TMEM175

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文溶酶体（lysosome）维持着 4.5-5.0 的酸性 pH 值，这是大分子降解的最佳条件。溶酶体的质子内流（即 H+ 从细胞质进入溶酶体）已知是由 V 型 ATP 酶（V-ATPase）介导的，2022 年 6 月，徐浩新团队在 Cell 期刊发表论文【1】，首次揭示了溶酶体的质子外流（即 H+ 从溶酶体进入细胞质）通道——TMEM175，其在溶酶体过酸时（pH < 4.5）被激活，介导快速质子外流，避免溶酶体中的水解酶活性被抑制。然而，徐浩新团队发现，在 TMEM175 敲除细胞中，当 V-ATPase 被抑制时，溶酶体依然能够逐渐碱化，这说明溶酶体中仍有未知的慢速 H+ 泄漏途径。2025 年 4 月 23 日，良渚实验室/浙江大学医学院徐浩新教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes 的研究论文。该研究发现，铁死亡的关键靶点蛋白 SLC7A11 是溶酶体慢速 H+ 泄漏通路（Lyso-H2）的分子基础，介导溶酶体质子外流以维持酸性稳态，调控溶酶体降解、细胞铁死亡以及帕金森病的病理进程。为了保持酸性腔室以利于水解酶的活性，溶酶体（lysosome）维持着膜两侧约 500 倍的质子浓度梯度。这种梯度还使得离子和代谢物的次级梯度得以形成，从而调节溶酶体的功能。这些条件对于溶酶体的多种功能是必需的，包括降解、货物运输和分解代谢产物的输出。溶酶体酸化异常与多种神经病理学有关，包括帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）。与此同时，溶酶体 pH 值的正常化能够清除这些神经退行性疾病中的有毒蛋白质聚集体，这表明溶酶体的氢离子（ H+）通量途径可能在溶酶体功能和细胞健康的调节中发挥关键作用。在单个溶酶体内部，腔内 pH 值会动态调节，以平衡溶酶体膜上质子的流入和流出途径，从而对细胞信号作出反应。溶酶体的酸度是其降解能力的主要决定因素，它会根据货物负载和降解产物的水平按需进行调节。V 型 ATP 酶（V-ATPase）主要负责溶酶体质子流入。2022 年 6 月，徐浩新团队在 Cell 期刊发表论文【1】，发现了 TMEM175 是溶酶体中的一种质子激活（即酸性激活）的 H+ 选择性通道，在溶酶体 pH 值（pHLy）低于 4.5 时，它会作为快速 H+ 泄漏通道（LysoH1）被激活。鉴于 V-ATP 酶抑制会导致溶酶体 pH 值逐渐向 6.0 碱化，那么在生理 pH 值波动期间，尤其是当溶酶体 pH 值超过 4.5 时，必然存在一个缓慢的持续性 H+ 泄漏途径。最近对分离的溶酶体进行的分解代谢物谱分析显示，某些氨基酸在细胞质中的含量远高于溶酶体腔内。细胞质中的谷氨酸（Glu）浓度比溶酶体腔内高 10 倍，而且溶酶体膜对谷氨酸的通透性比对其他氨基酸的通透性更强。相比之下，溶酶体内富含胱氨酸，这是一种半胱氨酸的氧化衍生物，这是由于其独特的氧化环境能够催化半胱氨酸形成二聚体胱氨酸。尽管有这些发现，但溶酶体的酸度和 H+ 通量途径似乎通过终产物反馈机制受溶酶体降解的主要产物腔内氨基酸水平的调节。在这项最新研究中，研究团队构建了孤儿溶酶体膜蛋白（OLMP）敲除细胞文库，从中筛选出去酸化的关键蛋白——SLC7A11。并通过小分子化合物库高通量筛选实验找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin，这是一种常用的铁死亡诱导剂，其作用靶点正是 SLC7A11。进而确定了 SLC7A11 这种已知能调节细胞内氧化还原平衡和铁死亡的膜蛋白是集中于溶酶体膜上的胱氨酸/谷氨酸（Cys/Glu）渗透酶/转运蛋白。谷氨酸和胱氨酸的侧链基团在溶酶体的生理 pH 值（约 4.6）和细胞质的生理 pH 值（约 7.2）范围内可质子化（pKa 分别为 4.3 和 7.5），这使得 SLC7A11 能够通过底物作为质子载体的机制介导溶酶体慢速 H+ 泄漏通道（LysoH2）。研究团队进一步发现，SLC7A11 缺失或抑制会导致溶酶体过度酸化、降解能力减弱、储存物质积累、铁死亡以及促进神经元中 α-突触核蛋白（与帕金森病有关）的聚集。而修复溶酶体的酸度异常，可恢复溶酶体稳态并防止细胞铁死亡。该研究的核心发现：溶酶体 SLC7A11 通过胱氨酸和谷氨酸的通量介导缓慢的 H+ 泄漏；SLC7A11 缺陷会导致溶酶体过度酸化和降解能力降低；溶酶体 pH 值的稳态对于防止 erastin 诱导的铁死亡是必需的；SLC7A11 功能障碍促进神经元中病理性 α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集。总的来说，这项研究揭示了一种非常规 H+ 运输通道，它是溶酶体中可质子化代谢物通量的关键组成部分，对溶酶体功能、铁死亡以及帕金森病（PD）病理具有调节作用。论文链接：1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00652-32. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00406-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

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▎药明康德内容团队报道 根据公开信息，上周（2月10日~2月16日），全球范围内有至少9家致力于创新药研发的新锐公司宣布完成新一轮融资，其中2家来自中国。通过梳理，这些获得资本青睐的新锐公司正在开发的产品包括小分子药物、基因治疗药物、抗体、mRNA疫苗、干细胞产品等，聚焦的疾病领域涵盖神经退行性疾病、眼科疾病、代谢性疾病、炎症性疾病、感染性疾病。 Newleos Therapeutics 融资轮次：A轮 融资金额：9350万美元 2月13日，Newleos Therapeutics宣布完成超额认购的9300万美元A轮融资，此轮融资由Goldman Sachs领投，Novo Holdings、Longwood Fund、DCVC Bio和Arkin Bio Capital共同参与。Newleos公司通过与罗氏（Roche）的合作，引入了多款处于临床阶段的管线，这些管线涵盖多种创新机制的口服小分子，适用于广泛的适应症，如广泛性焦虑、社交焦虑、物质使用障碍以及认知障碍。其中主打项目NTX-1955（RO7308480）是一款潜在“first-in-class”GABAA-γ1选择性正向变构调节剂（PAM）。该产品已进入1期临床试验阶段，其旨在以具差异化的作用机制治疗焦虑障碍，同时避免现有疗法的副作用。 Mair Therapeutics 融资轮次：Pre-种子轮 融资金额：未披露 2月13日，生命科学投资公司Torrey Pines Investment和Oost NL宣布获得Pre-种子轮融资，并启动了Mair Therapeutics，这是一家专注于开发神经退行性疾病变革性疗法的生物技术初创公司。Mair Therapeutics目前专注于帕金森病治疗领域，致力于发现调节溶酶体离子通道TMEM175的化合物，该通道控制溶酶体pH值以维持降解蛋白质聚集体的最佳条件，后者正是帕金森病的标志。 PulseSight Therapeutics 融资轮次：A轮 融资金额：未披露 2月13日，PulseSight Therapeutics宣布完成A轮融资。PulseSight公司专注于开发含微创递送技术的非病毒载体基因疗法，以保护和改善视网膜疾病患者的视力。根据新闻稿，本轮融资将用于资助PST-611治疗干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的1期临床开发。PST-611是一种表达人转铁蛋白的非病毒载体疗法，人转铁蛋白是一种高效的铁调节剂，可恢复正常的铁稳态。该产品在临床前模型中显示出有益作用，可以减少氧化应激和炎症，保持视网膜色素上皮的完整性，具有预防视网膜变性和视力受损的潜力。PulseSight的管线中还包括PST-809，一种针对湿性AMD的创新疗法，其包含编码有效抗VEGF的双基因质粒，以及抗血管生成和抗纤维化的天然蛋白decorin。 Aardvark Therapeutics 融资轮次：IPO 融资金额：9420万美元 2月12日，Aardvark宣布其在纳斯达克首次公开募股的定价，公开发行价格为每股16.00美元，其从此次发行中获得的总收益预计约为9420万美元。Aardvark是一家临床阶段的生物医药公司，专注于开发新的小分子治疗药物，这些产品针对与缓解饥饿相关的生物途径，激活先天体内平衡途径，用于治疗代谢疾病。该公司的主要候选产品ARD-101靶向在肠腔中表达的苦味受体（TAS2Rs），可以诱导内源性信号分子的分泌，包括饱腹激素胆囊收缩素（CCK），后者反过来激活肠-脑信号来抑制饥饿感。该产品正在临床研究中被开发治疗Prader-Willi综合征相关的嗜食症，以及下丘脑肥胖相关的贪食症。Aardvark还在开发ARD-201，这是将ARD-101与二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂的固定剂量组合，目标是解决目前GLP-1类药物治疗肥胖和肥胖相关疾病的一些局限性。 Abcuro 融资轮次：C轮 融资金额：2亿美元 2月12日，Abcuro宣布完成总额达2亿美元的C轮融资，由New Enterprise Associates（NEA）领投。本次C轮融资所得资金将用于完成注册性2/3期MUSCLE临床试验，该试验旨在评估靶向KLRG1的在研单抗ulviprubart（ABC008）用于治疗包涵体肌炎（IBM）的疗效与安全性。Ulviprubart靶向KLRG1，能够选择性地清除具有高细胞毒性的T细胞，同时保留初始T细胞、调节性T细胞和中枢记忆T细胞，被设计用于治疗由高细胞毒性T细胞介导的疾病，包括包涵体肌炎以及T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGLL）。若MUSCLE临床试验结果积极，Abcuro计划提交生物制品许可申请（BLA），并将部分资金用于支持商业化上市的筹备工作。 Bioxodes 融资轮次：A轮扩展 融资金额：270万欧元 2月12日，Bioxodes宣布已获得现有投资者270万欧元的A轮扩展融资，目前总额约为1500万欧元。此外，Bioxodes公司表示将于2025年第二季度启动约5000万美元的B轮融资。Bioxodes是一家临床阶段的生物医药公司，致力于开发用于预防和治疗血栓性和炎症性疾病的新疗法。该公司的核心产品BIOX-101是根据在蜱的唾液中发现的一种小蛋白质合成，正在针对脑出血开展2期临床研究。该产品在临床前概念验证研究中显示出可以预防血凝块形成，以及减少脑出血后有害的神经炎症，以及可以不增加出血风险的情况下减少凝血。BIOX-101还能抑制中性粒细胞的激活和细胞外DNA细丝（NETs）的释放，后者会导致过度炎症，加剧脑损伤，破坏血脑屏障。 纳美信生物 融资轮次：A轮 融资金额：未披露 2月10日，纳美信生物宣布完成A轮融资，本次融资由成都生物城国生资本和恩然创投共同投资，融资资金将主要用于推进NR222项目的临床研究以及新项目的研发。纳美信生物成立于2021年，是一家专注于mRNA领域新型疫苗/药物研发的生物科技公司。该公司自主研发的冻干型mRNA呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗NR222已经在中国获得临床试验默示许可。 吉美瑞生 融资轮次：B+轮 融资金额：数千万元 2月10日，吉美瑞生公司宣布近期已完成数千万元B+轮融资，本轮融资投资方为冷杉溪资本。吉美瑞生成立于2015年，专注于干细胞的人体器官再生医学领域，通过开发创新的细胞与基因治疗产品，实现人体组织器官的修复、再生和增强。该公司自主研发的肺部再生医学创新产品REGEND001已相继完成两项2期临床研究，分别针对慢性阻塞性肺病（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）。这是一款基于气道基底层干细胞的新药，可以有效地使受损的肺泡区域功能性再上皮化，从而实现肺纤维化损伤的再生与修复，对于不可逆转的结构性损伤造成的肺的换气能力的下降也能发挥出效果。 ENA Respiratory 融资轮次：未披露 融资金额：500万美元 2月10日，ENA Respiratory宣布已获得Flu Lab 500万美元的投资。ENA Respiratory是一家临床阶段的生物医药公司，旨在通过开发宿主防御免疫增强剂来解决呼吸道病毒感染，该增强剂局部启动并增强人体的先天免疫反应-抵御入侵病原体的天然第一道防线。 ENA Respiratory的在研项目INNA-051是一种宿主防御免疫增强剂，它是一种方便的、每周一次的鼻用干粉产品，旨在减少病毒性呼吸道感染的影响，并预防高危人群的严重并发症。从作用机制来看，INNA-051是Toll样受体2/6 （TLR2/6）的强效激动剂，在识别病原体和增强先天免疫反应中起关键作用。由于与病毒无关，该抗病毒宿主防御增强剂提供了预防常见和新出现的呼吸道病毒的解决方案。根据新闻稿，本次投资将支持ENA计划的2期概念验证社区感染研究，以评估INNA-051在减少由常见呼吸道病毒（包括季节性流感、冠状病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等）引起的有症状感染的发生率和持续时间方面的安全性和有效性。 期待在资本的助力下，更多前沿疗法和技术能够更快惠及患者。 参考资料： [1]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。