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随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出应对挑战。第一季度才刚刚过去，便有数款重磅药物专利宣告到期，或（经协议延长后）迎来首款仿制药上市，市场盘直面分食与冲击。以安进的地舒单抗Prolia和Xgeva为例，其主要专利于2月到期，山德士（Sandoz）于2024年获批的生物类似药Jubbonti和Wyost计划在5月31日正式在美上市。而强生的重磅产品Stelara（乌司奴单抗），经与多家药企达成和解协议延长至不晚于2025年1月1日，随后安进的Wezlana便可推进在美上市事宜。图1 2025-2029年大型制药公司因专利悬崖导致的销售损失图悄然逼近的专利悬崖，背后是分秒必争的市场攻防，跃跃欲试的多种替代产品，无疑将对原研药企营收和市场份额造成强烈冲击。对于近在咫尺的专利悬崖的妥当应对，将对各大药企的未来发展产生至关重要的影响。可以预见，在多款全球销冠先后迎来专利到期的短短数年内，市场格局或将迎来变革性重塑。  01   默沙东：全球药王专利悬崖在即表1 默沙东近5年内专利到期的主要药物默沙东或许是对即将到来的专利悬崖危机感到最为恐慌的药企之一了。多款面临专利悬崖的产品中，最受关注的莫过于2028年迎来核心专利到期的药王“K药”，即其抗肿瘤药物Keytruda（帕博利珠单抗）。作为PD - 1 抑制剂，Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性结合并抑制 PD-1 受体，从而增强人体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。自2014年首次获批以来，已在全球范围内获批用于治疗多种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。2024年，Keytruda创下了294.8亿美元的惊人销售额，稳坐“药王”交椅。可以想见，面对专利悬崖，除减少本身对单一产品的依赖外，默沙东也在尽其所能地保护自家销冠，从开拓新机制和新适应症、开发皮下注射等新剂型，再到探索组合疗法和个性化治疗，专利悬崖的几项主要应对策略都在一一布局推进。开发联合疗法方面，默沙东可谓十分积极。例如与Modena合作，开发与商业化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，与K药联用，作为治疗高风险黑色素癌患者的辅助疗法。此前，该司引进科伦药业两种ADC药物的海外权益，同样也是为了与K药开发联合疗法。连肿瘤电场疗法，该药也有所涉猎。早在2020年，默沙东就与Novocure达成合作，共同开展肿瘤电场联合K药用于非小细胞肺癌治疗的临床研究。此外，开发新剂型也是其侧重手段之一。去年11月，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞癌关键性三期试验的结果，显示疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。目前已提交上市申请，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。对于K药来说，这不仅有助提升销售额，也有可能带来专利期的延长。当前，该司已为其申请了数百项专利，其中多数涉及新适应症和新剂型，而非化合物本身。通过构建“专利丛林”，理论上可将其专利保护期延长至2036年。而Gardasil/Gardasil9，也就是大家常说的九价HPV疫苗也即将迎来专利到期问题。作为当今全球最畅销的疫苗之一，Gardasil仅有默沙东的原研药在销售，受产能限制等原因，经常供不应求。2024年，该疫苗销售额达85.8亿美元。尽管专利保护期未到，广阔市场下，万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物等多家国内企业早已行动布局，多款九价HPV疫苗已经进入三期临床试验。业内预计，国产九价HPV疫苗预计最快在2025年获批上市。  02  BMS：支柱性资产面临仿制挑战表2 BMS近5年内专利到期的主要药物Eliquis（阿哌沙班）是BMS与辉瑞合作开发的口服抗凝血药物。2024年创下了高达133.3亿美元的销售额，较2023年同比上涨9%，位居全球第四，扛起业绩大旗。作为一款FXa抑制剂，Eliquis通过选择性地抑制凝血因子Xa，减少凝血酶的生成，从而发挥抗凝血作用。这种作用机制使其成为一种有效的抗凝血治疗选择，广泛应用于心血管疾病领域。为维护其专利，仅2017年一年，BMS和辉瑞就联合向25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。此外，二者还与部分仿制药商达成和解协议，将仿制药的上市时间推迟到2027年或更晚。同时，两家药企还采取了专利布局策略，包括申请新的专利和延长现有专利的保护期。例如，美国专利商标局授予Eliquis一项关键组合物专利，将其保护期从2023年2月延长至2026年11月。此外，BMS和辉瑞还通过开发新剂型和新适应症来延长其市场独占权。而“OK大战”多年，同为PD-1抑制剂的O药，则与K药一样，将在2028年迎来专利保护结束。O药，即Opdivo（纳武利尤单抗），可以说是BMS最突出的资产，主要用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将Opdivo的专利保护期延长至2028年。值得一提的是，作为全球首个PD-1抑制剂，O药自2018年被K药反超并压制多年后，终于在皮下剂型的推进上领先一步，早于K药获得了FDA批准。Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。Revlimid则是一款免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。其核心专利在2019年过期，剩余大部分专利保护则于2022年结束，但2024年仍然为BMS创下了57.7亿美元的销售额，市场表现依旧可圈可点。为了延长Revlimid的市场独占权，BMS通过与多家仿制药商达成和解协议，允许其在特定时间销售有限数量的仿制药，从而延长专利保护期至2025-2026年。面对即将到来专利悬崖及随后的销售额下降预期，BMS选择通过削减成本来度过难关。2024年4月，该司启动了重组计划，裁员超过2千人，以期到2025年节省高达15亿美元。在2024 年全年业务报告中，该司又增加了20亿美元的削减成本的目标，预期于2027年实现。  03  强生：近两年销冠先后受到冲击表3 强生近5年内专利到期的主要药物自身免疫性疾病药物Stelara（乌司奴单抗）是强生2023年的销冠，主要用于治疗银屑病和克罗恩病。该药是一种人源化单克隆抗体，可同时靶向白细胞介素 12（IL-12）和白细胞介素 23（IL-23）。这两种细胞因子在多种免疫介导性疾病中发挥重要作用，通过精准调节免疫系统，Stelara可有效减轻炎症反应。其专利于2023年9月到期，但经与生物类似药制药商达成协议，强生将首款仿制药的上市时间推迟到了今年。接下来受到影响的重磅产品则是该司2024年的销冠——Darzalex（达雷妥尤单抗）。这是一种靶向CD38的单克隆抗体，主要用于治疗多发性骨髓瘤，包括新诊断、复发和难治性多发性骨髓瘤患者。此外，其皮下注射剂型Darzalex Faspro还可用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高表达的蛋白，Darzalex通过与CD38结合，诱导肿瘤细胞死亡，从而实现疾病缓解。2023年该药全球销售额超过97亿美元，后续则持续强势上涨，2024年首次突破百亿大关达到116.70亿美元，同比上涨19.8%。面对两大重磅选手的专利到期问题，强生也早早未雨绸缪，通过开发替代疗法等措施、削减开支和开展业务重组，从各方面以来缓解冲击，同时通过在肿瘤、感染、心血管等多个领域的多元化布局，力压下一个百亿美元大单品。  04  诺华：销售冠亚相继失去专利保护表4 诺华近5年内专利到期的主要药物Entresto（诺欣妥）是一种口服组合药物，由两种降压药沙库巴曲和缬沙坦组成，用于治疗慢性（长期）心力衰竭的成人患者，以帮助降低死亡和住院的风险。其中，沙库巴曲通过阻断中性肽链内切酶（neprilysin）起作用，增加体内有益肽的水平，这些肽可以放松血管并促进钠和水排泄到尿液中，从而降低血压。缬沙坦则起到阻断血管紧张素II的作用，使血管舒张，降低血压。该药是首个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法，包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）和射血分数降低的心力衰竭患者（HFpEF）。2024年，Entresto销售额达78.22亿美元，较前一年同比上涨31%，稳坐第一宝座。据FDA记录显示，近十几家制药公司已获得其Entresto仿制药的FDA批准，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN等。对于这个问题，诺华则一直在积极保护Entresto，对包括Torrent等在内的多家仿制药制造商提起诉讼，并已促成与多家仿制药申请方的多项保密和解协议，同时也不时有一些法律进展倾向于潜在的仿制药竞争者。Cosentyx（苏金单抗）是一种全人源IgG1单克隆抗体，也是全球首款靶向IL-17A的重磅药物，通过皮下注射给药，主要用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）。IL-17A在斑块性银屑病、PsA和AS的病理发生中发挥了重要作用，通过特异性地抑制IL-17A细胞因子，Cosentyx能够有效缓解疾病症状。2024年，Cosentyx销售额达61.41亿美元，较前一年同比上涨25%，位列诺华销量贡献第二。除拓展Cosentyx的适应症外，诺华还通过优化产品特性，致力保护其市场地位。该司推出了患者可自行给药的注射笔，并递交了保护抗体液体制剂的专利申请，对应于注射笔和预充式注射器的抗体制剂。  05  辉瑞：多款重磅产品接连到期表5 辉瑞近5年内专利到期的主要药物Prevnar 13即13价肺炎球菌结合疫苗，可预防13种细菌菌株引起的肺炎、脑膜炎等感染。多年来，辉瑞凭借该药引领肺炎球菌疫苗市场，自2010年上市以来，一直是全球最畅销的疫苗之一，在全球范围内（特别是在婴儿和老年人群体中）广泛接种，为辉瑞带来了巨大的利润。为应对专利到期，辉瑞不断拓展Prevnar（沛儿）系列产品的市场。2021年6月，Prevnar20在美国获批上市，用于≥18岁人群的接种，进一步扩大了预防面。此外，该司还加大了在研发方面的投入，2023年获得了7项FDA批准，并通过收购Seagen来加强其肿瘤产品组合，以弥补Prevnar13专利到期导致的损失。Ibrance（帕博西尼）则是一种口服CDK4/6抑制剂，通过抑制CDK4和CDK6的活性，阻断肿瘤细胞周期的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。自2015年2月获FDA批准上市后，迅速成为乳腺癌治疗领域的重要药物，2024年其销售额达43.67亿元，是辉瑞在肿瘤领域的重要收入来源之一。针对Ibrance专利到期的问题，辉瑞一方面继续拓展其在肿瘤领域的研发管线，通过并购和合作等方式加强产品组合，另一方面积极寻求与其他药物的联合治疗方案，如与罗氏的PI3Kα抑制剂inavolisib联用，以延长产品的生命周期和市场竞争力。  结语  未来5年，制药行业将迎来新一轮专利到期浪潮，各家药企巨头都将有多款重磅药物即将丧失市场独占权，面临来自大量仿制药和生物类似药的激烈竞争。面对迅速逼近的专利悬崖，各大药企力争以最大限度地维护自家销冠的市场地位，常见应对策略主要包括拓展核心分子的新适应症、探索与其他药品的联用等。同时，企业也会通过资产并购、延长市场独占/延缓仿制药进入市场以及减少开支等措施，以期平稳度过销售额预期显著下降的挑战性阶段。参考文献：制药在线2025专利悬崖，制药巨头能否“舍财渡劫”？https://www.cphi.cn/news/show-282532.html中国医药创新促进会专利到期后MNC也被重创https://www.phirda.com/artilce_38264.html?module=trackingCodeGenerator各家公司官网财报识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

精彩内容市场规模大且竞争充分的品种向来是国采的重点对象。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端销售额超过10亿元且满足国采入围门槛的品种有24个，不乏最畅销的降压药、降糖药、咳嗽感冒药、抗贫血制剂等，亦有未曾被纳入国采的贴膏剂。从企业看，科伦药业以10个品种领跑，倍特药业以9个品种紧接在后，正大制药有8个品种在列，华润医药有7个品种在列，国药集团、石药集团、齐鲁制药、复星医药均有6个品种在列。符合申报企业数达7家及以上且未纳入国采的超10亿品种注：部分药品因专利期、产品属性等可能不会被纳入集采，一切信息以官方为准来源：米内网综合数据库24个品种2023年在中国公立医疗机构终端的销售额合计超过500亿元，头孢唑肟注射剂以45亿元领跑，达格列净口服常释剂型、沙库巴曲缬沙坦口服常释剂型、亚胺培南西司他丁注射剂、吸入用七氟烷等均超30亿元。从剂型上看，24个品种涵盖12个注射剂、7个口服常释剂型、2个吸入剂、1个颗粒剂、1个口服液体剂、1个贴膏剂；从治疗类别看，全身用抗感染药物、血液和造血系统药物各有6个，消化系统及代谢药、抗肿瘤和免疫调节剂各有3个，呼吸系统用药有2个，心脑血管系统药物、神经系统药物、杂类、肌肉-骨骼系统各有1个。45亿注射剂领跑！倍特、济川、国药激战头孢唑肟属于第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌作用和较强的抗菌活性，适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等。目前已获批上市的头孢唑肟制剂仅注射用头孢唑肟钠一种，该药已被纳入国家医保乙类目录。米内网数据显示，近年来中国公立医疗机构终端全身用抗细菌化药销售额有所波动，但始终维持在千亿规模。在产品排名中，注射用头孢唑肟钠2023及2024上半年均排位第三。2024H1中国公立医疗机构终端全身用抗细菌化药TOP10产品来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局注射用头孢唑肟钠近年来在中国公立医疗机构终端的销售额逐年上涨，2023年接近45亿元，2024上半年超过23亿元。从2024上半年厂家格局看，西南药业（参比制剂）以超35%的市场份额领跑，海口制药以超10%的市场份额紧接其后，国药致君(深圳)制药、福安药业庆余堂制药排位第三、第四，市场份额均超过8%。近年来中国公立医疗机构终端注射用头孢唑肟钠销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局目前已有32家药企（29家集团）的注射用头孢唑肟钠过评或视同过评，涉及上海医药、罗欣药业、济川药业、华润医药、国药集团、倍特药业、齐鲁制药等。此外，还有20余家企业的产品提交一致性评价补充申请或以新注册分类报产在审，涉及葫芦娃药业、山东鲁抗医药、海口制药等。最畅销的降压药，仿制替代原研空间大沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）和缬沙坦（血管紧张素II受体拮抗剂）组成的复方制剂，用于治疗原发性高血压、慢性心力衰竭等。目前已获批上市的沙库巴曲缬沙坦制剂仅沙库巴曲缬沙坦钠片一种，该药已被纳入国家医保乙类目录。受集采影响，近年来中国公立医疗机构终端高血压化药的销售额逐年下滑，2023年已跌落至不足500亿元。在2024上半年产品排名中，沙库巴曲缬沙坦钠片顶替硝苯地平控释片，拿下“销冠宝座”。2024H1中国公立医疗机构终端高血压化药TOP10产品来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局近年来，中国公立医疗机构终端沙库巴曲缬沙坦钠片的销售额逐年上涨，2023年突破30亿元，2024上半年接近20亿元。从厂家格局看，原研厂家诺华独占市场份额超99%，仿制替代原研的空间很大。近年来中国公立医疗机构终端沙库巴曲缬沙坦钠片销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局米内网招投标数据库显示，24mg/26mg、49mg/51mg、97mg/103mg的沙库巴曲缬沙坦钠片，全国中标/拟中标最低单价分别为1.5942元/片、2.57元/片、4.3683元/片。目前已有21家药企（20家集团）的沙库巴曲缬沙坦钠片视同过评，涉及齐鲁制药、信立泰、科伦药业、石药集团、正大制药等。此外，还有20余家企业的产品以新注册分类报产在审，涉及国药集团、葫芦娃药业、千金药业、乐普药业等。最畅销的降糖药，仿制药逐渐发力达格列净属于钠-葡萄糖协调转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，是一种新型口服降糖药物。目前已获批上市的达格列净制剂仅达格列净片一种，该药已被纳入国家医保乙类目录、国家基药目录。近年来中国公立医疗机构终端糖尿病化药销售额均在260亿元以上，其中SGLT2抑制剂占比逐年提升，由2021年的不足10%提高至2024上半年的约23%。在产品排名中，达格列净片近年来均稳居首位。2024H1中国公立医疗机构终端糖尿病化药TOP10产品来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局近年来中国公立医疗机构终端达格列净片的销售额均以两位数的增速逐年上涨，2023年超过39亿元，2024上半年超过27亿元。从厂家格局看，原研厂家阿斯利康主导市场，但随着仿制药陆续获批及销售，原研厂家的市场份额逐渐被蚕食。近年来中国公立医疗机构终端达格列净片销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局米内网招投标数据库显示，5mg、10mg的达格列净片，全国中标/拟中标最低单价分别为1.9086元/片、3.196元/片。目前已有24家药企（23家集团）的达格列净片视同过评，涉及齐鲁制药、石药集团、正大制药、豪森药业、华海药业、倍特药业等。此外，还有20余家企业的产品以新注册分类报产在审，涉及京新药业、辰欣药业、山东新时代、国药现代等。资料来源：米内网数据库等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至4月14日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

精彩内容日前，CDE官网显示，华北制药的沙库巴曲缬沙坦钠片以仿制4类报产在审。米内网数据显示，沙库巴曲缬沙坦钠片在2023年中国三大终端六大市场（统计范围见文末）销售额超过30亿元，是高血压化药TOP2产品。今年以来，公司已有4款产品报产在审。沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，主要用于射血分数降低的慢性心力衰竭和原发性高血压的治疗。近年中国三大终端六大市场沙库巴曲缬沙坦钠片销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库沙库巴曲缬沙坦钠片在近年中国三大终端六大市场销售规模持续扩容，2023年突破30亿元大关，2024年上半年同比增长38.20%，是高血压化药TOP2产品。米内网数据显示，沙库巴曲缬沙坦钠片有23家企业拥有生产批文，南京正大天晴制药、石药欧意药业、成都倍特药业等22家企业过评，华北制药、青岛黄海制药、山东新华制药等29家企业均以仿制4类报产在审，获批后视同过评。近日，华北制药发布2024年年度报告，净利润大涨2497%，达1.27亿元。华北制药表示，公司正着力打造心脑血管、肾病、糖尿病等新治疗领域产品群，重点发展一批具备产业链竞争优势的制剂品种。今年以来华北制药报产在审情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库今年以来，华北制药已有4款产品报产在审，涵盖高血压用药、抗血栓形成药、抗贫血制剂等治疗亚类，其中，沙库巴曲缬沙坦钠片和罗沙司他胶囊在2023年中国三大终端六大市场分别是30亿元和20亿元级别的重磅产品。资料来源：CDE官网、米内网数据库等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦