GREM1

肥胖作为全球性的健康难题，对公共卫生构成了严峻挑战。其复杂的病因和病理机制使得传统治疗方法面临诸多局限。近年来，人工智能的迅猛发展为肥胖药物发现带来了新的契机。2025年4月，来自印度和意大利的科学家在Drug Discovery Today上发表综述文章：Artificial intelligence in anti-obesity drug discovery: unlocking next-generation therapeutics。本文深入探讨了AI在抗肥胖药物发现中的多方面应用，包括其如何助力识别新的治疗靶点、优化药物设计、加速药物研发进程以及应对肥胖治疗的复杂挑战。通过对AI技术在抗肥胖药物发现领域的详细剖析，本文旨在为未来肥胖治疗药物的研发提供新的思路和方向，推动该领域的创新发展。引言全球肥胖率从1975年的4%飙升至2014年的13%，预计2030年将达到10亿人，这将加剧心血管病、糖尿病及癌症风险。传统疗法中，56%患者2年内复胖，药物如GLP-1受体激动剂虽减重5-10%，但面临副作用、年均成本高及停药反弹问题。人体代谢抵抗机制--热量减少时触发能耗下降与饥饿素激增，叠加基因差异，使单一疗法收效有限。图1 强调了肥胖的复杂性，并强调了在治疗和预防方面采取综合策略的必要性AI正在颠覆研发模式。比如，深度学习挖掘代谢调控新靶点；生成模型设计多靶点激动剂；AlphaFold2优化药物结构使生物利用度提高5倍；机器学习筛选临床试验人群，缩短研发周期6个月；数字孪生模型整合个体代谢数据，实现精准给药。目前，AI设计的口服三靶点药物已进入II期试验，穿透血脑屏障的饥饿素抑制剂在小鼠中减少30%进食。还面临一些挑战。仅3.2%的AI药物通过临床验证，数据偏见可能影响疗效普适性，且高昂成本限制药物可及性。未来十年或将诞生10-15款AI抗肥胖新药，但需构建全球数据共享与伦理框架，应对每年1.7万亿美元肥胖相关负担。药物发现中的人工智能近年AI在靶点发现、分子筛选及临床试验等环节加速应用，多个候选药物已进入临床阶段。尽管AI在化学信息学中曾遭遇挫折，但当前技术与组合化学、高通量筛选的深度整合，正推动精准医疗和抗肥胖药物研发进入新阶段。未来，自适应算法与计算硬件的持续迭代将进一步释放AI在生物医学中的潜力。图2 AI驱动的抗肥胖治疗药物发现管线，整合预测模型、生成模型和LLM，以实现药物再利用、从头开始药物设计、新受体鉴定和新分子关系的发现。该过程导致排名候选分子的合成和测试，旨在提高药物的可药用性和降低毒性。AI助力抗肥胖小分子研究人工智能通过多维度策略加速抗肥胖小分子发现：1）靶点识别方面，基于生物信息学分析脂肪组织基因表达谱，锁定27个关键枢纽基因；2）化合物筛选环节，运用深度学习模型对超185万分子库进行虚拟筛选，成功发现新型11β-HSD1酶抑制剂；3）天然产物开发中，AI结合反向网络药理学分析中药数据库，识别出绞股蓝苷XLVI等具有PL抑制活性的天然成分；4）安全性优化上，贝叶斯分类模型筛选出6种低毒哌啶类化合物，其中恶二唑支架化合物在小鼠模型中显著改善脂肪肝。关键技术突破包括：门控循环单元（GRU）模型实现化合物活性预测准确率提升，迁移学习技术加速抑制剂生成，分子对接模拟验证白花丹素等天然产物的非竞争性抑制机制。最新进展显示，西班牙团队利用AI筛选植物库发现两种新型非肽类化合物，可模拟GLP-1受体激动剂作用且更易口服，目前已完成实验室验证，即将在ECO 2024发布。这些AI应用显著缩短药物研发周期，传统需5年的靶点验证和先导化合物优化被压缩至数月，同时降低临床前研发成本达60%。研究证实AI筛选的化合物细胞实验有效率提升3倍，其中demethylzeylasteral等候选药物已进入体外活性验证阶段，为开发口服高效抗肥胖药物开辟新路径。AI驱动的抗肥胖肽发现肽作为介于小分子与蛋白质之间的关键生物介质，凭借高特异性、低副作用和耐药风险等优势，已成为现代药物研发的核心领域。自1922年胰岛素问世以来，肽疗法历经多次革新：1960年代合成催产素等激素，1963年固相合成技术推动产业化。目前全球已有超百种肽药物应用于糖尿病（占降糖药市场70%，如索马鲁肽）、癌症及代谢性疾病治疗。AI技术正颠覆传统肽药开发模式。IBM开发的AI系统成功筛选出广谱抗菌肽，疗效较传统方法提升10%；Nuritas公司通过AI与组学整合，将临床前验证周期从数年缩短至数月，其PeptAIde平台识别准确率达60%。技术创新持续突破：深度神经网络设计出效力提升7倍的双重激动肽，streaMLine平台优化GLP-1受体激动剂获得周制剂候选分子GUB021794。行业合作加速进展，如iBio获1500万美元开发抗肥胖抗体，诺和诺德借助NVIDIA超级计算机推进药物发现。尽管ML在肽药开发中面临数据瓶颈，但AI驱动的药物重定位策略（已挖掘10种FDA药物潜在抗肥胖作用）和免疫靶点建模（如678种LEPR肽变体筛选）正打开新突破口，推动肥胖等代谢疾病治疗进入精准化时代。AI赋能新型抗肥胖受体研究AI技术通过多组学数据分析加速肥胖治疗靶点发现，包括：1）CXCL16被确认为肥胖与椎间盘退变的共享生物标志物，通过调控脂肪酸代谢和T细胞功能影响疾病进程；2） 代谢分析发现STOX1/NWD2在丙酸代谢通路中显著下调，qRT-PCR验证其作为肥胖诊断标记的潜力；3）首次发现EGR2在人类脂肪组织中的关键作用，联合GREM1/NPY1R形成新型诊断组合；4）AdaBoost模型在跨物种脂肪沉积研究中准确率达93%，筛选出FASN/APOD等组织特异性生物标志物。AI驱动的研究揭示了肥胖与代谢疾病的分子关联，为个性化治疗提供新靶点。AI驱动药物发现的挑战数据质量和可用性AI技术在药物发现中的应用依赖于高质量的数据。然而，目前可用的生物医学数据往往存在质量参差不齐、标注不一致等问题，限制了AI模型的性能。此外，数据的可用性和共享也是一个挑战，许多制药公司出于商业保密等原因，不愿意共享其数据资源。模型解释性和验证AI模型的“黑箱”特性是其应用的一大障碍。由于深度学习模型的复杂性，很难解释其预测结果的生物学意义。此外，AI模型的验证也是一个挑战，需要大量的实验数据进行验证，以确保其预测结果的可靠性和准确性。计算资源和算法优化AI技术的应用需要强大的计算资源支持。深度学习模型的训练通常需要大量的GPU资源和时间，这对于许多研究机构和企业来说是一个巨大的负担。此外，AI算法的优化也是一个持续的挑战，需要不断改进和调整以提高其性能。结论和未来展望肥胖作为多因素慢性疾病，传统药物治疗面临疗效局限、副作用及停药反弹等挑战。AI技术正重塑抗肥胖药物研发格局，通过整合基因组学、临床数据及药理学信息，加速靶点发现与药物优化。其核心优势体现在三方面：1）利用预测模型快速筛选潜在靶点，结合多组学数据实现精准治疗；2）通过生成模型设计新型分子结构，缩短药物开发周期并降低研发成本；3）重新定位现有药物（如糖尿病药物GLP-1受体激动剂索马鲁肽），显著提高研发效率。目前AI应用已成功识别天然产物中的活性成分，但在药物再利用和新型受体开发方面仍有探索空间。尽管前景广阔，AI应用仍面临数据质量、模型可解释性及病理复杂性三大挑战。肥胖涉及数百基因与代谢通路，需多模态AI整合多维数据。深度学习"黑箱"特性也制约着临床转化，开发可解释模型成为关键突破方向。未来趋势指向个性化医疗，通过分析患者遗传特征定制治疗方案，从"广谱治疗"转向精准干预。随着全球肥胖率攀升，AI驱动的创新疗法有望突破现有治疗瓶颈，结合药物再定位和生成式设计技术，为21亿肥胖人群提供更安全高效的解决方案。尽管技术障碍尚存，AI无疑已成为对抗肥胖危机的核心驱动力。参考资料：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104333 --------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

脾脏在白血病的发病机制中起着关键作用。然而，我们对脾龛的了解非常有限。 2025年3月17日，上海交通大学朱鹤团队在Nature Cancer（IF=23.5）在线发表题为“A Gremlin 1-expressing splenic niche cell population restrains chronic myeloid leukemia by antagonizing the BMP pathway”的研究论文，该研究发现表达Gremlin 1的脾小生境细胞群通过拮抗BMP途径抑制慢性髓性白血病。 该研究报道了分泌蛋白Gremlin 1在小鼠模型中的诱导表达抑制了慢性髓性白血病(CML)的进展，并与酪氨酸激酶抑制剂治疗协同作用，而Gremlin 1的阻断促进了CML的发展。有趣的是，Gremlin 1的作用在脾脏中最明显，但在骨髓中不明显。Gremlin 1通过拮抗BMP通路诱导白血病干细胞凋亡。单细胞RNA测序和实验验证一起表明，Gremlin 1标志着小鼠和人类脾脏中独特的基质细胞群。Gremlin 1+细胞的基因消融导致CML进展加速。总的来说，Gremlin 1和Gremlin 1+细胞是脾脏中限制CML进展的关键防御小生境成分，揭示了身体对抗白血病的前所未有的机制。 慢性粒细胞白血病(CML)是一种常见的血液恶性肿瘤，由t(9；22)(q34；q11)，这导致致癌融合基因BCR-abl 1。白血病干细胞(LSCs)在慢性粒细胞白血病中已被很好地表征，并且是治疗抵抗、疾病复发和进展的主要原因。据报道，干细胞和骨髓(BM)微环境之间的相互作用在LSC功能的调节中至关重要。最近的研究表明，BM小生境因子，如CXCR4/CXCL12、miR-126和骨形态发生蛋白(BMPs)可能是抑制LSC的作用靶点。 由CML白血病细胞浸润和髓外造血引起的脾肿大是CML诊断时最常见的体征，也是复发的主要危险因素。脾脏是介导慢粒发展和进展的重要器官。脾脏中的LSC比BM15中的LSC表现出更高的白血病潜能。然而，与对造血和白血病发生中的BM生态位的广泛研究相比，人们对脾生态位的了解非常有限。一些开创性的研究揭示了正常造血中的脾脏小生境成分，如Tcf21+基质细胞和VCAM1+巨噬细胞，然而，关于白血病中脾龛的知识仍然缺乏。 Gremlin1和Gremlin1+细胞是脾脏中限制CML进展的关键防御小生境成分 （图源自Nature Cancer） Gremlin 1是一种高度保守的分泌蛋白，在BMP拮抗剂的神经母细胞瘤家族的差异筛选选择基因中变异。最近的研究揭示了Gremlin 1和干细胞之间的密切关系。已经发现Gremlin 1维持神经胶质瘤肿瘤干细胞的功能并促进其获得遗传性混合息肉综合征中Lgr5-肠祖细胞的干细胞性。先前描述了Gremlin 1在前列腺癌治疗耐药性发展过程中增强谱系可塑性和干细胞特性。有趣的是，淋巴结的Gremlin 1+细胞是维持树突细胞稳态的重要小生境细胞。然而，Gremlin 1和Gremlin 1+细胞在造血系统恶性肿瘤和LSCs中的作用仍有待阐明。 在这里，研究人员确定Gremlin 1+基质细胞是脾脏中的一种防御性小生境细胞群，其作用是抑制CML的发展。Gremlin 1+细胞和Gremlin 1的受损功能导致LSC活性增强和CML疾病进展。总的来说，该研究表明，脾脏中的 Gremlin 1和 Gremlin 1阳性细胞是限制慢性髓系白血病（CML）进展的关键防御性微环境成分，从而揭示了机体对抗白血病的一种之前未知的新机制。 参考信息： https://www.nature.com/articles/s43018-025-00933-2#Sec34 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

Current osteoarthritis treatment manages symptoms rather than addressing the underlying disease, but a new study has shown the condition may be treatable and reversible. Current osteoarthritis treatment manages symptoms rather than addressing the underlying disease, but a new University of Adelaide study has shown the condition may be treatable and reversible. Osteoarthritis is the degeneration of cartilage and other tissues in joints and is the most common form of arthritis in Australia, with one in five people over the age of 45 having the condition. It is a long-term and progressive condition which affects people's mobility and has historically had no cure. Its treatment cost the Australian health system an estimated $3.9 billion in 2019-20. Often described as a 'wear and tear' condition, factors such as ageing, obesity, injury and family history contribute to the progression of osteoarthritis. University of Adelaide researchers discovered a novel population of stem cells -- marked by the Gremlin 1 gene -- responsible for the progression of osteoarthritis. Treatment with fibroblast growth factor 18 (FGF18) stimulated the proliferation of Gremlin 1 cells in joint cartilage in mice, leading to significant recovery of cartilage thickness and reduced osteoarthritis. Gremlin 1 cells present opportunities for cartilage regeneration and their discovery will have relevance to other forms of cartilage injury and disease, which are notoriously challenging to repair and treat. It challenges the categorisation of osteoarthritis as wear and tear. "The findings of our study reimagine osteoarthritis not as a 'wear and tear' condition but as an active, and pharmaceutically reversible loss of critical articular cartilage stem cells," said the University of Adelaide's Dr Jia Ng from the Adelaide Medical School, who co-led the study. "With this new information, we are now able to explore pharmaceutical options to directly target the stem cell population that is responsible for the development of articular cartilage and progression of osteoarthritis." While Dr Ng describes current treatments for osteoarthritis as a "Band-Aid approach," this new understanding could lead to a pharmaceutical treatment that reverses osteoarthritis and helps to address health outcomes associated with the disease. "Known comorbidities of osteoarthritis include heart, pulmonary, and kidney disease, mental and behavioural conditions, diabetes, and cancer," said Dr Ng. "Our study suggests that there may be new ways to treat the disease rather than just the symptoms, leading to better health outcomes and quality of life for people who suffer from osteoarthritis." Though this discovery is limited to animal models, Dr Ng said there are genetic similarities to human samples, and human trials are ongoing. "We look forward to the outcome of these trials and to contribute to the better understanding of a pharmaceutical mechanism to treat osteoarthritis," she said. Results of a five-year clinical trial study using FGF18, known clinically as Sprifermin, were published in 2021 with potential long-term clinical benefit and no safety concerns. Phase 3 of the Sprifermin trial is ongoing, and researchers envision public access to this treatment soon.