CXCR5

01  TSLP靶点介绍胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一种四α-螺旋的I型细胞因子，最早是在胸腺基质细胞的上清液中检测到，发现TSLP能够支持B细胞的长期生长，并促进CD3抗体刺激的未分选胸腺细胞的增殖。TSLP是2型免疫应答的关键介质和TH2细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎。更多研究表明，TSLP有多种生理功能，能够作用于多种免疫细胞并影响这些细胞的成熟、存活和募集，包括树突状细胞（DC）、T细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天性淋巴细胞（ILCs）等，并参与多种疾病和宿主反应，包括过敏性疾病、宿主防御、癌症和慢性炎症性疾病。TSLP和IL-7是同源物，通过共享的IL-7受体α链（IL-7Rα）及TSLP受体（TSLPR）转导信号。IL-7与IL-7Rα结合更强，而TSLP与TSLPR的结合更强，这可能类似于另一组细胞因子，IL-4和IL-13，它们共享IL-4Rα受体，但IL-4主要与IL-4Rα结合，IL-13主要与IL-13Rα1结合。TSLP和IL-7都有一些与淋巴细胞发育相关的功能，但它们也有其独特的功能，IL-7主要参与T细胞的发育和稳态，而TSLP在过敏性疾病中起作用，并对T细胞、B细胞和其他细胞有广泛的作用。  02  TSLP的表达和来源在稳态和炎症状态下，肺、皮肤和胃肠道中的上皮细胞和基质细胞是TSLP产生的主要来源，树突状细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞在刺激后也会产生TSLP。TSLP也由毛囊产生，且与IL-7共同促进ILCs在皮肤内的持久性，ILCs可通过调控皮脂腺功能来调节皮肤微生物群。上皮细胞产生TSLP可由多种刺激因子诱导，包括机械损伤、Toll样受体3（TLR3）/TLR2/NOD2配体、蠕虫感染、促炎细胞因子和蛋白酶（包括胰蛋白酶和木瓜蛋白酶）。感染病毒后，肺部也会产生TSLP，如呼吸道合胞病毒（RSV）、鼻病毒（RhV）、流感病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒。TSLP作为一种警报蛋白，从细胞中迅速释放，进一步激发外源性和内源性危险信号，促进炎症。TSLP的产生受TH2型促炎细胞因子IL-4和IL-13以及TNF、IL-1β和IL-25的正调控，TNF与TH2型细胞因子协同增加TSLP的产生，而IFNγ和IL-17抑制TSLP的释放。β2-肾上腺素能受体激动剂和糖皮质激素也能抑制TSLP的释放，并协同抑制Poly(I:C)诱导的TSLP的释放。人类TSLP包括长型（lfTSLP，也被称为TSLP）和短型（sfTSLP）两种同源异构体，sfTSLP总共有63个氨基酸，而lfTSLP有159个氨基酸。sfTSLP的转录从内含子2的启动子开始，因此在氨基端被截断，但与lfTSLP具有相同的羧基端。sfTSLP mRNA在角质形成细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞中组成性表达，并且不受炎症的上调，而lfTSLP则由TLR配体诱导，包括鞭毛蛋白和TNF。sfTSLP和lfTSLP具有不同的调控作用，sfTSLP具有抗菌或抗炎功能，而lfTSLP具有促炎作用。TSLP的诱导因子、来源和靶细胞[1]  03  TSLP诱导的信号转导TSLP通过一个异二聚体受体（由TSLPR和IL-7Rα组成）发出信号，该异二聚体在TSLP靶细胞如DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元上表达。TSLP激活JAK1（通过IL-7Rα）和JAK2（通过TSLPR），随后JAK1和JAK2激活STAT5A和STAT5B，促进靶基因的转录，最终驱动IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生以及促炎作用。与lfTSLP不同的是，目前尚不清楚sfTSLP是通过与TSLPR和IL-7Rα的结合发出信号，还是考虑到其截短的形式，可能具有替代的信号传导机制。TSLP诱导的信号转导机制[1]  04  TSLP与过敏性疾病TSLP在过敏性疾病的发展中起重要作用，包括哮喘、特应性皮炎等。如下图所示，TSLP的产生受上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质的刺激，TSLP促进和扩增TH2型免疫反应，通过适应性和先天免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发生和/或进展。研究发现，TSLP通过作用于DC促进过敏反应和诱导表达OX40L、CD80和CD86，从而促进naive CD4+ T细胞分化为促炎TH2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13和TNF。TSLP激活的DC还能刺激naive CD4+ T细胞分化为T滤泡辅助(Tfh)细胞（通过表达CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），并通过记忆B细胞诱导IgG和IgE分泌。TSLP还促进嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞释放TH2细胞因子和趋化因子。TSLP在过敏性疾病的作用机制[1]特应性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一种多因素致病的异质性疾病，包括遗传易感性、环境和免疫因素。遗传学研究表明，TSLP的遗传变异影响AD的严重程度和持久性。TSLP在人AD病变中高表达，其在小鼠皮肤中的过度表达导致AD样疾病。TSLP启动子特定区域的DNA去甲基化增加了AD患者皮肤病变中TSLP的表达，并减少了聚丝蛋白（filaggrin）的表达，聚丝蛋白是一种功能丧失突变与表皮屏障缺陷和更严重的AD相关的蛋白质。哮喘的患病率因种族而异，35-80%的哮喘可能是由遗传变异引起的，儿童期发作的哮喘与TSLP SNP rs1837253相关。在小鼠模型中，肺中TSLP的过度表达导致严重的气道炎症和气道高反应性（AHR）。此外，哮喘患者，特别是严重哮喘患者，气道中TSLP和TH2细胞因子水平升高，TSLP水平可预测哮喘的恶化。轻度特应性哮喘患者的活检切片显示，过敏原攻击增加了支气管上皮和粘膜下层的IL-25、IL-33和TSLP水平，这些细胞因子的水平与气道阻塞的程度相关。此外，嗜酸性哮喘患者中IL-4水平升高，不仅通过减少聚丝蛋白和粘附分子（包括E-cadherin）的表达增加气道上皮细胞的通透性，且IL-33和TSLP水平升高，进一步增强了TH2炎症反应。  05  TSLP与慢性炎症性疾病越来越多的证据表明，TSLP在慢性炎症和自身免疫性疾病中具有独立于TH2细胞的作用，突出了其在TH2型免疫反应之外的作用。这些发现表明，TSLP可能在更广泛的疾病中发挥作用，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。COPD通常与TH1细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关，而哮喘主要与TH2细胞、嗜酸性粒细胞和/或肥大细胞相关。尽管COPD是一种主要的TH1相关疾病，但研究发现，与对照组相比，COPD支气管上皮中TSLP mRNA和蛋白水平升高。已知加重COPD的因素，包括呼吸道病毒、dsRNA、香烟烟雾凝集物、及激活NF-kB的促炎细胞因子，能够刺激COPD患者TSLP的产生，提示TSLP参与COPD的发展和/或恶化，因此TSLP可以影响TH2相关性哮喘以外的肺部病理生理。此外，特发性肺纤维化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR过表达，且IPF患者的支气管肺泡灌洗液和血清中TSLP升高。在接受抗纤维化治疗的患者肺部观察到TSLP水平的下降，而在疾病进展的患者中则没有下降，表明TSLP可能促进对IPF中促纤维化2型免疫反应。然而，还需要更多的研究来充分了解TSLP在IPF的病因和进展中的作用。  06  靶向TSLP的药物研发进展截至2025年3月，已有抗TSLP单抗Tezepelumab获批上市，用于哮喘的治疗，其更多适应症也在临床研究中。此外，还有多个抗TSLP单抗在临床研究中，用于过敏性疾病和炎症性疾病的治疗，包括恒瑞医药、博奥信/正大天晴、康诺亚/石药集团等企业的临床在研TSLP单抗等。除了抗TSLP单抗药物外，一些TSLP相关双抗和多抗药物的研究也受到了关注：辉瑞的TSLP/IL-13/IL-4三特异性抗体PF-07275315，于2022年6月进入临床开发阶段，目前正在开展针对特应性皮炎的临床2期研究。赛诺菲的TSLP/IL-13双特异性抗体SAR443765，临床2期在研，用于哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎的治疗。国内企业，包括康诺亚生物的双抗CM512（推测靶点为IL-13/TSLP），目前在中国开展临床1期研究，拟用于特应性皮炎治疗，2024年7月，康诺亚已通过NewCo模式将CM512大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences；信达生物的IL-4Rα/TSLP双特异性抗体IBI3002，目前正在澳大利亚开展1期临床研究，且已与今年2月24日在中国获批IND，拟用于哮喘的治疗；2024年11月，博奥信与Aclaris Therapeutics就TSLP单抗BSI-045B和TSLP/IL4R双抗BSI-502达成全球（除大中华区外）独家授权协议。IL-4和IL-13是2型免疫反应的强效调节因子，通过双靶点和多靶点作用机制，能够起到协同增效作用。华奥泰生物（华海药业子公司）的TSLP/IL-11的双特异性抗体HB0056，最早于2024.11在新西兰获批临床，于今年2.21获中国NMPA批准IND，HB0056为全球首个TSLP/IL-11双抗。CDX-622是一种靶向TSLP和干细胞因子（SCF）的双特异性抗体，由一家海外肿瘤与免疫领域公司Celldex Therapeutics开发，CDX-622靶向驱动慢性炎症的两个互补途径，有效中和TSLP，并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞，有望同时减少组织肥大细胞和抑制2型炎症反应，目前正在健康志愿者的临床1期研究中。参考文献[1] Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol, 2023, 23(1): 24-37.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

-01- 引言 趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。 每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。 此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用 免疫逃避和免疫抑制细胞的募集 趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。 巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。 浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。 肿瘤生长与进展 一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。 某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。 血管生成 趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。 根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。 趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。 另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。 促进转移 大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。 多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗 目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。 另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。 另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。 两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。 此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。 目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。 人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。 除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。 值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语 趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。 趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。 尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。 参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2025年3月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院/美国杜克大学的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Practical microenvironment classification in diffuse large B cell lymphoma using digital pathology”的研究论文。 2025年3月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院/美国杜克大学的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Practical microenvironment classification in diffuse large B cell lymphoma using digital pathology”的研究论文。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00103-X https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00103-X 这项研究建立了实用的基于染色的DLBCL LME分类工具，为未来DLBCL精准治疗中实施以LME分类为指导的定制免疫疗法提供了理论基础和实践方向。 这项研究建立了实用的基于染色的DLBCL LME分类工具，为未来DLBCL精准治疗中实施以LME分类为指导的定制免疫疗法提供了理论基础和实践方向。 01 01 研究背景 研究背景 根据基因表达谱，DLBCL最早被按照起源细胞 (COO) 分成B细胞发育的3个阶段，即生殖中心B细胞 (GCB)、活化B细胞 (ABC) 和未分类B细胞。最近，科学界利用大规模转录组数据确定了DLBCL中4种不同的LME亚型，包括生殖中心样（GC-like）亚型，其特征是大量存在生殖中心（GC）相关细胞，尤其是T细胞；间质（MS）亚型，其特点是富含间质细胞和细胞外基质成分；炎症（IN）亚型，其特点是富含炎症免疫细胞；以及贫化（DP）亚型，其明显缺乏其他3种亚型中的重要非肿瘤成分。LME分类与COO或遗传亚型并不重叠，但在治疗反应和预后方面却有很大差异，这说明它是导致DLBCL异质性的一个重要因素。 根据基因表达谱，DLBCL最早被按照起源细胞 (COO) 分成B细胞发育的3个阶段，即生殖中心B细胞 (GCB)、活化B细胞 (ABC) 和未分类B细胞。最近，科学界利用大规模转录组数据确定了DLBCL中4种不同的LME亚型，包括生殖中心样（GC-like）亚型，其特征是大量存在生殖中心（GC）相关细胞，尤其是T细胞；间质（MS）亚型，其特点是富含间质细胞和细胞外基质成分；炎症（IN）亚型，其特点是富含炎症免疫细胞；以及贫化（DP）亚型，其明显缺乏其他3种亚型中的重要非肿瘤成分。LME分类与COO或遗传亚型并不重叠，但在治疗反应和预后方面却有很大差异，这说明它是导致DLBCL异质性的一个重要因素。 图形摘要 图形摘要 02 02 基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征 基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征 NK亚簇表达高水平的GNLY和KLRB1，而CD8+效应T细胞（CD8 Teff）亚簇表达颗粒酶K（GZMK）、颗粒酶A（GZMA）和IFNG。CD8+衰竭T细胞（CD8 Tex）和CD8+增殖T细胞（CD8 Prolif细胞）表达检查点基因（LAG3、HAVCR2、TIGIT和CTLA4），CD8 Prolif还表达细胞周期相关基因，如MKI67和TOP2A。幼稚T亚群表达SELL、TCF7和IL7R，而CD4-Treg则表达FOXP3。此外，CD4-Tfh细胞表达TIGIT、CTLA4、PDCD1、CXCR5和ICOS。除了亚簇1，所有亚簇中都观察到了染色体扩增和缺失。因此，亚簇1可能由非恶性B细胞组成，而其余亚簇则被认为代表恶性B细胞。 NK亚簇表达高水平的GNLY和KLRB1，而CD8+效应T细胞（CD8 Teff）亚簇表达颗粒酶K（GZMK）、颗粒酶A（GZMA）和IFNG。CD8+衰竭T细胞（CD8 Tex）和CD8+增殖T细胞（CD8 Prolif细胞）表达检查点基因（LAG3、HAVCR2、TIGIT和CTLA4），CD8 Prolif还表达细胞周期相关基因，如MKI67和TOP2A。幼稚T亚群表达SELL、TCF7和IL7R，而CD4-Treg则表达FOXP3。此外，CD4-Tfh细胞表达TIGIT、CTLA4、PDCD1、CXCR5和ICOS。除了亚簇1，所有亚簇中都观察到了染色体扩增和缺失。因此， 亚簇1可能由非恶性B细胞组成，而其余亚簇则被认为代表恶性B细胞。 通过单细胞RNA测序分析基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征。 通过单细胞RNA测序分析基于染色的LME亚型的肿瘤微环境特征。 03 03 总结 总结 1. 基于染色的LME分类构建及验证 ：基于选定的染色标志物构建基于染色的LME分类，其微环境成分、病理和分子特征，以及治疗反应和预后意义与基于转录组的LME分类发现一致，证实了其可靠性。LME分析显示不同亚型预后存在显著差异，GC和MS亚型在R-CHOP治疗后PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）显著有利；IN和DP亚型患者从R-CHOP-X方案（来那度胺和依鲁替尼）中受益。 1. 基于染色的LME分类构建及验证 ： 基于选定的染色标志物构建基于染色的LME分类，其微环境成分、病理和分子特征，以及治疗反应和预后意义与基于转录组的LME分类发现一致，证实了其可靠性。LME分析显示不同亚型预后存在显著差异，GC和MS亚型在R-CHOP治疗后PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）显著有利；IN和DP亚型患者从R-CHOP-X方案（来那度胺和依鲁替尼）中受益。 2. 各亚型免疫逃逸机制及治疗靶点探索：深入分析转录组数据，揭示各亚型免疫逃逸机制，为免疫治疗提供见解。如GC亚型过表达Treg衍生的CTLA4和TIGIT，提示其为潜在治疗靶点；MS亚型以CAF（癌相关成纤维细胞）为特征，CD70是其潜在靶点；IN亚型PD-L1和IDO1升高，可能适用PD1/PD-L1和IDO1抑制剂，CD47作为其标志物和巨噬细胞介导吞噬作用调节因子也显示出治疗潜力。 2. 各亚型免疫逃逸机制及治疗靶点探索： 深入分析转录组数据，揭示各亚型免疫逃逸机制，为免疫治疗提供见解。如GC亚型过表达Treg衍生的CTLA4和TIGIT，提示其为潜在治疗靶点；MS亚型以CAF（癌相关成纤维细胞）为特征，CD70是其潜在靶点；IN亚型PD-L1和IDO1升高，可能适用PD1/PD-L1和IDO1抑制剂，CD47作为其标志物和巨噬细胞介导吞噬作用调节因子也显示出治疗潜力。 参考资料： 参考资料： 1.Siegel, R.L. ∙ Miller, K.D. ∙ Jemal, A. 1.Siegel, R.L. ∙ Miller, K.D. ∙ Jemal, A. Cancer statistics, 2019 Cancer statistics, 2019 CA Cancer J. Clin. 2019; 69:7-34 CA Cancer J. Clin. 2019; 69:7-34 2.Wang, L. ∙ Qin, W. ∙ Huo, Y.J. ... 2.Wang, L. ∙ Qin, W. ∙ Huo, Y.J. ... Advances in targeted therapy for malignant lymphoma Advances in targeted therapy for malignant lymphoma Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5:15 Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5:15