IL-11

2023年《静脉用药安全输注药护专家指引》指出，未规范预处理的紫杉醇输液反应发生率高达41%，而预处理后骤降至2%-4%。这一数据背后，是无数因过敏反应、毒性损伤导致的治疗中断甚至患者死亡案例。预处理不仅是「流程」，更是肿瘤医生的「防弹衣」。一、预处理的核心目标与临床价值降低致命风险：过敏反应防控：紫杉醇类药物（如多西他赛）的聚氧乙烯蓖麻油溶剂、单抗类药物的外源蛋白成分，均可引发IgE介导的速发型过敏反应。毒性损伤规避：蒽环类药物的心脏毒性、环磷酰胺的出血性膀胱炎，均需通过预处理降低器官损伤风险。提升治疗依从性：预处理可减少化疗相关性恶心呕吐（CINV）、腹泻等2-3级不良反应，避免患者因无法耐受而放弃治疗。二、预处理的核心要义：从 “可选项” 转变为 “必选项”化疗药物在歼灭肿瘤细胞的同时，却可能借由超敏反应、器官毒性等途径对患者的生命构成威胁。规范落实预处理方案，乃是降低不良反应发生率、确保化疗安全的关键所在。1. 紫杉醇：5 分钟内可能骤起的过敏风暴风险数据：整体过敏发生率达 39%，严重过敏反应率为 2%，其中 90% 的严重过敏情况出现在首次用药的前 5 分钟。标准预处理方案：地塞米松：在化疗前 12 小时及 6 小时分别口服 10 mg（或静脉注射 10 mg）。苯海拉明：肌肉注射 50 mg（或使用异丙嗪 25 - 50 mg）。H2 受体拮抗剂：静脉注射西咪替丁 300 mg 或雷尼替丁 50 mg。简化方案适用情形：方案一（减量）：从第 3 周期起，地塞米松剂量减半，并逐次递减，直至减至 2 mg。方案二（停药）：第 3 周期停用地塞米松，仅保留抗组胺药物。特殊剂型注意要点：紫杉醇脂质体：依旧需要执行标准预处理流程。白蛋白结合型紫杉醇：通常无需预处理，但有既往过敏史的患者需密切观察监测。2. 多西他赛：体液潴留与过敏的双重隐患病理机制：聚山梨酯溶剂可诱发过敏反应，同时会致使毛细血管渗漏，进而引发全身水肿。预处理核心举措：地塞米松 8 mg 口服，从化疗前 1 天开始，每 12 小时服用一次，至少持续 3 天。3. 蒽环类药物：剂量累积性心脏毒性的防控要点心脏毒性数据：当阿霉素累积剂量达到 550 mg/m² 时，心力衰竭的发生风险高达 26%。预处理金标准方案：右丙亚胺（DZE）静脉给药，其剂量与蒽环类药物的比例为 10 - 20 倍（即 10:1 至 20:1）。4. 异环磷酰胺：出血性膀胱炎的预防策略关键干预手段：美司钠：剂量为异环磷酰胺的 60%，分 3 次给药，分别在化疗同时、4 小时后、8 小时后静脉注射。水化方案：每日静脉补液量应不少于 2000 ml，保持尿量大于 100 ml/h。5. 培美曲塞：叶酸代谢通路的双重保障预处理时间节点：叶酸：从化疗前 7 天开始口服（400 μg / 日），持续至末次化疗后 21 天。维生素 B12：化疗前 7 天肌肉注射 1000 μg，此后每 3 个月重复注射一次。6. 伊立替康：胆碱能危象与迟发性腹泻的管理策略分级防控方案：胆碱能综合征：化疗前预防性皮下注射阿托品 0.5 mg。迟发性腹泻：洛哌丁胺首剂口服 4 mg，之后每 2 小时口服 2 mg，直至末次稀便后 12 小时。7. 顺铂：肾毒性的水化与利尿准则水化方案严格要求：化疗前 6 小时开始输注生理盐水（1000 ml / 小时）。顺铂给药后持续输注，24 小时内不少于 2000 ml。甘露醇 125 ml 静脉注射，化疗前及化疗后各进行一次。呋塞米 20 - 40 mg 静脉注射，当尿量小于 100 ml/h 时启用。8. 博来霉素：肺纤维化的预警与干预措施肺功能监测要求：在基线以及每周期化疗前，检测 DLCO（一氧化碳弥散量）。预处理方案：化疗前 1 小时口服吲哚美辛 25 mg。9. 利妥昔单抗：乙肝病毒再激活的致命风险防范强制筛查与预防措施：所有患者在治疗前均需检测 HBsAg、抗 - HBc、HBV DNA。对于 HBsAg 阳性的患者，恩替卡韦等抗病毒治疗需在利妥昔单抗治疗前 1 - 2 周启动。输注前预处理操作：口服对乙酰氨基酚 500 mg。肌肉注射苯海拉明 50 mg。静脉注射地塞米松 5 - 10 mg（若为非激素化疗方案则加用）。10. 卡铂：不可轻视的骨髓抑制预防风险分层管理要点：计算 AUC 剂量时，需依据 Calvert 公式进行调整（肌酐清除率为核心参数）。当血小板低于 50×10⁹/L 时，考虑使用 IL - 11 或 TPO 进行支持治疗。结语从即时防控过敏反应，到长期管理器官毒性，预处理方案需贯穿化疗的整个过程。临床医师应依据药物特性、患者基础疾病以及既往治疗反应，灵活动态地调整预处理策略。建议医疗机构构建标准化的预处理流程，并借助信息化系统实现智能提醒与质量控制，最大程度降低治疗相关风险。参考文献：NCCN指南（2025）ASCO化疗安全共识（2024）中国抗癌协会化疗预处理专家共识（2024）推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

01  TSLP靶点介绍胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一种四α-螺旋的I型细胞因子，最早是在胸腺基质细胞的上清液中检测到，发现TSLP能够支持B细胞的长期生长，并促进CD3抗体刺激的未分选胸腺细胞的增殖。TSLP是2型免疫应答的关键介质和TH2细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎。更多研究表明，TSLP有多种生理功能，能够作用于多种免疫细胞并影响这些细胞的成熟、存活和募集，包括树突状细胞（DC）、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天性淋巴细胞（ILCs）等，并参与多种疾病和宿主反应，包括过敏性疾病、宿主防御、癌症和慢性炎症性疾病。TSLP和IL-7是同源物，通过共享的IL-7受体α链（IL-7Rα）及TSLP受体（TSLPR）转导信号。IL-7与IL-7Rα结合更强，而TSLP与TSLPR的结合更强，这可能类似于另一组细胞因子，IL-4和IL-13，它们共享IL-4Rα受体，但IL-4主要与IL-4Rα结合，IL-13主要与IL-13Rα1结合。TSLP和IL-7都有一些与淋巴细胞发育相关的功能，但它们也有其独特的功能，IL-7主要参与T细胞的发育和稳态，而TSLP在过敏性疾病中起作用，并对T细胞、B细胞和其他细胞有广泛的作用。  02  TSLP的表达和来源在稳态和炎症状态下，肺、皮肤和胃肠道中的上皮细胞和基质细胞是TSLP产生的主要来源，树突状细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞在刺激后也会产生TSLP。TSLP也由毛囊产生，且与IL-7共同促进ILCs在皮肤内的持久性，ILCs可通过调控皮脂腺功能来调节皮肤微生物群。上皮细胞产生TSLP可由多种刺激因子诱导，包括机械损伤、Toll样受体3（TLR3）/TLR2/NOD2配体、蠕虫感染、促炎细胞因子和蛋白酶（包括胰蛋白酶和木瓜蛋白酶）。感染病毒后，肺部也会产生TSLP，如呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（RhV）、流感病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。TSLP作为一种警报蛋白，从细胞中迅速释放，进一步激发外源性和内源性危险信号，促进炎症。TSLP的产生受TH2型促炎细胞因子IL-4和IL-13以及TNF、IL-1β和IL-25的正调控，TNF与TH2型细胞因子协同增加TSLP的产生，而IFNγ和IL-17抑制TSLP的释放。β2-肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素也能抑制TSLP的释放，并协同抑制Poly(I:C)诱导的TSLP的释放。人类TSLP包括长型（lfTSLP，也被称为TSLP）和短型（sfTSLP）两种同源异构体，sfTSLP总共有63个氨基酸，而lfTSLP有159个氨基酸。sfTSLP的转录从内含子2的启动子开始，因此在氨基端被截断，但与lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP mRNA在角质形成细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞中组成性表达，并且不受炎症的上调，而lfTSLP则由TLR配体诱导，包括鞭毛蛋白和TNF。sfTSLP和lfTSLP具有不同的调控作用，sfTSLP具有抗菌或抗炎功能，而lfTSLP具有促炎作用。TSLP的诱导因子、来源和靶细胞[1]  03  TSLP诱导的信号转导TSLP通过一个异二聚体受体（由TSLPR和IL-7Rα组成）发出信号，该异二聚体在TSLP靶细胞如DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元上表达。TSLP激活JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR），随后JAK1和JAK2激活STAT5A和STAT5B，促进靶基因的转录，最终驱动IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎作用。与lfTSLP不同的是，目前尚不清楚sfTSLP是通过与TSLPR和IL-7Rα的结合发出信号，还是考虑到其截短的形式，可能具有替代的信号传导机制。TSLP诱导的信号转导机制[1]  04  TSLP与过敏性疾病TSLP在过敏性疾病的发展中起重要作用，包括哮喘、特应性皮炎等。如下图所示，TSLP的产生受上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质的刺激，TSLP促进和扩增TH2型免疫反应，通过适应性和先天免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发生和/或进展。研究发现，TSLP通过作用于DC促进过敏反应和诱导表达OX40L、CD80和CD86，从而促进naive CD4+ T细胞分化为促炎TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和TNF。TSLP激活的DC还能刺激naive CD4+ T细胞分化为T滤泡辅助(Tfh)细胞（通过表达CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），并通过记忆B细胞诱导IgG和IgE分泌。TSLP还促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞释放TH2细胞因子和趋化因子。TSLP在过敏性疾病的作用机制[1]特应性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一种多因素致病的异质性疾病，包括遗传易感性、环境和免疫因素。遗传学研究表明，TSLP的遗传变异影响AD的严重程度和持久性。TSLP在人AD病变中高表达，其在小鼠皮肤中的过度表达导致AD样疾病。TSLP启动子特定区域的DNA去甲基化增加了AD患者皮肤病变中TSLP的表达，并减少了聚丝蛋白（filaggrin）的表达，聚丝蛋白是一种功能丧失突变与表皮屏障缺陷和更严重的AD相关的蛋白质。哮喘的患病率因种族而异，35-80%的哮喘可能是由遗传变异引起的，儿童期发作的哮喘与TSLP SNP rs1837253相关。在小鼠模型中，肺中TSLP的过度表达导致严重的气道炎症和气道高反应性（AHR）。此外，哮喘患者，特别是严重哮喘患者，气道中TSLP和TH2细胞因子水平升高，TSLP水平可预测哮喘的恶化。轻度特应性哮喘患者的活检切片显示，过敏原攻击增加了支气管上皮和粘膜下层的IL-25、IL-33和TSLP水平，这些细胞因子的水平与气道阻塞的程度相关。此外，嗜酸性哮喘患者中IL-4水平升高，不仅通过减少聚丝蛋白和粘附分子（包括E-cadherin）的表达增加气道上皮细胞的通透性，且IL-33和TSLP水平升高，进一步增强了TH2炎症反应。  05  TSLP与慢性炎症性疾病越来越多的证据表明，TSLP在慢性炎症和自身免疫性疾病中具有独立于TH2细胞的作用，突出了其在TH2型免疫反应之外的作用。这些发现表明，TSLP可能在更广泛的疾病中发挥作用，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。COPD通常与TH1细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关，而哮喘主要与TH2细胞、嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞相关。尽管COPD是一种主要的TH1相关疾病，但研究发现，与对照组相比，COPD支气管上皮中TSLP mRNA和蛋白水平升高。已知加重COPD的因素，包括呼吸道病毒、dsRNA、香烟烟雾凝集物、及激活NF-kB的促炎细胞因子，能够刺激COPD患者TSLP的产生，提示TSLP参与COPD的发展和/或恶化，因此TSLP可以影响TH2相关性哮喘以外的肺部病理生理。此外，特发性肺纤维化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR过表达，且IPF患者的支气管肺泡灌洗液和血清中TSLP升高。在接受抗纤维化治疗的患者肺部观察到TSLP水平的下降，而在疾病进展的患者中则没有下降，表明TSLP可能促进对IPF中促纤维化2型免疫反应。然而，还需要更多的研究来充分了解TSLP在IPF的病因和进展中的作用。  06  靶向TSLP的药物研发进展截至2025年3月，已有抗TSLP单抗Tezepelumab获批上市，用于哮喘的治疗，其更多适应症也在临床研究中。此外，还有多个抗TSLP单抗在临床研究中，用于过敏性疾病和炎症性疾病的治疗，包括恒瑞医药、博奥信/正大天晴、康诺亚/石药集团等企业的临床在研TSLP单抗等。除了抗TSLP单抗药物外，一些TSLP相关双抗和多抗药物的研究也受到了关注：辉瑞的TSLP/IL-13/IL-4三特异性抗体PF-07275315，于2022年6月进入临床开发阶段，目前正在开展针对特应性皮炎的临床2期研究。赛诺菲的TSLP/IL-13双特异性抗体SAR443765，临床2期在研，用于哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎的治疗。国内企业，包括康诺亚生物的双抗CM512（推测靶点为IL-13/TSLP），目前在中国开展临床1期研究，拟用于特应性皮炎治疗，2024年7月，康诺亚已通过NewCo模式将CM512大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences；信达生物的IL-4Rα/TSLP双特异性抗体IBI3002，目前正在澳大利亚开展1期临床研究，且已与今年2月24日在中国获批IND，拟用于哮喘的治疗；2024年11月，博奥信与Aclaris Therapeutics就TSLP单抗BSI-045B和TSLP/IL4R双抗BSI-502达成全球（除大中华区外）独家授权协议。IL-4和IL-13是2型免疫反应的强效调节因子，通过双靶点和多靶点作用机制，能够起到协同增效作用。华奥泰生物（华海药业子公司）的TSLP/IL-11的双特异性抗体HB0056，最早于2024.11在新西兰获批临床，于今年2.21获中国NMPA批准IND，HB0056为全球首个TSLP/IL-11双抗。CDX-622是一种靶向TSLP和干细胞因子（SCF）的双特异性抗体，由一家海外肿瘤与免疫领域公司Celldex Therapeutics开发，CDX-622靶向驱动慢性炎症的两个互补途径，有效中和TSLP，并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞，有望同时减少组织肥大细胞和抑制2型炎症反应，目前正在健康志愿者的临床1期研究中。参考文献[1] Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol, 2023, 23(1): 24-37.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

IL-6/IL-6R概述 1 IL-6家族 细胞因子是免疫系统的重要信号分子，在人体生理和病理过程中起关键作用。IL-6家族是一类重要的细胞因子，包含IL-6、IL-11、IL-27、IL-31等多种成员。它们来源广泛，在受体复合物中共享gp130跨膜亚基，具有相似的4-螺旋束结构和特定的受体结合基序，在免疫调节、造血、炎症反应以及众多疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。 图1 IL-6家族细胞因子及其受体概述 2 IL-6/IL-6R的结构 IL-6是一种糖基化蛋白质，分子量在21-28kDa，可由多种细胞（如单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞等）合成并分泌。IL-6发挥功能需与IL-6受体（IL-6R）结合，IL-6R是一种80kDa的I型跨膜蛋白，有跨膜（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式。 图2 IL-6及其受体的概述 3 IL-6/IL-6R的氨基酸序列 Signal Chain 1-29 30-212 IL-6：MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM Extracellular Helical Cytoplasmic 20-365 366-386 387-468 mIL-6R：MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR  sIL-6R： ①356-365: VQDSSSVPLP→GSRRRGSCGL ②366-468: Missing 4 IL-6的生物学功能 炎症与肿瘤发展紧密相关，约20%的恶性肿瘤与炎症有关，而IL-6是一种多效性促炎细胞因子，在人体生理和病理过程中具有广泛影响。①在生理方面，它参与免疫反应、组织发育和内环境稳态的维持。②在病理状态下，IL-6的异常表达与多种疾病的发生和发展紧密相关，特别是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病以及癌症等，且血清IL-6水平可作为部分肿瘤的预后生物标志物。 IL-6/IL-6R信号通路的机制与调控 1 信号传导模式 IL-6受体复合物的激活和信号转导主要有经典途径、反式信号转导和簇信号转导三种模式： ①经典途径通过mIL-6R和gp130激活细胞内信号级联反应，主要控制急性期反应，参与抗菌和炎症消退活动，具有稳态和抗炎功能； ②反式信号转导由IL-6与sIL-6R结合后，通过膜结合型gp130传递信号，能激活更多细胞类型，过度的反式信号传导会导致慢性炎症、自身免疫和癌症等疾病。 ③簇信号转导则是IL-6-mIL-6R预形成复合物激活靶细胞上的gp130，启动致病性Th17反应。 图3 IL-6的三种相互作用模式和信号系统的示意图 2 下游信号通路 IL-6与受体结合激活gp130后，主要有三条下游信号通路。(1)JAK/STAT3通路中，JAK激活使STAT3磷酸化，调节基因表达；(2)JAK和SHP-MAPK通路可激活NF-Κb；(3)gp130还能增强YAP-NOTCH信号通路。这些通路的激活最终诱导IL-6靶基因的转录，从而使IL-6在组织稳态、再生、衰老和炎症等过程中发挥多方面的功能。然而，过量的IL-6产生和信号失调与各种癌症有关，持续激活信号通路会使健康细胞癌变，抑制免疫反应，通过影响所有癌症标志来促进肿瘤发生。 图4 IL-6/IL-6R相关信号通路 3 表达调控 microRNAs对IL-6表达的调控：microRNAs（如miR-34a、miR-218、miR-149-3p、miR520f-3p、miR-26a、miR-455-5p等）可通过抑制或增强IL-6表达，影响癌症细胞行为和肿瘤微环境，在多种癌症中形成复杂的基因调控网络，为癌症治疗提供了潜在的治疗靶点。 IL-6的负反馈调节机制：IL-6效应信号的激活还会引发负反馈调节。SOCS3和PIAS等负调控因子可维持细胞内环境稳定。例如，STAT3激活会诱导SOCS3蛋白表达，结合gp130和JAKs的磷酸化结构域，使其降解，从而对IL-6信号进行负反馈调节。 IL-6在疾病中的作用机制 1 IL-6在免疫细胞和肿瘤微环境的作用机制 IL-6影响多种免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等）的分化、增殖功能和免疫调节，从而发展为免疫抑制性TME，影响肿瘤生长、转移、耐药。 图5 IL-6与肿瘤微环境成分之间的相互作用 2 IL-6在疾病中的作用机制 ①在伤口愈合过程中，IL-6参与炎症反应的调节，影响细胞的增殖、迁移和分化。 ②在慢性疾病中，如胰岛素抵抗、酒精性肝病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等，IL-6能诱导产生炎症介质和转录因子，激活如HIF-1、JAK-STAT、IL-17等多种炎症信号通路，引发细胞因子风暴，进而导致全身炎症反应失控，造成参与脓毒症相关的多器官功能障碍，如心肌损伤、急性肺损伤、急性肾损伤等，加重慢性疾病的病情。 ③在癌症方面，肿瘤细胞和周围微环境细胞分泌的IL-6，可通过激活IL-6/STAT-3信号通路，推动肿瘤细胞的增殖、存活、血管生成和转移。 ④在癌症恶病质中，IL-6可促进肌肉萎缩，抑制mTOR通路以减少蛋白质合成，同时增加脂肪组织的脂解和产热活动，诱导白色脂肪棕色化，还能通过与瘦素相互作用影响食欲，导致体重减轻。 ⑤在类风湿关节炎中，患者关节液中IL-6水平显著升高，它会促进炎症反应，导致关节软骨和骨的破坏。 ⑥在COVID-19患者中，IL-6的过度产生会引发细胞因子风暴，导致急性呼吸窘迫综合征等严重症状。 ⑦在肝脏中，IL-6还是一把双刃剑，在肝脏再生、衰老和疾病中具有不同功能，既可以发挥抗炎活性，促进细胞重编程和组织再生，还发挥促炎功能，诱导细胞衰老、纤维化、脂肪变性和致癌作用。 a:IL-6调控脓毒症相关慢性病 b:IL-6调控癌症恶病质 c:IL-6调控新型冠状病毒细胞因子风暴 d:IL-6调控类风湿关节炎 e:IL-6在肝脏中的作用机制 图6 IL-6在不同疾病中的作用机制 以IL-6/IL-6R通路为靶点的治疗策略 针对IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3等靶点开发了多种治疗药物（如单克隆抗体和小分子抑制剂等）。在临床前和临床研究中显示出一定的疗效，但仍面临一些挑战，如确定最佳药物组合和减少副作用等。 图7 特异性阻断IL-6信号传导的策略以及开发方向 1 单克隆抗体 通过抑制IL-6或靶向IL-6及其受体，抑制IL-6信号传导，在类风湿关节炎、细胞因子释放综合征等疾病治疗中有效，如Tocilizumab、Sarilumab等已获批用于多种疾病治疗。 2 小分子抑制剂 多种小分子可抑制IL-6，如LMT-28通过直接结合gp130抑制IL-6信号，在多种疾病模型中有效；其中二氨基苯并恶唑、吡咯烷磺酰芳基等多种小分子也展现出对IL-6的抑制作用。 3 sgp130Fc sgp130Fc由两个可溶性人源gp130蛋白与人源IgG的Fc段融合而成，可选择性抑制IL-6反式信号传导，且不干扰经典信号传导，如olamkicept、TJ301等。在治疗炎症性肠病、改善胰岛素抵抗、提高多种疾病小鼠模型生存率以及治疗非酒精性脂肪性肝炎驱动的肝癌等方面展现出良好效果。 4 联合治疗 IL-6/IL-6R信号通路还影响PD-L1表达，IL-6抑制剂与免疫检查点抑制剂等联合治疗可增强抗肿瘤效果。如在黑色素瘤小鼠模型中，阻断IL-6可增强PD-1单抗疗效。 5 IL-6在癌症耐药中的作用 IL-6可通过激活多种生存途径、诱导EMT、促进干细胞样特性和调节肿瘤微环境等机制，导致癌症治疗耐药。抑制IL-6/IL-6R信号通路与其他疗法联合使用可能是克服耐药的有效策略。 表1 以IL-6/IL-6R通路为靶点的癌症治疗药物清单 IL-6在特定疾病类型中的作用 1 自身免疫病及其他慢性疾病 类风湿关节炎：IL-6在类风湿关节炎中发挥重要作用，患者关节液中IL-6水平升高，它促进炎症反应、B细胞分化和Th17细胞分化，抑制Treg细胞分化，导致关节破坏和全身症状。 炎症性肠病：IL-6参与炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）的发展，患者血液中IL-6水平较高，它促进免疫细胞招募和炎症反应，还与组织损伤和纤维化有关。 银屑病：IL-6和STAT3多态性与银屑病遗传易感性有关，患者血清中IL-6水平升高，促进免疫细胞激活和炎症反应，在脓疱型银屑病中还参与中性粒细胞异常募集。 阿尔茨海默病（AD）：AD患者大脑中IL-6水平升高，由激活的小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等产生。IL-6参与神经炎症，影响Tau蛋白磷酸化，导致神经纤维缠结形成，损害认知功能。 糖尿病肾病（DKD）：基因研究表明，IL-6基因变异与DKD发病风险增加相关。在DKD动物模型和患者中，IL-6表达显著上调，血清IL-6水平与患者血糖控制、肾脏结构异常及肾功能恶化密切相关，可作为预测DKD进展和患者死亡率的生物标志物。此外，IL-6抑制剂能有效降低免疫排斥反应、改善炎症指标和蛋白尿水平，为DKD治疗提供了新方向。 急性胰腺炎（AP）：IL-6在AP中发挥着关键作用，涉及发病机制和预后评估多个方面。在AP发病时，释放大量的IL-6，可参与炎症反应，影响获得性免疫，进而推动AP的发展。同时，IL-6可作为AP预后的重要标志物，AP患者血清IL-6水平显著升高，且与病情严重程度密切相关，能有效区分轻症和重症AP，预测局部和全身并发症及死亡结局。 心血管疾病（CVD）：IL-6与多种心血管疾病的发生、发展密切相关。较高的IL-6水平与心血管死亡、心肌梗死、中风、外周动脉疾病、心力衰竭等不良心血管事件以及颈动脉内膜中层厚度进展、颈动脉斑块进展、严重程度和易损性均显著相关。IL-6可作为CVD风险生物标志物。 痛风：IL-6在痛风的发生、发展过程中扮演着关键角色。痛风炎症由尿酸盐结晶激活先天免疫反应引发，IL-6参与其中。临床研究发现，痛风患者的IL-6、sIL-6R等炎症指标升高，其水平与痛风患者的疾病活动度、临床症状及炎症指标密切相关，且还可促进炎症进一步发展。 a:IL-6在AD的作用机制 b:IL-6在AP的作用机制 c:IL-6在CVD的作用机制 d:IL-6在痛风的作用机制 图8 IL-6在AD、AP、CVD、痛风的作用机制 2 癌症 IL-6在癌症发展中的作用：炎症贯穿肿瘤发生全程，IL-6在多种癌症中过表达，其血清浓度与癌症临床分期相关，高浓度IL-6通常预示患者预后不良。IL-6主要通过自分泌和旁分泌方式影响肿瘤进展，参与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移以及肿瘤免疫微环境的调节。选择性抑制IL-6信号通路可改善肿瘤免疫微环境，增加CD8+T细胞浸润，减少免疫抑制细胞，对多种恶性肿瘤产生治疗益处，例如多发性骨髓瘤、前列腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌和肺癌，提高免疫检查点抑制剂的疗效。此外，IL-6拮抗剂可减轻免疫治疗引发的炎症因子风暴等不良反应，且不影响免疫检查点抑制剂对肿瘤的治疗效果。 表2 IL-6在多种癌症中的作用 乳腺癌：乳腺癌患者的IL-6通路常被激活，促进癌症转移，抑制抗肿瘤免疫反应。IL-6能提升血清中的VEGF，促进血管生成和转移，还可抑制单胺氧化酶，影响肿瘤的侵袭和转移。此外，IL-6的表达与肿瘤复发、对新辅助化疗反应不佳有关，还参与癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）的通讯，在三阴性乳腺癌中，还可促进M2巨噬细胞极化，增强肿瘤侵袭能力。 卵巢癌：IL-6能增强癌细胞的迁移和侵袭能力，与化疗耐药相关，可促进血管生成，还能促进癌细胞产生基质金属蛋白酶9，增强肿瘤侵袭和转移。此外，IL-6还参与上皮-间质转化（EMT），在卵巢癌中存在IL-6/STAT3/HIF-1αloop，增加癌症进展和侵袭性，同时可作为预后指标，血清IL-6浓度可用于区分子宫内膜瘤和卵巢癌。 头颈部鳞状细胞癌：血浆IL-6可作为追踪肿瘤缺氧动态的替代标志物，调节髓源性抑制细胞（MDSC）的活性，与肿瘤预后不良相关。此外，抑制IL-6信号可下调PD-L1水平，减少MDSC的招募，IL-6/STAT3/xCT通路还可促进肿瘤发展。 肺癌：IL-6参与间充质干细胞（MSCs）向αSMA阳性细胞的转化，促进肿瘤生长，与化疗耐药、疾病进展相关。它还能诱导EMT，促进肿瘤转移，在非小细胞肺癌中，高IL-6水平可导致对EGFR抑制剂的耐药。此外，还与肺癌相关症状如血栓栓塞、疲劳和恶病质有关。 胰腺癌：IL-6与胰腺癌患者的恶病质相关，血清IL-6水平与体重减轻、疲劳等恶病质症状相关。此外，IL-6还参与胰腺癌的进展，如促进胰腺上皮内瘤变的进展和胰腺癌的形成，在胰腺癌小鼠模型中，IL-6/gp130轴可促进神经侵袭，Jagged/Notch/IL-6/STAT3反馈环在胰腺癌高凝状态的形成中起重要作用。 胃癌：IL-6是预后不良的预测指标和肿瘤生长的促进剂，可激活JAK2/STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，增强EMT和转移。同时，IL-6还与癌症恶病质相关，可增强白色脂肪组织脂解和褐变。 结直肠癌：IL-6是结直肠癌预后不良的风险因素，可促进肿瘤细胞的侵袭、迁移。它能调节HIF-1α表达，通过JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤进展。此外，IL-6还影响肿瘤免疫微环境，调节Th17/Treg细胞，降低树突状细胞（DCs）的T细胞刺激能力，同时与癌症恶病质相关。 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，持续更新相关内容 参考文献 Ji T, Huang G, Cao Y, 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