SIRT3

近日，翰森制药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚来美®）对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制研究结果发表在International Journal of Molecular Sciences（简称INT J MOL SCI，《国际分子科学杂志》），首次揭示了孚来美®通过双重机制加速糖尿病伤口愈合——系统性抗炎调节与血管内皮祖细胞（EPCs）功能修复，从而为糖尿病慢性伤口治疗提供了新策略。[1]糖尿病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其血管并发症（如慢性伤口愈合延迟）是临床治疗的重要挑战。糖尿病伤口愈合障碍的机制复杂，涉及慢性炎症、血管新生不足、血管内皮祖细胞（EPCs，即血管内皮细胞的前体细胞）功能受损，以及线粒体氧化应激等。随着糖尿病患病率的上升，寻找有效的伤口防治策略显得尤为迫切。近年来，GLP-1RA因兼具降糖和心血管保护作用备受关注。北京协和医院课题研究小组通过体内外实验，系统评估了孚来美®对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制，研究结果发表在INT J MOL SCI。[1]该研究使用小鼠建立伤口模型，比较接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠（糖尿病治疗组）与未接受治疗的糖尿病小鼠（糖尿病不治疗组）以及正常小鼠（对照组）的伤口愈合情况。此外，还通过体外实验评估孚来美®对EPCs功能的影响。研究发现，孚来美®具有以下作用：[1]改善代谢紊乱：相比糖尿病不治疗组，接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠体重明显下降；孚来美®还可通过提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖清除能力缓解糖尿病代谢紊乱。加速伤口愈合：相比正常小鼠，糖尿病小鼠的伤口愈合速度显著降低。然而，接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠相比未接受治疗的糖尿病小鼠的愈合速度明显提升。调节系统性炎症：血清蛋白质组学显示，孚来美®治疗后促炎因子（如CCL2、CCL20）显著下调，抗炎因子IL-5上调。提示孚来美®可能通过抑制慢性炎症，改善血管修复微环境，从而促进伤口愈合。恢复EPCs功能：体外实验表明，高糖/高脂环境显著抑制EPCs的管形成和迁移能力，而孚来美®可部分恢复这些功能。孚来美®对于EPCs功能的保护机制，一方面是能够降低线粒体活性氧（ROS）生成并改善线粒体呼吸功能；另一方面是通过增强线粒体自噬而清除受损线粒体，从而维持细胞稳态。既往有体外试验显示，洛塞那肽可通过SIRT3/Foxo3信号通路改善EPCs损伤和线粒体功能障碍[2]。发表于MedComm（IF：10.7）的首个中国人群GLP-1RA心血管结局大型真实世界研究（FLYING），从临床上证明了洛塞那肽可降低2型糖尿病患者心血管事件发生风险[3]。本研究为洛塞那肽用于糖尿病血管并发症的治疗提供了理论支持，为糖尿病慢性伤口治疗提供了新策略，也拓展了GLP-1RA的临床应用前景，例如用于其他线粒体功能障碍相关疾病的治疗。未来研究将进一步探索其在人体中的疗效及分子调控网络。参考文献：[1] Ding Z, Yang C, Zhai X, Xia Y, Liu J, Yu M. Polyethylene Glycol Loxenatide Accelerates Diabetic Wound Healing by Downregulating Systemic Inflammation and Improving Endothelial Progenitor Cell Functions. Int J Mol Sci. 2025;26(5):2367.[2] Yuan J, Wang Y, Wang D, Yan H, Wang N. Loxenatide attenuates ROS-mediated vascular endothelial progenitor cell damage and mitochondrial dysfunction via SIRT3/Foxo3 signaling pathway. J Biochem Mol Toxicol. 2023;37(11):e23452.[3] Li J, Tian Y, Li L, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025;6(2):e70094.声明：1、本公告仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2、翰森制药不推荐任何未获批药品使用和/或未获批适应症用药，亦不对任何药品和/或适应症作推荐。3、本公告中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。4、如需了解公司任何产品、医疗或疾病的相关信息，请务必咨询医疗卫生专业人士。关于翰森翰森制药是中国领先的创新驱动型制药企业，以「持续创新，提高人类生命质量」为使命，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域。截至目前，公司已上市7款创新药，形成了丰富的产品管线。翰森制药连续多年位居全球制药企业百强、中国医药研发产品线最佳工业企业前3强，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业。翰森制药于2019年6月在香港联交所挂牌上市（股票代码：03692.HK）。更多信息请访问：https://cn.hspharm.com/。前瞻性说明本文旨在提供有关“翰森制药集团有限公司”或其子公司等关联方（统称“公司”）的相关信息，不构成公司信息披露或投资推荐。本文所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，例如涉及业务和产品前景，或公司计划、认知、预期及策略。这些表述是建立在推测性假设的数据基础上的预测，并非是对未来发展的保证，因其性质使然均受相关风险和不确定因素影响，其中部分还不受公司控制且难以预料，投资者进行投资决策时应谨慎使用。在使用“致力于”“预期”“相信”“预测”“期望”及其他类似词语进行表述时，凡与公司有关的信息表述，均属于前瞻性表述。公司并无义务更新或修改这些前瞻性表述，公司、公司董事、雇员、代理概不承担因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，除非法律要求，公司并无责任或义务更新或修改该等信息。投资者宜参照翰森制药（03692.HK）公告及财报，以获取仅与上市公司有关的信息。END

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（3月17日~3月22日），有23款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些产品包括了小分子、抗体、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T细胞疗法、间充质干细胞疗法、siRNA药物、mRNA疫苗、活菌药物、放射性药物等类型。本文将根据公开资料介绍这些产品的基本信息。 森朗生物：SENL103自体T细胞注射液 作用机制：BCMA CAR-T疗法 适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM） 森朗生物研发的SENL103自体T细胞注射液获批临床许可，拟开展治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的研究。公开资料显示，这是一款靶向BCMA的CAR-T细胞治疗药物，可以通过基因工程T细胞“定向狙击”肿瘤，精准作用于多发性骨髓瘤细胞中高表达的BCMA，进而发挥药效。该产品本次获批临床的适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。 元本生物：注射用YB-01 作用机制：靶向MUC1的现货型癌症疫苗 适应症：晚期实体瘤 根据元本生物新闻稿介绍，YB-01是一种靶向MUC1特定抗原决定簇的现货型癌症疫苗。该产品被设计为只针对肿瘤细胞中表达的MUC1抗原决定簇，既能有效靶向肿瘤细胞，又降低了对正常细胞的交叉反应。同时，由于MUC1在不同瘤种中的广泛存在，使该产品具有广谱抗瘤性。该产品本次获批临床的适应症为晚期实体瘤。 国为生物医药：GW906注射液 作用机制：siRNA药物 适应症：原发性高血压 根据国为生物医药新闻稿介绍，GGW906注射液是一种肝靶向配体偶联修饰的小干扰RNA（siRNA）药物，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游的前体物质——血管紧张素原（AGT）的合成，从而达到降压的目的。该产品本次获批临床的适应症为原发性高血压。 艾美斐生物：IPG8294片 作用机制：靶向NAD+水解酶的小分子抑制剂 适应症：线粒体肌病、阿尔茨海默病 根据艾美斐医药公开资料介绍，IPG8294片是其自主研发的靶向NAD+水解酶的小分子口服药。本次获批临床的适应症包括线粒体肌病、阿尔茨海默病。线粒体肌病是一组少见的线粒体结构和功能异常所导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。IPG8294在临床前研究中显示可显著上调线粒体肌病模型小鼠肌肉中的NAD+ 水平，改善肌肉中的线粒体生物发生，降低肌肉中的乳酸蓄积，从而提高线粒体肌病小鼠的肌肉耐力，提示对线粒体肌病的治疗潜力。 针对阿尔茨海默病的临床前研究则显示，IPG8294通过抑制NADase，上调NAD+，通过增强Sirt1和Sirt3等去乙酰化酶表达，改善线粒体生物发生、融合/分裂、线粒体自噬，从而恢复线粒体的功能，逆转神经突触的丢失，消除中枢神经系统炎症，全方位改善认知功能，对AD等神经退行性疾病具有“治本”的潜力。 元羿生物：DNTH103注射液 作用机制：C1s抑制剂 适应症：CIDP 根据元羿生物新闻稿，TX301 (DNTH103) 是元羿生物从Dianthus Therapeutics引进的一种高效的活性C1s抑制剂单克隆抗体产品，通过选择性抑制活性形式的C1s蛋白（一个经过临床验证的补体靶点）来靶向经典途径。此外，TX301(DNTH103)采用低剂量、 皮下注射的给药方式，每两周注射一次，相较于静脉注射的给药方式，显著提升了患者的治疗便利性。本次该产品在中国获批临床后，元羿生物将加入该产品正在进行中的3期CAPTIVATE试验，这是一项针对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的全球3期临床试验。 正大天晴：TQB2210注射液 作用机制：靶向FGFR2Ⅲb受体的单抗 适应症：晚期恶性肿瘤 根据正大天晴公开资料，TQB2210注射液是一款靶向FGFR2Ⅲb受体的新型单克隆抗体药物，本次获批临床的适应症为晚期恶性肿瘤。该产品通过精准阻断肿瘤细胞生长的关键信号通路，同时激活人体免疫系统杀伤肿瘤，被视为治疗胃癌、乳腺癌、卵巢癌等FGFR2b过表达肿瘤患者的潜力药物。 慕恩生物：MNO-863肠溶胶囊 作用机制：创新减肥活菌药物 适应症：超重或肥胖 根据慕恩生物公开资料，MNO-863是该公司研发的创新减肥活菌药物，主要成分是克里斯坦森氏菌（Christensenella sp.）的一种。MNO-863通过脑肠轴热量摄取控制、提升能量燃烧、增强糖脂代谢及调节肠道菌群与代谢物组成等多靶向创新型作用机理，能够达到持续降低患者体重的目的，且具备高度的安全性与多药物协同性。该药本次获批临床，拟用于超重或肥胖（BMI≥24kg/㎡）的成人患者。 恒瑞医药：HRS-1738注射液 作用机制：放射性体内诊断药物 适应症：前列腺癌患者PET成像 恒瑞医药1类放射性体内诊断药物HRS-1738注射液获批临床，适用于前列腺癌患者前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET）成像。 齐鲁制药：QLS1209片 作用机制：生物制品新药 适应症：晚期实体瘤 齐鲁制药1类生物制品新药QLS1209片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。目前尚未从公开资料查询到该产品的具体作用机制。根据ClinicalTrials官网，齐鲁制药已经登记了一项QLS1209片的1期临床研究，该研究拟招募的患者包括CCNE1扩增、FBXW7突变或PPP2R1A突变肿瘤患者。 中盛溯源生物：NCR102注射液 作用机制：iPSC来源的MSC治疗产品 适应症：SR-aGVHD 根据中盛溯源新闻稿介绍，NCR102是一款诱导多能干细胞（iPSC）来源的间充质样细胞（MSC）治疗产品，拟用于治疗激素难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。iPSC具有无限扩增的特性，其诱导分化的iMSC均来源于同一株种子iPSC细胞，能够实现标准化、规模化生产。 靖因药业：SRSD216注射液 作用机制：siRNA疗法 适应症：Lp(a)水平升高的成人患者 靖因药业1类新药SRSD216注射液获批临床，拟开发治疗脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高的成人患者，以降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。公开资料显示，SRSD216注射液是一款新型的双链小干扰核糖核酸（siRNA）。它特异性调节LPA基因，减少肝脏Apo(a)的产生并降低循环中的Lp(a)水平。临床前体内研究表明，单次给药后，Lp(a)水平降低几乎100%，且效果持续超6个月。 奕拓医药：ETS-006片 作用机制：YAP/TEAD抑制剂 适应症：实体瘤 根据奕拓医药新闻稿介绍，ETS-006片是其自主研发的口服、高活性和高选择性的YAP/TEAD蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂，拟用于多种晚期实体瘤的治疗。它能够高效抑制YAP转录因子的液-液相分离，从而抑制YAP的转录活性。该产品已经展现出治疗多种癌症的潜力，此前已经在美国获批临床，并获得FDA孤儿药资格，用于治疗胸膜间皮瘤。 君实生物：注射用JS212 作用机制：抗EGFR和HER3的双抗ADC 适应症：晚期恶性实体瘤 君实生物申报的1类新药注射用JS212获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。公开资料显示，这是一款抗EGFR和HER3的双抗ADC。与单一靶点ADC药物相比，JS212能够通过与EGFR或HER3结合发挥肿瘤抑制作用，有望对更广泛的肿瘤有效，同时有望克服耐药性问题。 除了上述产品，本周首次在中国获批IND的1类新药还包括： 三生制药申报的1类生物制品新药注射用SSS59，拟开发治疗晚期恶性肿瘤； 石药集团巨石生物的单抗ADC产品SYS6040，拟开发治疗晚期实体瘤； 石药集团百克生物申报的1类化药新药SYH2067胶囊，拟开发用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理； 迈晋生物和恒瑞医药申报的1类生物制品新药注射用SHR-9803，拟开发治疗实体瘤； 诺未生物研发的mRNA治疗性疫苗产品，拟开发适用于HPV16阳性宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者； 达博生物申报的人脐带间充质干细胞注射液，拟开发治疗2型糖尿病； 复宏汉霖申报的1类生物制品新药HLX79注射液，拟联合利妥昔单抗注射液治疗活动期肾小球肾炎； 达石药业申报的1类生物制品新药DS010注射液，拟开发治疗肿瘤恶病质； 恒瑞医药与拓界生物联合申报的1类化药新药HRS-5817注射液，拟开发治疗疗超重或肥胖； 康弘药业申报的1类化药新药KHN702片，拟开发用于治疗急性疼痛。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Mar 22，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2型糖尿病（T2DM）是一种全球范围内高发的代谢性疾病，其患者常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），表现为骨量减少、骨微结构破坏以及骨折风险增加。这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能受损。然而，T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全阐明，这阻碍了有效治疗策略的开发。 图片来源：https://news.qq.com/rain/a/20211104A0AEO200 近日，南京大学鼓楼医院骨科蒋青/郭保生团队在《Bone Research》（IF=14.3）杂志发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统地阐明了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转2型糖尿病骨质疏松的机制，并探索了基于此机制的新型治疗策略。 一、 研究背景 2型糖尿病（T2DM）患者常伴有骨质疏松，表现为骨微结构破坏和骨形成受损。近年来的研究发现线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发展密切相关。 线粒体自噬（Mitophagy）是细胞内选择性清除损伤或衰老线粒体的自噬过程，以维持线粒体稳态并防止细胞受到损害。当线粒体受到应激（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤）时，细胞会激活线粒体自噬，将受损的线粒体包裹进自噬小体（autophagosome），再运送至溶酶体（lysosome）进行降解，从而防止有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能异常。 PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，泛素连接酶）通路是经典的线粒体自噬调控通路，主要负责识别并标记受损线粒体，促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜上积累，随后招募并激活PRKN，从而启动线粒体自噬。 SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，它影响能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。既往研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。 二、 研究亮点 首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新视角。 三、 主要研究结果 1. T2DM环境下成骨细胞功能障碍与线粒体自噬抑制：在通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导T2DM小鼠模型中，观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏（BV/TV、Tb.N下降，Tb.Sp增加）。 在T2DM小鼠和HGPA处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）表达显著下调，矿化能力降低。 透射电镜（TEM）显示T2DM小鼠成骨细胞中线粒体结构异常，伴随膜电位下降和活性氧（ROS）积累。进一步研究发现，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受抑。 2. SIRT3激活改善骨质疏松：在体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）可显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞分化和矿化能力。MitoTracker染色显示线粒体碎片化减少，PINK1、PRKN和LC3表达显著上调（文章图5）。 文章图5 激活SIRT3可促进线粒体自噬，并改善MC3T3-E1细胞的成骨细胞功能障碍。a. 转染Lv-Ctrl和Lv-Sirt3的MC3T3-E1细胞中SIRT3的相对蛋白和mRNA表达水平。b, c. Lv-Ctrl、Lv-Sirt3、HGPA+Lv-Ctrl和HGPA+Lv-Sirt3组的线粒体代表性图像及定量分析。d. MitoTracker标记的线粒体（深红色）、Mtphagy Dye标记的线粒体自噬（红色）和Lyso Dye标记的溶酶体（绿色）的代表性图像，其中共定位表明线粒体自噬的发生。e. HGPA+Lv-Ctrl和HGPA+Lv-Sirt3组的MC3T3-E1细胞经CCCP刺激6小时后，TOM20（红色）、PRKN（绿色）和MitoTracker（深红色）的代表性免疫荧光染色图像。f, g. 上述各组中线粒体自噬相关蛋白（包括PINK1、PRKN、LC3和SQSTM1）的Western blot图像及定量分析。h. 3次独立重复实验中Alpl、Runx2、Col1a1和Ibsp基因的qPCR分析。i. 上述四组MC3T3-E1细胞的ALP（7天）和ARS（21天）染色的代表性图像及定量分析。j, k. MC3T3-E1细胞中RUNX2、ALP和COL1A1的Western blot结果及定量分析。l, n. 经HGPA、HGPA+HKL和HGPA+mdivi-1处理的MC3T3-E1细胞的ALP染色代表性图像及定量分析。o, m. 不同干预下MC3T3-E1细胞中RUNX2和ALP的Western blot分析。 在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达可显著改善T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复成骨细胞功能（文章图7）。双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著提高。 文章图7 Sirt3过表达可拯救HFD&STZ诱导的线粒体自噬缺陷。a. T2DM模型构建示意图。b. 对正常饮食（CTRL）和Sirt3过表达（Sirt3OE）组小鼠的骨切片进行SIRT3免疫组化染色。c. 骨切片的免疫荧光图。d. 对上述各组小鼠的原代成骨细胞进行MitoTracker Green染色，观察线粒体的代表性图像及定量分析。e. 来自CTRL、Sirt3OE、HFD&STZ和HFD&STZ+Sirt3OE小鼠的原代成骨细胞中PINK1和PRKN与线粒体的共定位免疫荧光图。f. 骨组织中PINK1和PRKN的免疫荧光图。g, h. 对各组小鼠骨组织中线粒体自噬标志物的Western blot图像及定量分析。 3. SIRT3通过FOXO3调控线粒体自噬：SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，增强其对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN表达，恢复线粒体自噬。 四、 研究结论 SIRT3在T2DM相关骨质疏松症中起关键调节作用，其通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞功能和骨质疏松症状。 SIRT3/FOXO3轴是调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。 本研究用到的病毒载体如下： 派真生物有幸为以上研究提供慢病毒包装服务。点击文末“阅读原文/Read more”，即可查阅原文，了解更多实验细节与数据支持。 参考文献 Xian Y, Liu B, Shen T, et al. Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus. Bone Research. 2025;13:30. DOI: 10.1038/s41413-024-00399-5 关于派真生物