GPX4

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文铁死亡（ferroptosis）是一种新型程序性细胞死亡形式，其生化特征及遗传调控通路显著区别于细胞凋亡、坏死及自噬，核心标志为细胞内铁离子异常蓄积与活性氧（ROS）爆发性生成，导致细胞膜的脂质过氧化。近年来的许多研究显示，铁死亡与包括癌症、神经退行性疾病在内的多种疾病有关，成为多种疾病的潜在治疗靶点，引起了科学界的广泛关注。N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是一种药物，也是细胞死亡研究中广泛使用的抗氧化剂。尽管其作用机制有些模糊，但其在抑制铁死亡方面的作用正日益受到认可。2025 年 4 月 30 日，铁死亡研究先驱、德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心/慕尼黑工业大学 Marcus Conrad 教授团队（郑嘉烁、张唯佳为共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：N-acetyl-l-cysteine averts ferroptosis by fostering glutathione peroxidase 4 的论文。该研究加深了我们对 NAC 作为铁死亡抑制剂的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代还原底物来减轻铁死亡，特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下。在快速发展的铁死亡研究领域，N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）常被用作铁死亡抑制剂。在这项最新研究中，研究团队证明了 NAC 治疗能迅速补充细胞内的半胱氨酸库，从而强化其作为半胱氨酸前体药物的功能。有趣的是，其对映体 N-乙酰-D-半胱氨酸（D-NAC）无法转化为半胱氨酸，但也表现出很强的抗铁死亡作用。研究团队进一步阐明，NAC、D-NAC 以及半胱氨酸均能作为谷胱甘肽过氧化物-4（GPX4）的直接还原底物，从而对抗脂质过氧化。因此，NAC 和 D-NAC 防止铁死亡仅需 GPX4，而不需要 system xc−、谷胱甘肽生物合成或  FSP1。此外，研究团队还在体外还确定了 GPX4 的一系列广泛的还原底物，其中包括β-巯基乙醇。该研究的核心发现：NAC 及其对映体 D-NAC 可独立于细胞谷胱甘肽（GSH）抑制铁死亡；谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）的存在是 NAC 和 D-NAC 抑制铁死亡的前提条件；NAC 和 D-NAC 是 GPX4 的直接还原底物；GPX4 在体外利用多种还原底物来还原脂质氢过氧化物；总的来说，这项研究表明，尽管 NAC 主要作为半胱氨酸前体药物发挥作用，但它也可能通过作为 GPX4（铁死亡的关键调节因子）的还原底物直接对抗铁死亡。该研究还证明了 GPX4 可以利用多种还原化合物作为直接还原底物。这项研究加深了我们对 NAC 作为铁死亡抑制剂的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代还原底物来减轻铁死亡，特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下——这是未来研究的一个重要考虑因素。论文链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(25)00100-X设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

4月21日，天津医科大学肿瘤医院研究团队在《Cell Proliferation》期刊上发表了题为“Glutaminase-1 Mediated Glutaminolysis to Glutathione Synthesis Maintains Redox Homeostasis and Modulates Ferroptosis Sensitivity in Cancer Cells”的研究论文。本研究揭示了谷氨酰胺酶-1（GLS1）催化的谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中的关键功能。研究人员通过代谢质谱、代谢组学和同位素示踪技术证实，在肿瘤细胞中，GLS1催化产生的谷氨酸主要用于合成谷胱甘肽（GSH）以维持氧化还原平衡，而非进入三羧酸（TCA）循环或参与核苷酸合成。同时发现，肿瘤细胞中GPX4与GPX1具有互补作用以抵御氧化应激。药理学抑制GLS1与GPX4可以协同抑制肿瘤生长；而以GPX4和GPX1为双重靶点同样展现出良好的抗癌潜力。本研究揭示了肿瘤细胞中异常谷氨酰胺代谢的新机制，为GLS1抑制剂的临床应用提供了理论基础，也为开发组合疗法打开了新的研究视角。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.70036 研究背景 01 癌症作为全球主要死亡原因之一，其代谢异常被认为是重要特征之一。尽管糖代谢异常（如Warburg效应）早已广为关注，但近年来谷氨酰胺代谢的重要性也逐渐被认识。由于GLS活性在癌症中常常增强，GLS成为了极具吸引力的代谢靶点。哺乳动物细胞中表达两种类型的GLS：GLS1（肾脏型）和GLS2（肝脏型），其中GLS1常在癌症中上调，GLS2则下调。GLS1的mRNA通过可变剪接可形成两种异构体：GAC和KGA。特异性GLS1抑制剂CB-839目前正在针对多种癌症进行单药或联合治疗的临床试验，但其单药疗效未达预期。因此，深入了解GLS1在癌症中介导的谷氨酰胺代谢命运，对于优化治疗效果、开发新的联合策略具有重要意义。 GLS1催化的谷氨酰胺的代谢命运是生成GSH维持氧化还原平衡，靶向这一通路能够协同抑制肿瘤生长 02 本研究通过CRISPR/Cas9技术敲除GLS1基因，发现在多种肿瘤细胞系中，GLS1缺失均导致细胞增殖显著受阻。补充谷氨酸或同时补充GLS1的两种剪接变体（GAC和KGA）能够完全恢复细胞增殖能力。进一步通过代谢物回补实验、代谢质谱、代谢组学及同位素示踪分析表明，在肿瘤细胞中，GLS1催化产生的谷氨酸主要用于GSH合成，而非进入TCA循环或用于核苷酸合成。GSH作为细胞内主要抗氧化剂，能够清除活性氧（ROS），保护细胞免受氧化应激损伤。研究表明GLS1敲除导致GSH含量下降、ROS水平升高、NADPH/NADP+比值降低，提示细胞出现氧化还原失衡。同时，GLS1缺失还促进了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白的降解，而GPX1的上调则反映出细胞存在氧化应激的代偿机制。 更为重要的是，针对临床上GLS1抑制剂单药疗效受限的问题，本研究发现GLS1抑制剂与GPX4抑制剂联合应用能产生协同抑制肿瘤生长的效果。此外，同时抑制GPX4和GPX1也能进一步破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，增强抗肿瘤活性。这表明，通过干预GSH合成与铁死亡调控轴，可以设计出更有效的联合抗癌策略，以克服肿瘤细胞的代谢代偿机制。 结论 03 本研究阐明了GLS1通过驱动谷氨酰胺分解合成GSH，维持肿瘤细胞氧化还原稳态并抵抗铁死亡的分子机制。联合靶向GLS1与GPX4/GPX1可产生协同抗肿瘤效应，基于此提出的“代谢-铁死亡轴”调控模型为开发新型抗癌疗法提供了理论框架。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.70036 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

【导读】 宫颈鳞状细胞癌（CESC）是女性中最常见的癌症之一，放疗一直被用作主要治疗手段。然而，其疗效受到固有和获得性放射抵抗的限制。 4月22日，温州医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“HSP90 regulates dCK stability and inhibits ionizing radiation-induced ferroptosis in cervical cancer cells”，本研究中，研究人员发现dCK通过提高 SLC7A11 的活性和稳定性来抑制胰岛素抵抗（IR）诱导的铁死亡。利用数据库，研究人员预测 NEDD4L 可能是 dCK 的潜在泛素连接酶，而 WWP1/2 可能是 NEDD4L 的潜在泛素连接酶。本研究结果表明，HSP90通过招募泛素连接酶 WWP1/2 抑制 NEDD4L，从而调节 dCK 的稳定性。 总之，本研究揭示了 HSP90-WWP1/WWP2-NEDD4L-dCK-SLC7A11 轴是 HeLa 细胞中 IR 诱导铁死亡的关键调节因子。这些发现为宫颈癌的放射增敏潜在策略提供了宝贵的见解。 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1 背景知识 01 宫颈鳞状细胞癌（CESC）是全球育龄妇女癌症死亡的第二大原因。放疗一直是宫颈癌的主要治疗方法，尤其是对于局部晚期病例。然而，其固有的和获得的放射抵抗性导致预后不良，这在临床环境中是一个紧迫的问题。作为一种细胞毒性疗法，电离辐射（IR）通过在肿瘤细胞中诱导 DNA 双链断裂（DSBs）来发挥其治疗作用。当暴露于高能 IR 时，肿瘤细胞被破坏，导致各种类型的细胞死亡。铁死亡是一种最近发现的铁依赖性非凋亡性细胞死亡形式，其特征是细胞毒性脂质过氧化物的积累。许多研究表明，铁死亡在诸如放疗等癌症治疗中具有前景。然而，放疗与宫颈癌铁死亡之间的关系仍未明确。 dCK敲低促进了 HeLa 细胞的放射敏感性 02 研究人员分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中dCK的表达水平，并证实其在宫颈鳞状细胞癌（CESC）组织中显著升高。通过 Kaplan-Meier 曲线显示，dCK 水平高与 CESC 患者的不良预后相关。结果表明 dCK 的上调具有时间依赖性。因此，研究人员通过转染 dCK shRNA 构建了稳定的 HeLa 细胞敲低模型，并检测了转染效率。经辐射照射后，dCK 敲低细胞在 48 小时的细胞死亡率显著增加。此外，dCK 敲低显著抑制了暴露于辐射的 HeLa 细胞的增殖。同样，集落形成实验表明 dCK 敲低增加了 HeLa 细胞的放射敏感性。综上所述，这些结果表明 dCK 敲低促进了辐射诱导的细胞死亡，并增强了 HeLa 细胞的放射敏感性。 dCK敲低促进了辐射诱导的 HeLa 细胞铁死亡 03 众所周知，辐射可导致多种细胞死亡形式。为了确定辐射处理后诱导的细胞死亡类型，研究人员将不同的细胞死亡抑制剂应用于 dCK 敲低的 HeLa 细胞。随后，这些细胞接受了 4 Gy 的辐射。Fer-1 减轻了辐射诱导的细胞死亡，这表明 dCK 敲低可能促进辐射诱导的铁死亡。 研究人员进行了多项测试以确认 dCK 敲低是否促进辐射诱导的铁死亡。正如预期的那样，与对照组相比，dCK 敲低的 HeLa 细胞内 Fe2+浓度显著升高；这种效应可能因辐射治疗而增强。然后，与 shControl 相比，经辐射或厄拉司汀处理后，通过 BODIPY C11 染色检测到的 dCK 敲低 HeLa 细胞的脂质过氧化显著增加，而这一现象可通过 Fer-1 逆转。此外，研究人员发现经辐射处理后，dCK 敲低的 HeLa 细胞中 PTGS2（铁死亡标志物）的 mRNA 表达增加，在铁死亡诱导剂和氧化应激诱导剂处理的细胞中也观察到了这种升高。同样，GPX4 的 mRNA 水平降低。这些发现表明，辐射诱导的铁死亡因 dCK 敲低而得到促进。 dCK敲低促进了辐射诱导的铁死亡 结论 04 通过本研究，研究人员得出结论：dCK可能是提高 HeLa 细胞放射敏感性的新治疗靶点，HSP90抑制剂可能有助于提高宫颈癌放疗的效果。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-025-02388-x#Abs1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情