，中枢神经系统疾病项目汇聚了四位表现不凡的“选手”：LILRB4、PCDHA9、TRPC5和ZBTB21。这些潜在靶点展现了巨大的治疗潜力，它们的“出场”引发了关于未来谁将首先在药物开发中脱颖而出的讨论。让我们逐一了解这些令人期待的参赛选手。 LILRB4：阿尔茨海默病的免疫调节者 靶点发现：LILRB4是一个抑制性免疫球蛋白超家族受体，最初因其在免疫调节中的作用被关注。在阿尔茨海默病（AD）研究中，科学家发现LILRB4高表达于AD患者的小胶质细胞上。进一步研究表明，LILRB4可通过与载脂蛋白E（ApoE）结合，调控小胶质细胞的活动。 机制解析：研究团队发现LILRB4可与ApoE相结合，使用携带人类LILRB4转基因、并具有淀粉样蛋白β（Aβ）沉积的小鼠模型，并通过LILRB4靶向单抗进行干预时发现： LILRB4单抗可降低Aβ积累并减轻Aβ相关的行为异常。 LILRB4单抗可增强小胶质细胞活性。 减少干扰素诱导基因的表达，从而减轻神经炎症。 治疗潜力：这篇发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38569016）指出LILRB4靶向单抗具有清除Aβ、缓解AD相关行为异常的显著潜力，为阿尔茨海默病的靶向治疗提供了全新视角。LILRB4因其独特的作用路径和良好的临床前表现，因此获得入选。 图片来源：123RF PCDHA9：肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经保护先锋 靶点发现：PCDHA9作为原钙黏蛋白家族的一员，最早在神经元黏附和突触功能中被发现。在对ALS患者的外显子组分析中，研究发现PCDHA9突变（p.L700P）与多例ALS患者显著相关，并在小鼠模型中进一步验证了其病理影响。 机制解析：研究人员在分别携带Pcdha9点突变和删除突变的两种小鼠模型中发现： 小鼠的脊髓运动神经元丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接点的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。 突变激活了脊髓中FAK和PYK2信号通路，并显著降低运动神经元中的NKA-α1表达。 小鼠神经细胞中的细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活相关信号紊乱。 治疗潜力：这篇发布于Nature Communications的研究（PMID：38467605）发现Pcdha9突变小鼠展现ALS患者的疾病表现，是该疾病的潜在靶点，该研究为未来ALS干预疗法提供重要线索，因而囊获参赛资格。 ▲Pcdha9点突变与删除导致小鼠ALS病理症状的示意图（图片来源：参考资料[2]） TRPC5：情绪与行为调节的全能选手 靶点发现：TRPC5是瞬时受体电位通道家族成员之一，最早因其在感知外界刺激并将其转化为电信号的功能被研究。TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关。TRPC5缺失男性携带者表现出寻食、肥胖、焦虑和自闭症，而女性携带者则患有严重的产后抑郁症。 机制解析：研究人员在携带对应人类TRPC5功能丧失突变的小鼠Trpc5突变模型中进行了详细解析，发现： 缺失Trpc5会导致肥胖、快感缺乏、抑郁样行为和母性能力受损。 Trpc5过表达可以显著逆转上述异常，恢复小鼠的正常行为。 治疗潜力：这篇发布在《细胞》上的论文（PMID：38959890）显示TRPC5为情绪和行为紊乱的潜在治疗提供了突破口，尤其在产后抑郁症的干预中具有重要意义。尽管目前仍处于早期研究阶段，但其在改善情绪行为方面的显著效果为未来研究奠定了基础，因而获选参赛。 ▲TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关（图片来源：参考资料[3]） ZBTB21：唐氏综合征（DS）的认知调节新星 靶点发现：ZBTB21是一种锌指蛋白，由21号染色体（HSA21）编码。它在DS的发病机制中扮演着关键角色。DS是最常见的染色体异常疾病，也是导致智力障碍的主要原因。然而，具体HSA21如何影响DS病理过程长期未被完全揭示。ZBTB21被发现在认知功能调节中扮演重要角色。 机制解析：ZBTB21是一种转录抑制因子，通过与cAMP反应元件（CRE）DNA结合，负向调控与突触功能相关的基因表达。 在DS小鼠模型中，Zbtb21基因的表达量异常增加，导致认知障碍、突触功能缺陷及基因表达紊乱。 进一步研究显示，ZBTB21与CRE结合的能力与CRE结合因子（如CREB）存在竞争，抑制了CRE依赖性基因的表达，从而对突触可塑性、学习和记忆产生负面影响。 治疗潜力：这篇发布于Science Advances的研究（PMID：38959316）表明，正常化Zbtb21基因拷贝数可成功逆转DS小鼠的认知表现、突触功能和相关基因表达异常。这一发现揭示了ZBTB21作为认知障碍潜在治疗靶点的价值，为唐氏综合征的精准治疗提供了新的方向。ZBTB21故而获得本届潜在靶点奥运会的参赛资格。 ▲Zbtb21基因拷贝数正常化可纠疾病小鼠神经元的转录缺陷以恢复突触功能（图片来源：参考资料[4]） 2 代谢类疾病项目四位选手精彩亮相 在“科学潜在靶点奥运会”的舞台上，代谢类疾病项目吸引了四位重量级参赛选手：MS4A7、Cholesin、NK2R和DRAK2。这些靶点分别在脂肪性肝炎、高胆固醇、肥胖和2型糖尿病领域展现了独特的治疗潜力。让我们一起揭晓这些选手的出场亮点，并期待未来谁能率先带来药物开发的突破，造福患者。 MS4A7：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的免疫驱动者 靶点发现：MS4A7是膜跨四域蛋白家族的一员，最新研究显示它与MASH（原名非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）密切相关。研究发现，MS4A7在患者及MASH小鼠模型的肝脏TREM2+巨噬细胞中表达显著上调，与肝损伤的严重程度呈正相关。 机制解析：研究揭示了MS4A7在MASH发病中的关键作用： 脂肪变性肝细胞损伤后释放的脂质滴（LD）会以MS4A7依赖的方式激活NASH相关巨噬细胞（NAMs）加剧MASH相关肝损伤。 MS4A7通过直接激活NLRP3炎症小体，加剧肝微环境中的炎症反应。 敲除全身或髓系Ms4a7基因显著减轻在小鼠中高脂饮食诱导的肝损伤及脂肪变性。 治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38478630）揭示了MS4A7-LD-NLRP3炎症小体通路，提供了驱动MASH病理的新靶点。这一发现为开发抗炎疗法以改善代谢性肝病提供了重要方向，MS4A7因而获得参赛资格。 图片来源：123RF Cholesin：高胆固醇治疗的新型激素 靶点发现：Cholesin是一种新发现的肠道激素，由此前功能未知的基因C7orf50（人类）和3110082I17Rik（小鼠）编码。研究显示，肠道在吸收胆固醇时会刺激cholesin分泌，发挥调控肝脏胆固醇合成的作用。 机制解析：Cholesin通过与GPR146受体结合抑制胆固醇合成，具体机制包括： Cholesin通过抑制PKA信号通路，下调在肝脏中SREBP2介导的胆固醇合成基因表达。 Cholesin-GPR146信号轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。 治疗潜力：这项发布于《细胞》的研究（PMID：38503280）揭示了由cholesin所介导的胆固醇代谢新调控机制，为高胆固醇血症和动脉粥样硬化治疗提供了新的切入点。这种天然激素有望成为未来的降脂药物，打破传统疗法的局限。 ▲Cholesin介导胆固醇代谢调控机制示意图（图片来源：参考资料[6]） NK2R：肥胖治疗的双重调节者 靶点发现：NK2R被确认为一个能够同时抑制食欲和增加能量消耗的关键靶点。该靶点与肥胖和葡萄糖代谢密切相关，成为新一代抗肥胖策略的突破口。 机制解析：研究人员开发了具选择性、长效的NK2R激动剂，并在多物种模型中取得显著效果： 激活NK2R能够抑制中枢食欲并增加外周能量消耗。 NK2R激动剂可绕过典型的瘦素信号传导，并以诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起小鼠体重减轻。 在肥胖糖尿病猕猴模型中，NK2R激动剂显著降低动物的体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善其胰岛素敏感性。 治疗潜力：这篇发布于《自然》的研究（PMID：39537932）表明，NK2R通过激活单一靶点即可实现抑食与能量消耗的双重作用，有望成为安全有效的肥胖治疗靶点，为代谢疾病治疗带来革命性突破。 ▲NK2R激动剂可安全改善糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[7]） DRAK2：2型糖尿病的β细胞攻击者 靶点发现：DRAK2在2型糖尿病患者胰腺组织中显著上调，被证实是导致β细胞功能受损的关键调节因子。 机制解析：胰岛β细胞中的自噬（autophagy）功能若受阻，可能导致细胞凋亡，从而损害胰腺β细胞功能。DRAK2通过抑制自噬，影响胰岛β细胞的功能与存活： DRAK2磷酸化ULK1的Ser56位点，诱导其泛素化并抑制细胞自噬。 自噬抑制导致线粒体功能障碍，胰岛素分泌受损。 在高脂饮食小鼠模型中，敲除Drak2可维持β细胞功能免受高脂饮食影响并改善代谢状态。 治疗潜力：这项发布于Science Translational Medicine的研究（PMID：38324636）证实靶向DRAK2可恢复β细胞的自噬功能，保护其免受代谢压力引起的凋亡。这一靶点为2型糖尿病提供了全新治疗策略，有望帮助患者延缓病情进展。 图片来源：123RF 3 癌症项目四大选手闪耀登场 在“科学潜在靶点奥运会”的癌症项目中，四位参赛选手——ITPRIPL1、SMYD5、B3GALT6和GPR34，以其独特的机制和治疗潜力吸引了全场目光。它们分别代表了不同类型的癌症靶点研究，为未来精准治疗带来了无限可能。让我们共同见证这些靶点的出场表现！ ITPRIPL1：肿瘤免疫抑制的操纵者 靶点发现：ITPRIPL1（也称为CD3L1）是一种抑制性配体，通过与T细胞CD3ε结合，抑制T细胞在肿瘤微环境中的激活。其高表达显著削弱了肿瘤免疫监视，成为多种癌症中免疫逃逸的关键因素。 机制解析：研究揭示了ITPRIPL1在免疫逃逸中的重要作用： ITPRIPL1能与T细胞表面CD3ε结合，显著减少钙离子内流并抑制ZAP70磷酸化，从而抑制T细胞的激活。 ITPRIPL1靶向中和抗体的治疗增强肿瘤微环境中的T细胞浸润，显著抑制多种实体瘤小鼠模型中的肿瘤生长。 治疗潜力：这篇发布于《细胞》的研究（PMID：38614099）揭示ITPRIPL1为一T细胞活性的抑制剂，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。抗ITPRIPL1抗体的临床转化有望显著提高实体瘤免疫治疗的疗效。 ▲靶向ITPRIPL1可激活肿瘤微环境中的T细胞（图片来源：参考资料[9]） SMYD5：胃癌的表观遗传操控者 靶点发现：SMYD5是一种赖氨酸甲基转移酶，调控核糖体蛋白L40（rpL40）的表观遗传修饰。SMYD5在胃癌（GAC）患者中表达显著上调，与病情进展和临床预后不良密切相关。 机制解析：SMYD5通过对rpL40的修饰促进肿瘤恶化，其具体机制包括： SMYD5对rpL40的K22位点进行三甲基化（rpL40K22me3），导致肿瘤相关基因表达上调。 SMYD5和rpL40K22me3在GAC患者样本中上调，且与患者的不良预后相关。 抑制SMYD5可显著减弱胃癌细胞的转移，并可与PI3K-mTOR抑制剂联用增强治疗效果。 治疗潜力：《自然》期刊上所发布的这篇研究（PMID：39048817）证实SMYD5为用于胃癌治疗的全新表观遗传靶点。靶向SMYD5在胃癌小鼠模型中实现了显著疗效，展示了强大的临床转化潜力。 图片来源：123RF B3GALT6：乳腺癌复发的关键调控者 靶点发现：B3GALT6是一种半乳糖基转移酶，调控残留肿瘤细胞（RTCs）在乳腺癌中的休眠和复发。其高表达与乳腺癌患者的不良预后显著相关。 机制解析：研究揭示了B3GALT6介导的信号轴在乳腺癌复发中的作用： B3GALT6介导的硫酸肝素糖胺聚糖（GAG）的生物合成，与患者的预后不良相关。 通过B3GALT6-硫酸肝素/HS6ST1-6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号轴增强休眠RTC存活率来促进肿瘤复发。 通过敲除B3GALT6或靶向FGFR2，可显著抑制肿瘤复发。 治疗潜力：这篇《细胞》论文（PMID：38065100）指出靶向B3GALT6可能为清除残留肿瘤细胞、阻止乳腺癌复发提供了重要方向。靶向FGFR2的策略有望成为乳腺癌复发治疗的新突破。 ▲B3GALT6调控残留肿瘤细胞在乳腺癌中的休眠和复发（图片来源：参考资料[11]） GPR34：抗肿瘤免疫的代谢检查点 靶点发现：GPR34是一种赖氨酰磷脂酰丝氨酸（LysoPS）受体，在肿瘤微环境中的1型先天淋巴细胞（ILC1）当中过表达。GPR34的激活抑制了ILC1的抗肿瘤活性，是免疫代谢检查点的关键调控者。 机制解析：研究表明，GPR34通过代谢调控抑制ILC1抗肿瘤作用： LysoPS通过激活GPR34抑制ILC1功能。 敲除Gpr34或LysoPS合成酶Abhd16a基因，可显著增强ILC1抗肿瘤活性。 在癌症患者中，肿瘤中ABHD16A的表达或ILC1中GPR34的表达与ILC1或ILC1样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。 治疗潜力：这篇发布于Nature Immunology的研究（PMID：39358444）揭示GPR34作为免疫代谢检查点，为ILC1调控型免疫治疗提供了新思路。靶向GPR34的拮抗剂有望开发为肿瘤免疫治疗的新一代药物。 在了解完这12位“科学潜在靶点奥运会”参赛选手后，药明康德内容团队诚邀您参与投票，选出您心目中的最佳靶点，预测哪位选手最有可能率先进入临床应用于相关适应症，为患者带来希望和福音！ 同时，欢迎您扫描二维码填写信息，申请获取由药明康德内容团队精心整理的《2024潜在靶点完整表格》，涵盖多个疾病领域近200个具有转化潜力的靶点！ ▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年潜在可转化创新靶点》分析报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hou, Jinchao et al. “Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.” Science translational medicine vol. 16,741 (2024): eadj9052. doi:10.1126/scitranslmed.adj9052 [2] Zhong, Jie et al. “PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis.” Nature 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