CYP2C8

近日，东阳光药业团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“发现FLT3-ITD抑制剂Clifutinib：一种新型双苯乙炔脲衍生物及其在复发/难治性FLT3-ITD阳性急性髓系白血病治疗中的临床试验研究”的研究论文。Clifutinib作为一种新型的FLT3-ITD抑制剂，通过抑制FLT3-ITD激酶活性，显著抑制了携带FLT3-ITD突变的AML细胞系MV-4-11和MOLM-13的增殖，其IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。此外，Clifutinib在小鼠模型中也展现出良好的药代动力学特性和抗肿瘤效果，且未引起显著体重下降等不良反应。目前，Clifutinib已进入III期临床试验（NCT05586074），有望为复发/难治性FLT3-ITD阳性AML患者提供新的治疗选择。克立福替尼（Clifutinib，苯磺酸克立福替尼）是东阳光药业自主研发的一款高选择性FLT3抑制剂，克立福替尼是国内首个进入III期临床试验的国产FLT3抑制剂，标志着其在AML治疗领域的领先地位。一分钟速览研究背景急性髓系白血病（AML）是一种常见且预后极差的恶性血液疾病，其中FLT3-ITD（FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复突变）是AML中最常见的基因突变之一，与疾病进展和不良预后密切相关。尽管已有多种FLT3抑制剂进入临床，但仍有部分患者对治疗产生耐药性，且现有药物存在一定的副作用。因此，开发更有效、更安全的FLT3-ITD抑制剂是当前研究的热点。重点内容东阳光药业团队通过合理药物设计，开发了一系列双苯乙炔脲衍生物作为新型FLT3-ITD抑制剂。其中，化合物9e（命名为Clifutinib）表现出优异的活性和药物特性。研究结果表明，Clifutinib对FLT3-ITD激酶的抑制活性极强，IC50值仅为15.1 nM，并且在MV-4-11和MOLM-13两种携带FLT3-ITD突变的AML细胞系中展现出显著的抗增殖活性，IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。此外，Clifutinib在小鼠模型中也表现出良好的药代动力学特性和抗肿瘤效果，且未引起显著体重下降等不良反应。研究总结Clifutinib作为一种新型的双苯乙炔脲衍生物，具有高选择性、高活性和良好的药物特性，有望成为治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性AML的有效药物。目前，Clifutinib已进入III期临床试验（NCT05586074），其临床数据将进一步验证其在AML治疗中的潜力。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种跨膜酪氨酸激酶，属于III型分裂激酶域家族，与KIT、FMS和PDGFR等激酶密切相关。FLT3通过与细胞外配体结合促进二聚化和自身磷酸化，激活下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT5信号通路，从而调节造血干细胞的增殖、分化和存活等细胞过程。然而，FLT3的激活突变，尤其是内部串联重复（ITD）突变，在急性髓系白血病（AML）中频繁出现，并与不良预后相关。AML是一种常见且具有侵袭性的致命恶性肿瘤，全球每年约有超过250,000人死于AML相关的癌症。FLT3-ITD突变在AML患者中占比约25%，这些突变通过促进配体非依赖性二聚化，持续激活FLT3信号通路，导致白血病细胞的异常增殖和分化。因此，FLT3-ITD突变已成为AML治疗的一个重要靶点。过去几十年中，虽然已有多种FLT3抑制剂被研究作为潜在的治疗药物，但这些抑制剂在特异性、亲和力和结合位点上存在差异，且部分患者在接受治疗后仍会复发。此外，一些抑制剂还存在如QTc间期延长、发热性中性粒细胞减少和全血细胞减少等非靶向效应引起的副作用。鉴于此，研究团队致力于探索更有效、更具选择性且更安全的FLT3-ITD抑制剂，以期为FLT3-ITD阳性AML的临床治疗提供新的选择。图片来源：ACS02Drug Design药物设计与评价①药物设计在本研究中，研究团队采用了一种非经典的生物电子等排策略，用苯乙炔基团替换Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑部分。这种替换有望减少因三杂环化合物的电子富集性质所导致的hERG毒性，主要目标是发现新的、更具选择性和更安全的FLT3-ITD抑制剂。图片来源：ACS②构效关系探究新合成的化合物通过CTG实验评估了它们对携带FLT3-ITD突变的人类急性髓系白血病（AML）细胞系MV-4-11的抗增殖活性。已获批准的化合物6（Quizartinib）作为阳性对照，显示出平均IC50值为0.9 nM的强抗增殖活性，与先前报道的数据相当。令人鼓舞的是，新合成的双苯乙炔脲衍生物9a也显示出显著的抗增殖活性，其IC50值为1.4 nM，与Quizartinib相当。这一发现表明，苯乙炔基团可以作为有效的片段替代Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑部分，提供了一类具有卓越抗增殖活性的新型高效FLT3-ITD抑制剂，这与我们的设计策略一致。基于这一发现，化合物9a被选为先导化合物，并首先研究了其R1取代基的构效关系（SAR），因为该取代基的位置延伸至溶剂可及区域。化合物9a、9b和9d对MV-4-11细胞的抗增殖活性相当（IC50值分别为1.4、1.6和1.1 nM），证实了9a中的2-吗啉乙氧基可以被9b中的4-甲基哌嗪-1-乙氧基和9d中的六氢-6H-[1,4]二氧杂环庚烷-6-乙氧基所替代。然而，用9c中的甲氧乙基-N,N-二甲基哌啶-4-氨基替代则导致抗增殖活性降低了24.5倍（IC50值为34.4 nM）。这些结果表明，9e中的2-吗啉乙氧基可以被不同的亲水基团替代，同时保持对MV-4-11 AML细胞的抗增殖活性。考虑到苯乙炔基团与Quizartinib中的苯并咪唑并噻唑基团的长度差异，尝试通过延长亲水R1取代基的（CH2）n链来匹配Quizartinib的几何长度。通过系统地将（CH2）2链延长至（CH2）3，合成了化合物9e至9h，以研究连接链长度对抗增殖活性的影响。如预期所示，化合物9e至9h对MV-4-11细胞的抗增殖活性与化合物9a至9d相当，其IC50值分别为1.5、2.4、8和3.1 nM。然而，用9i中的3-甲氧基丙基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基团替代9e中的3-吗啉丙氧基，导致抗增殖活性降低了9.52倍，IC50值为13.8 nM。令人困惑的是，吡啶衍生物9j无活性，而将9e中的苯乙炔基团替换为9k中的3-（丙-1-炔-1-基）吡唑并[1,5-a]嘧啶基团则显示出相当的抗增殖活性，IC50值为1.9 nM。结果表明，苯乙炔基团可以被双杂环乙炔基团替代，同时保持强大的抗增殖活性，尽管药物特性可能不太理想。SAR研究表明，R1位置可以耐受广泛的亲水基团替代。表2展示了化合物中R2、R3和R4位置的结构关系对活性的影响。在化合物9e的R2位置引入氟原子得到化合物9l，其抗增殖活性略有下降，IC50值为4.8 nM。然而，当引入更大的取代基，如化合物9m中的甲氧基和化合物9n中的氰基时，抗增殖活性显著降低。这种活性下降归因于这些取代基（尤其是氰基）的位阻效应，以及它们的吸电子效应进一步降低了邻近脲基团的碱性，削弱了与FLT3残基Glu661的氢键作用，最终降低了抗增殖活性。在R3位置也观察到了类似的趋势，如化合物9p和9q所示，它们的IC50值分别为426.4 nM和25.5 nM，表明在R3位置引入大取代基是不被允许的。相比之下，R4位置对不同取代基的耐受性更强，如化合物9r至9v所示，它们均表现出较强的抗增殖活性。总结来说，对R2、R3和R4位置的优化研究表明，在R2和R3位置引入不同的取代基会导致抗增殖活性降低，而R4位置则能够耐受多种不同的取代基。随后，研究者对几种具有良好抗增殖活性的化合物进行了药代动力学（PK）性质的评估，这些化合物在大鼠中口服给药（5 mg/kg）后，其血浆中的半衰期（T1/2）、清除率（CL）、曲线下面积（AUClast）和生物利用度（F%）等参数被测定（见表3）。其中，化合物9e和9o表现出了相似的血浆半衰期（分别为4.45小时和5.86小时），较低的清除率（分别为6.67 mL/min/kg和4.83 mL/min/kg），更好的曲线下面积（分别为8313 h•ng/mL和11346 h•ng/mL），以及更高的生物利用度（分别为67.9%和69.3%），这些参数与Quizartinib（T1/2 = 5.22小时，CL = 7.33 mL/min/kg，AUClast = 6321 h•ng/mL，F% = 57.6%）相比，显示出更优异的药代动力学特性。特别值得注意的是，在30 μM的浓度下，化合物9e对hERG离子通道的阻断作用较弱（抑制率为22.78%），低于化合物9o（抑制率为36.3%）。综合这些结果，表明化合物9e在大鼠中具有出色的药代动力学特性，并且具有较低的hERG毒性潜在风险。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①化合物9e在小鼠、犬和猴体内的药代动力学（PK）特性研究研究者还对化合物9e在小鼠、犬和猴体内的药代动力学（PK）特性进行了研究，这些动物分别通过静脉注射（IV）和口服（PO）的方式给药。如表4所示，化合物9e在这些动物体内表现出低清除率（CL分别为18.9、11.3和1.35 mL/min/kg）、适中的半衰期（T1/2分别为1.73、7.41和8.94小时）、相对较低的分布容积（Vss分别为1.36、5.08和0.996 L/kg），以及较高的口服生物利用度（F%分别为50.3%、71.91%和20.05%）。这些结果表明，化合物9e具有良好的药代动力学特性，支持对其进一步开展体内外研究。图片来源：ACS②在多种人类肿瘤细胞系中评估化合物9e的选择性基于上述结果，研究者进一步在多种人类肿瘤细胞系中评估了化合物9e的选择性（见表5）。结果显示，化合物9e对内源性表达FLT3-ITD的MV-4-11和MOLM-13细胞表现出显著的选择性和抗增殖活性；然而，对于不表达FLT3-ITD的细胞系（如RS4;11、HL-60、MOLT-4、RPMI8226和K562），其抗增殖效果极小或不存在。为了进一步研究化合物9e的细胞活性及其对携带FLT3-ITD-TKD二次突变细胞的抗增殖活性，研究者使用了经过基因工程改造的亲本Ba/F3细胞系以及一系列FLT3突变转化的Ba/F3细胞。如表6所示，化合物9e对Ba/F3-FLT3-ITD细胞（IC50 = 0.9 nM）以及其他携带FLT3-ITD-TKD二次突变的Ba/F3细胞（IC50 = 2.9−302 nM）表现出显著的抗增殖活性，但对亲本Ba/F3细胞无活性。这些数据表明，化合物9e是一种强效的选择性FLT3-ITD抑制剂，能够克服FLT3-ITD-TKD二次突变。此外，化合物9e还对由最常见的FLT3-TKD突变（D835Y、D835H和D835V）驱动的BaF3细胞表现出显著的抗增殖活性，其IC50值分别为5.4 nM、10.9 nM和37.4 nM。图片来源：ACS③机制探究化合物9e对FLT3-ITD突变的白血病细胞表现出良好的抗增殖活性，但对FLT3野生型细胞没有这种活性。从机制上讲，化合物9e能够诱导FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）细胞发生凋亡。为了研究这一现象，研究者用不同浓度的化合物9e（1−100 nM）处理MV-4-11细胞，并通过Annexin V/碘化丙啶（PI）染色来评估细胞凋亡情况。如图3A和B所示，化合物9e以剂量依赖的方式诱导MV-4-11细胞凋亡。此外，化合物9e还能有效阻断FLT3信号通路。这一现象通过用化合物9e处理MV-4-11细胞2小时，并利用Western blotting分析FLT3及其下游信号蛋白（ERK、AKT和STAT5）的磷酸化状态来研究。如图3C所示，化合物9e以剂量依赖的方式抑制了FLT3、ERK、AKT和STAT5的磷酸化，而没有影响它们的总蛋白水平。综合这些结果表明，化合物9e能够强烈诱导FLT3-ITD突变的AML细胞凋亡，并抑制FLT3激酶活性及其下游信号蛋白。结果表明，化合物9e在MV-4-11细胞中诱导的凋亡效应是通过抑制FLT3信号通路介导的。图片来源：ACS④激酶家族选择性鉴于化合物9e在体外展现出的特性，包括对FLT3-ITD激酶的强效抑制、对FLT3-ITD阳性AML细胞的显著抗增殖活性以及良好的药代动力学（PK）特性，研究者进一步对其激酶选择性进行了评估。在对414种人类激酶的单浓度（1 μM）测试中，结果显示化合物9e仅对其中12种激酶表现出超过80%的抑制率（见图4A和表S1），对FLT3-ITD激酶的抑制尤为显著，其IC50值为15.1 nM（见图4B）。值得注意的是，与其它FLT3抑制剂常见的非靶标激酶KIT相比，化合物9e对其抑制活性极低，IC50值高达1790 nM。这些结果凸显了化合物9e作为一种高选择性、强效的FLT3-ITD抑制剂的潜力。图片来源：ACS⑤结合模式探究通过分子对接模拟研究了化合物9e与FLT3激酶的结合情况。结果显示，化合物9e与FLT3激酶在DFG-out状态下具有与Quizartinib相似的ATP结合口袋（见图5）。研究发现，化合物9e与FLT3激酶之间的关键结合相互作用包括：化合物9e的脲基团的NH和C=O分别与FLT3激酶的Glu661和Asp829残基形成的两个氢键。此外，化合物9e的苯基团与FLT3激酶的芳香残基Phe691和Phe830之间发生了π-π堆积作用。化合物9e的叔丁基团与FLT3激酶的疏水口袋（包括Met665、Leu802、His809和Ile827残基）相互作用，而其3-吗啉丙氧基团则与FLT3激酶的溶剂可及区域相互作用。值得注意的是，化合物9e的苯基团并未与铰链区的Cys694残基形成经典的氢键，这表明其不太可能与其他激酶的铰链区形成氢键相互作用，这也与化合物9e相比其他FLT3抑制剂具有更少的非靶向效应以及更高的选择性相一致。图片来源：ACS⑥体内药效学与药动学化合物9e对主要的CYP450酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）没有显著的抑制作用，其IC50值均大于33.3 μM。此外，研究还考察了化合物9e在三位供体的人类肝细胞中诱导CYP亚型mRNA表达和活性的潜力，结果显示诱导因子小于2，且未观察到浓度依赖性，这表明化合物9e可能不会因代谢酶引起显著的药物相互作用，从而限制其临床应用。为了探究化合物9e在体内的抗肿瘤效果，研究者将人类MV-4-11 AML细胞（携带FLT3-ITD）植入NOD/SCID小鼠体内，并让这些小鼠口服20 mg/kg/天的化合物9e（见图6A）。经过8天的治疗，小鼠的肿瘤显著缩小了85.4%，而接受阳性对照药物Quizartinib（相同剂量）的小鼠肿瘤缩小了88.6%，且两组小鼠的体重没有显著变化（见图6A）。在治疗停止后的7天内，未观察到肿瘤反弹。随后，研究者在MV-4-11异种移植肿瘤模型中对化合物9e进行了剂量递增研究（见图6B）。荷瘤小鼠每天口服一次化合物9e，连续21天，并在之后的31天内监测肿瘤大小。结果显示，接受1.5 mg/kg或4.5 mg/kg剂量的化合物9e治疗的小鼠，肿瘤迅速且几乎完全消失，在31天的后续观察期内未发现肿瘤反弹（见图6B）。此外，未观察到体重减轻或其他毒性迹象。4.5 mg/kg和20 mg/kg的高剂量与1.5 mg/kg剂量方案相比，显示出相似的治疗效果，表明在MV-4-11异种移植肿瘤模型中，1.5 mg/kg剂量方案即可达到最佳治疗效果。在MOLM-13异种移植肿瘤模型中，化合物9e在0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和4.5 mg/kg剂量下分别实现了39%、52%和94%的肿瘤生长抑制（TGI）（见图6C）。当化合物9e与阿糖胞苷（Ara-C，50 mg/kg）联合使用时，在同一MOLM-13异种移植肿瘤模型中，单独使用Ara-C的TGI为36%，而Ara-C与化合物9e（1.5 mg/kg/天）联合使用的TGI为80%，这进一步证实了化合物9e作为联合治疗药物的显著疗效。这些结果进一步支持了化合物9e的强抗肿瘤效果和低毒性。随后，研究者对接受化合物9e治疗、携带MV-4-11异种移植肿瘤的小鼠的血浆和肿瘤组织进行了检查，以探索化合物9e在体内的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。在PK特性方面，化合物9e在所有剂量下均在1小时内被吸收至血浆中。在单次口服0.5 mg/kg、1.5 mg/kg和4.5 mg/kg的化合物9e后，血浆中的Cmax和AUC0−t值分别为20.5 ng/mL、52.8 ng/mL和199 ng/mL，以及58.9 ng·h/mL、208 ng·h/mL和908 ng·h/mL，血浆和肿瘤组织显示出相似的特性（见图6D、E，表7）。值得注意的是，化合物9e在肿瘤组织中富集。结果表明，接受化合物9e治疗的小鼠血浆和肿瘤组织中的化合物9e浓度呈剂量依赖性，并且彼此之间有很好的相关性。在PD特性方面，以4.5 mg/kg的剂量给药3小时后，化合物9e实现了对FLT3和STAT5磷酸化的完全抑制，并且这种抑制效果可持续长达7小时（见图6F）。图片来源：ACS总结代表性化合物9e在激酶实验中展现出对FLT3-ITD的高抑制活性，IC50值为15.1 nM，并且对携带FLT3-ITD突变的MV-4-11和MOLM-13 AML细胞具有显著的抗增殖活性，IC50值分别为1.5 nM和1.4 nM。这些抑制活性与MV-4-11细胞中FLT3及其下游信号蛋白磷酸化的抑制密切相关。此外，化合物9e对其他非FLT3-ITD突变细胞无抗增殖活性，表明其具有较宽的安全窗口。化合物9e还表现出显著的激酶选择性，并能有效抑制由FLT3-ITD-TKD二次突变驱动的各种Ba/F3细胞的增殖，IC50值在2.9−302 nM之间。通过Annexin V/PI染色和Western blotting实验，研究者发现化合物9e以剂量依赖的方式诱导MV-4-11细胞凋亡，并通过抑制FLT3信号通路实现这一效果。分子对接模拟结果表明，化合物9e与FLT3激酶的结合模式与Quizartinib相似。此外，化合物9e在小鼠、大鼠、猴和犬中展现出良好的药代动力学特性，具有低清除率和分布容积。在NOD/SCID小鼠的MV-4-11（1.5 mg/kg，每日一次，肿瘤生长抑制[TGI] = 193.5%）和MOLM-13（4.5 mg/kg，每日一次，TGI = 94%）异种移植肿瘤模型中，化合物9e显示出显著的体内抗肿瘤效果。化合物9e的抗肿瘤效果呈剂量依赖性，且在血浆和肿瘤组织中的浓度与剂量密切相关。此外，化合物9e与阿糖胞苷（Ara-C）联合使用在MOLM-13异种移植肿瘤模型中增强了抗肿瘤活性。综合体外和体内研究结果，化合物9e被认为是一种有潜力的FLT3-ITD阳性AML治疗药物。化合物9e（Clifutinib）已在I期临床试验（NCT04827069）中显示出可管理的安全性，并已进入III期临床试验（NCT05586074），用于治疗复发/难治性FLT3-ITD阳性AML，相关数据即将公布。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03023 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文刊登于《现代妇产科进展》2025年第34卷第2期 引用本文： 中华医学会妇科肿瘤学分会.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）[J].现代妇产科进展,2025,34 (2):81-94 DOI： 10.13283/j.cnki.xdfckjz.2025.02.001 通信作者: 孔北华,刘继红,向阳 ,马丁 原文下载: 卵巢癌 PARP 抑制剂临床应用指南(2025 版).pdf 摘  要 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，5年生存率长期徘徊在40%左右。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世改变了卵巢癌的治疗模式，患者生存获益显著。PARP抑制剂业已广泛应用于我国临床，为规范此类药物的应用，中华医学会妇科肿瘤学分会先后制定了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》2020版和2022版，随着临床研究数据的不断更新和临床实践经验的积累，有必要对其进行修订，经中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家充分讨论和投票表决，形成《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）》（以下简称“本指南”）。 本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会临床诊疗指南推荐类别，见表1。 本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。本指南临床研究中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。 1  PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等［1］首次发现PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等［2］证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应［3-4］。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。 1.1  作用机制  BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。 PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：(1)在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；(2)结合到PARP1和(或)PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程［5］。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。 1.2 药理学特性 不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。 1.2.1 奥拉帕利（olaparib） 包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申请上市），片剂口服给药后1.5h达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4/5酶代谢；300mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。 1.2.2 尼拉帕利（niraparib） 胶囊剂型。绝对生物利用度约为73%，口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L，主要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随后发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36h。 1.2.3 氟唑帕利（fluzoparib） 胶囊剂型。单次口服150mg给药后2.5h达血浆峰浓度，人血浆蛋白结合率为74.3%～81.6%，稳态表观分布容积为（34.6±14.5）L，主要通过CYP3A4酶代谢，150mg氟唑帕利多次给药后平均末端消除半衰期约为（9.14±2.38）h。 1.2.4 帕米帕利（pamiparib） 胶囊剂型。在给药后1～2h达到血浆峰浓度，稳态时观察到在有限的中国患者中40mg的暴露量与60mg接近，人血浆蛋白结合率为95.7%，60mg每日2次给药，帕米帕利的Vd约为37L，主要由CYP2C8和CYP3A酶代谢，血浆中消除半衰期约为13h。本品在临床剂量下不大可能是肠道外排转运蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、肝摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1/1B3、肾摄取转运蛋白有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter，OCT）2和有机阴离子转运蛋白（organic anion transporter，OAT）1、OAT3的抑制剂。 1.2.5 塞纳帕利（senaparib） 胶囊剂型。经口服给药后，吸收迅速，单次或每日1次连续给药后药物的血浆浓度中位达峰时间（Tmax）约为2h。与人血浆蛋白结合率均值为96.13%。主要代谢酶是CYP3A4，未发现人体专属的代谢产物。基于群体药代动力学（PopPK）分析，每次给药100mg，每日1次连续给药后，血浆有效半衰期的几何均值为8.92h。本品在临床剂量下不大可能是肠道外排转运蛋白P-gp和BCRP、OATP 1B1/1B3、OCT3和OAT的抑制剂，本品在临床剂量下不大可能是BCRP、OATPB、OAT、OCT转运体的底物。 1.3 获批情况 目前美国FDA批准4种PARP抑制剂、中国NMPA批准5种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。 1.4 应用PARP抑制剂的生物标志物 BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。 1.4.1 BRCA基因检测 BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物［21］。BRCA基因突变包括胚系BRCA（germ line BRCA，gBRCA）突变和体细胞BRCA（somatic BRCA，sBRCA）突变，从肿瘤组织检测的BRCA突变用组织细胞BRCA（tissue BRCA，tBRCA）突变描述。国内外多采用二代测序（next-generation sequencing，NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读（胚系变异）依据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）分类标准（表3）。 本指南推荐卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。 1.4.2 HRD检测 除BRCA1/2基因突变外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD，HRD作为PARP抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床［22］。HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从约占25%的BRCA突变人群扩大到约占50%的HRD阳性人群。HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。前者是从基因水平利用NGS平台对同源重组相关基因进行检测。该方法存在一定的缺陷：(1)除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低；(2)不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准；(3)不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；(4)不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标；(5)经济成本效益也需要考虑并知情告知。目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。 目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台：Myriad myChoice CDx（Myriad Genetic Laboratories,Inc.）和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH（Foundation Medicine,Inc.）。 FoundationFocusTM CDx BRCA LOH检测包括2个主要因素：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。tBRCA突变，无论LOH比率多少均为HRD阳性；tBRCA无突变，高LOH（LOH比率≥16%）的患者也归为HRD阳性；BRCA为野生型且LOH比率＜16%则定义为HRD阴性。 Myriad myChoice CDx检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即LOH、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段迁移（large-scale transition，LST）。若分值≥42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性；若分值＜42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。 Myriad myChoice CDx和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH缺乏应用于中国人群的大样本前瞻性临床研究的验证，HRD检测的设计应结合我国人群的分子遗传学特征。目前国内HRD检测产品尚未获批，但已有相关研究探索基于中国人群的遗传多态性数据开发HRD算法［23-24］，相关检测平台已应用于一些临床研究，其中基于ADx-GSS算法的HRD试剂盒被纳入中国NMPA创新医疗器械的特别审查程序。 2  卵巢癌的一线维持治疗 卵巢癌一线维持治疗是对新诊断卵巢癌患者完成初始化疗后达到临床完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者所给予的后续维持性治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定，目前不再推荐临床应用。应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，一般人群的PFS时间延长不够理想，仅3～4个月。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的标准选择。 2.1 奥拉帕利相关研究 2.1.1 SOLO-1研究［10］ 针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照试验。全球数据中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，两组患者的3年PFS率分别为60%和27%［风险比（hazard ratio，HR）=0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001］，中位复发时间推迟到3年以上。无论手术时机如何、化疗反应状态和残留病灶大小［25］，接受奥拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者PFS均明显改善。随访5年数据［26］显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为56.0个月和13.8个月，复发或死亡风险降低67%（HR=0.33，95%CI：0.25～0.43），两组患者5年的PFS率分别为48%和21%；且PFS获益在高风险和低风险亚组中一致。随访7年后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS为未达到(not reached,NR)和75.2个月，复发或死亡风险降低45%（HR=0.55,95%CI：0.40～0.76，P=0.0004），两组患者7年的OS率分别为67%和46.5%［27］。中国队列的疗效（独立盲法评估的HR=0.39，95%CI：0.17～0.86，P=0.0168）和安全性数据与全球数据基本一致［28］。 2.1.2 PAOLA-1研究［14］ 这是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。中位随访时间22.9个月，在贝伐珠单抗联合奥拉帕利组和贝伐珠单抗联合安慰剂组中，BRCA突变患者的中位PFS时间分别为37.2个月和21.7个月（HR=0.31，95%CI：0.20～0.47）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为28.1个月和16.6个月（HR=0.43，95%CI：0.28～0.66）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间分别为16.9个月和16.0个月（HR=0.92，95%CI：0.72～1.17），但差异无统计学意义。随访5年数据显示［29］，在贝伐珠单抗联合奥拉帕利组和贝伐珠单抗联合安慰剂组中，BRCA突变患者的中位PFS时间分别为60.7个月和21.7个月（HR=0.45，95%CI：0.32～0.64）,5年OS率分别为73.2%和53.8%，中位OS时间分别为75.2个月和66.9个月（HR=0.60，95%CI：0.39～0.93）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为30.0个月和16.6个月（HR=0.47，95%CI：0.32～0.7）,5年OS率分别为54.7%和44.2%，中位OS时间分别为NR和52个月（HR=0.71，95%CI：0.45～1.13）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者的中位PFS时间分别为17.3个月和16.0个月（HR=0.90，95%CI：0.72～1.13），5年OS率分别为25.7%和32.3%，中位OS时间分别为36.8个月和40.4个月（HR=1.19，95%CI：0.88～1.63）。研究表明，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变和BRCA野生型/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者没有额外获益。无论手术时机或术后残留病灶状况［30］如何，与贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗均改善PFS，初始肿瘤细胞减灭术且术后肉眼无残留病灶者获益最显著。在HRD阳性患者中，无论国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、疾病进展风险的高低和年龄大小［31-33］，在贝伐珠单抗基础上联合奥拉帕利患者PFS均明显改善。 2.1.3 一项国内多中心的真实世界研究结果［34］ 对于新诊断BRCA野生型/HRD阳性的卵巢癌患者，奥拉帕利单药维持治疗的中位PFS时间为21个月，1年PFS率为75.2%，表明奥拉帕利可为中国此类人群提供了新的治疗选择。 2.1.4 DUO-O研究［35］ 这是一项针对BRCA野生型的新诊断晚期卵巢癌患者应用度伐利尤单抗+紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗治疗后度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗的Ⅲ期随机、安慰剂对照研究。组1为化疗+贝伐珠单抗后应用贝伐珠单抗维持治疗，组2为化疗联合贝伐珠单抗+度伐利尤单抗后应用贝伐珠单抗+度伐利尤单抗维持治疗，组3为化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗治疗后应用贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗。随访近3年结果表明，在ITT人群中，组3和组1的中位PFS时间分别为25.1个月和19.3个月（HR=0.61，95%CI:0.51~0.73）。在BRCA野生型HRD阳性人群中，中位PFS分别为45.1个月和23.3个月(HR=0.46，95%CI:0.33~0.65），在HRD阴性人群中，中位PFS分别为20.9个月和17.4个月(HR=0.68，95%CI:0.54~0.86）。研究表明，与对照组相比，一线化疗联合贝伐珠单抗+度伐利尤单抗，随后贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗可改善PFS。 2.2 尼拉帕利相关研究 2.2.1 PRIMA研究［13］ 是在欧美人群中开展的初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂维持治疗的Ⅲ期随机对照试验，入组具有复发高危因素的晚期EOC，排除FIGO Ⅲ期初次减瘤术后无肉眼残留病灶者。约35.2%患者采用尼拉帕利个体化起始剂量给药。无论是否存在BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究显示BRCA突变者获益最大，尼拉帕利组和安慰剂组患者中位PFS时间分别为22.1个月和10.9个月（HR=0.40，95%CI：0.27～0.62，P＜0.001）。亚组分析显示，在尼拉帕利组和安慰剂组中，BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为19.6个月和8.2个月（HR=0.50，95%CI：0.31～0.83，P=0.006）；BRCA野生型/HRD阴性患者的中位PFS时间分别为8.1个月和5.4个月（HR=0.68，95%CI：0.49～0.94，P=0.020），其获益程度明显小于BRCA突变患者和HRD阳性患者。在PRIMA研究中，不论为何年龄组［36］、手术时机和残留病灶［37］，接受尼拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者均改善PFS。6年随访数据显示：在HRD阳性患者中，安慰剂组后续接受PARPi的比例为48.4%，尼拉帕利组的5年PFS率是安慰剂组的2倍（35% vs 16%），中位OS分别是71.9个月和69.8个月（HR=0.95）；HRP患者中，安慰剂组后续接受PARPi的比例为18.8%，尼拉帕利和安慰机组中位OS分别是36.6个月和32.2个月（HR=0.93）［38］。研究显示ITT人群OS两组无显著差异。 2.2.2 PRIME研究［15］ 是尼拉帕利在中国新诊断晚期卵巢癌患者中开展的多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。与PRIMA研究的不同点是,该研究无论术后残余病灶状态如何均可入组，纳入FIGO Ⅲ期初次减瘤术后无残余病灶卵巢癌，且全人群采用尼拉帕利个体化起始剂量给药。在尼拉帕利组和安慰剂组中，整体人群的中位PFS时间分别为24.8个月和8.3个月（HR=0.45，95%CI：0.34～0.60，P＜0.001）；gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为NR和10.8个月（HR=0.40，95%CI：0.23～0.68，P＜0.001）；非gBRCA突变/HRD阳性患者的中位PFS时间分别为24.8个月和11.1个月（HR=0.58，95%CI：0.36～0.93，P=0.022）；HRD阴性患者的中位PFS时间分别为16.6个月和5.5个月（HR=0.41，95%CI：0.22～0.75）。无论患者一线含铂化疗后是否达到CR或PR，与安慰剂相比，尼拉帕利均显著延长PFS时间［39］。 2.2.3 一项前瞻性中国多中心真实世界研究RENI-1结果［40］ 在全人群中，无论BRCA突变或HRD状态如何，尼拉帕利一线维持均有PFS获益；BRCA突变和HRD阳性者获益较显著。 2.2.4 OVARIO研究［41-42］ 是一项评估尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断晚期卵巢癌患者维持治疗的Ⅱ期单臂临床研究，主要研究终点为18个月PFS率。研究显示整体人群18个月、24个月的PFS率分别为62%和53%，HRD阳性人群分别为76%和63%，HRD阴性人群分别为47%和42%，HRD未知人群分别为56%和50%。中位随访时间28.7个月，整体人群中位PFS时间为19.6个月，BRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性、HRD阴性、HRD未知人群分别为NR、28.3个月、14.2个月和12.1个月。该研究初步表明尼拉帕利联合贝伐珠单抗应用于一线维持治疗可以获益。 2.3 氟唑帕利相关研究 FZOCUS-1研究［19］是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于晚期卵巢癌一线维持治疗的疗效和安全性。研究结果显示，在氟唑帕利单药组和安慰剂组中，整体人群的中位PFS时间分别为NR和11.1个月（HR=0.49，95%CI：0.37～0.67，P＜0.0001）；gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为NR和14.9个月（HR=0.40，95%CI：0.22～0.73，P=0.0009）；非gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为25.5个月和8.4个月（HR=0.53，95%CI：0.37～0.75，P=0.0001）。研究表明，氟唑帕利单药用于一线维持治疗可使晚期EOC患者全人群有不同程度的显著获益。 2.4  塞纳帕利相关研究  FLAMES研究［20］是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究。结果显示：在塞纳帕利组和安慰剂组中，整体人群的中位PFS时间分别为NR和13.6个月（HR=0.43，95%CI：0.32～0.58，P＜0.001）；BRCA突变患者的中位PFS时间分别为NR和15.6个月（HR=0.43，95%CI：0.24～0.76，P＜0.001）；BRCA野生型患者的中位PFS时间分别为NR和12.9个月（HR=0.43，95%CI：0.30～0.61，P＜0.001）。事后分析显示，BRCA野生型/HRD阳性患者的中位PFS时间分别为NR和12.9个月（HR=0.3，95%CI：0.15～0.6）；BRCA野生型/HRD阴性患者的中位PFS时间分别为27.1个月和19.5个月（HR=0.74，95%CI：0.36～1.54）。研究表明塞纳帕利用于一线维持治疗可使BRCA突变和BRCA野生型/HRD阳性患者PFS显著获益。 基于上述研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。 3 复发性卵巢癌的维持治疗 卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续使用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则一般不优先推荐使用含铂化疗，常选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得重大进展，已被视为铂敏感复发维持治疗的标准治疗。 3.1 奥拉帕利相关研究 3.1.1 Study 19研究［8］ 针对铂敏感复发患者，Ⅱ期研究显示，奥拉帕利维持治疗组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为8.4个月和4.8个月（HR=0.35，95%CI：0.25～0.49，P＜0.001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间分别为11.2个月和4.3个月（HR=0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间分别为7.4个月和5.5个月（HR=0.54，95%CI：0.34～0.85，P=0.0075）。总生存（overall survival，OS）分析显示［43］，奥拉帕利组和安慰剂组患者中位OS时间分别为29.8个月和27.8个月［HR=0.73，95%CI：0.55～0.95，P=0.02138（未达预设的统计学差异阈值）］；探索性限制性分析显示奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS时间分别为41.6个月和35.3个月。BRCA突变患者中位OS时间分别为34.9个月和30.2个月（HR=0.62，95%CI：0.42～0.93，P=0.02140），BRCA野生型患者中位OS时间分别为24.5个月和26.6个月（HR=0.84，95%CI：0.57～1.25，P=0.39749）。该研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。 3.1.2  SOLO-2研究［9］ 该研究是针对gBRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者中位PFS时间分别为19.1个月和5.5个月（HR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0001）；独立盲法评估的中位PFS时间分别为30.2个月和5.5个月（HR=0.25，95%CI：0.18～0.35，P＜0.0001）。OS分析显示［44］，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS时间分别为51.7个月和38.8个月（HR=0.74，95%CI：0.54～1.00，P=0.054），安慰剂组中38%的患者后续接受PARP抑制剂治疗，校正安慰剂组交叉用药后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS分别为51.7个月和35.4个月（HR=0.56，95%CI：0.35～0.97）。本研究首次证实奥拉帕利维持治疗可以使gBRCA突变患者OS显著获益。 3.1.3  OPINION研究［45］ 该研究是针对非gBRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲb期研究，主要分析显示，奥拉帕利维持治疗整体人群的中位PFS时间为9.2个月。亚组分析显示，sBRCA突变患者中位PFS时间为16.4个月，HRD阳性（包括sBRCA突变）患者中位PFS时间为11.1个月，HRD阳性（除外sBRCA突变）患者中位PFS时间为9.7个月，HRD阴性患者中位PFS时间为7.3个月。该研究补充证实了奥拉帕利对非gBRCA突变铂敏感复发患者维持治疗的有效性。 3.1.4  L-MOCA研究［46］ 该研究是针对亚洲铂敏感复发卵巢癌患者的Ⅲ期单臂研究，其中91.5%为中国患者，研究结果显示奥拉帕利维持治疗整体人群的中位PFS时间为16.1个月，预估的6个月和12个月PFS率分别为76.0%和57.1%。其中，BRCA突变患者中位PFS时间为21.2个月，gBRCA突变患者中位PFS时间为21.4个月，BRCA野生型患者中位PFS时间为11.0个月。亚组分析显示既往接受二线治疗的患者中位PFS时间可达到18.0个月，其中二线BRCA突变患者中位PFS时间可达24.9个月，二线BRCA野生型患者中位PFS时间可达14.1个月，与全人群的亚组分析结果趋势一致。中期OS数据显示［47］中位随访时间40个月，ITT人群中位OS时间达到了54.4个月，42个月的OS率为59.7%；其中BRCA突变亚组的mOS还未达到（51.9个月-NE）；BRCA野生型/HRD阳性亚组和HRP亚组的中位OS时间分别为54.6个月和37.2个月。研究表明，无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利维持治疗均可使亚洲铂敏感复发患者显著获益。 美国FDA基于其他PARP抑制剂在非BRCA突变患者铂敏感复发维持治疗后潜在的死亡风险增加的数据，将奥拉帕利适应证也同样限制于BRCA突变人群。但在中国奥拉帕利铂敏感复发人群适应证目前未发生变化。 3.2  尼拉帕利相关研究 3.2.1  NOVA研究［7］ 该研究针对铂敏感复发患者，均采用尼拉帕利300mg/d固定起始剂量，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者中位PFS时间分别为21.0个月和5.5个月（HR=0.27，95%CI：0.17～0.41，P＜0.001）；gBRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为12.9个月和3.8个月（HR=0.38，95%CI：0.24～0.59，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为9.3个月和3.7个月（HR=0.38，95%CI：0.23～0.63，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为6.9个月和3.8个月（HR=0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.02）。研究表明尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。在NOVA研究中，不论为何年龄组［48］和化疗反应状态［49］，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者PFS均改善。OS分析显示［50］，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者的中位OS时间分别为40.9个月和38.1个月（HR=0.85，95%CI：0.61～1.20），安慰剂组中49.2%的患者后续接受PARP抑制剂治疗；非gBRCA突变患者的中位OS时间分别为31.0个月和34.8个月（HR=1.06，95%CI：0.81～1.37）。基于NOVA研究中非gBRCA突变患者队列的OS次要终点的风险比为1.06（95%CI:0.81~1.37），目前美国FDA将尼拉帕利铂敏感复发维持治疗的适应证限制在gBRCA突变人群。 3.2.2  NORA研究［12］ 该研究是对中国铂敏感复发卵巢癌患者开展的采用尼拉帕利个体化起始剂量的Ⅲ期随机对照研究。在整体人群中，尼拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为18.3个月和5.4个月（HR=0.32，95%CI：0.23～0.45，P＜0.0001）。亚组分析提示，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为NR和5.5个月（HR=0.22，95%CI：0.12～0.39，P＜0.0001）；非gBRCA突变患者中位PFS时间分别为11.1个月和3.9个月（HR=0.40，95%CI：0.26～0.61，P＜0.0001）。该研究表明采用尼拉帕利个体化起始剂量可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发患者带来生存获益。在NORA研究中，不论为何化疗反应状态［51］、前次含铂化疗后6～12个月或≥12个月疾病进展［52］，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者均能改善PFS。另外，无论是否接受二次肿瘤细胞减灭术［53］，尼拉帕利维持治疗均可改善患者PFS。OS最终分析显示［54］，在整体人群中，尼拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS时间分别为51.5个月和47.6个月（HR=0.86，95%CI:0.60～1.23），安慰剂组中46.6%的患者后续接受PARP抑制剂治疗;gBRCA突变患者的中位OS时间分别是56.0个月和47.6个月（HR=0.86，95%CI:0.46～1.58），安慰剂组中57.1%的患者后续接受PARP抑制剂治疗；非gBRCA突变患者中位OS时间分别是46.5个月和46.9个月（HR=0.87，95%CI:0.56～1.35），安慰剂组中39.6%的患者后续接受PARP抑制剂治疗。采用符合方案分析（Per-protocol Analysis，PP分析），非gBRCA突变患者的中位OS时间分别是50.6个月和46.9个月（HR=0.84，95%CI:0.54～1.32）。研究提示尼拉帕利个体化起始剂量可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发性患者带来OS获益趋势。中国获批的尼拉帕利铂敏感复发人群适应证目前未发生变化。 3.3  氟唑帕利相关研究  FOZCUS-2研究［18］是针对铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的Ⅲ期临床研究。更新结果显示，氟唑帕利组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为15.7个月和5.5个月（HR=0.31，95%CI：0.22～0.44，P＜0.0001），亚组分析显示，在氟唑帕利和安慰剂组中，gBRCA突变人群的中位PFS时间分别为18.4个月和5.2个月（HR=0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0001），非gBRCA突变人群的中位PFS时间分别为13.6个月和5.5个月（HR=0.57，95%CI：0.38～0.86）。该研究表明氟唑帕利可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发患者维持治疗带来PFS获益。 3.4  PARP抑制剂维持治疗后的再次维持治疗  OReO研究［55］是针对既往接受过多线治疗和一次PARP抑制剂维持治疗且末次含铂化疗达到CR/PR的复发性卵巢癌患者，再次应用奥拉帕利维持治疗的Ⅲb期随机对照研究。结果显示，奥拉帕利再次维持治疗对比安慰剂组，BRCA突变患者中位PFS时间分别为4.3个月和2.8个月（HR=0.57，95%CI：0.37～0.87，P=0.022）；非BRCA突变患者中位PFS时间分别为5.3个月和2.8个月（HR=0.43，95%CI：0.26～0.71，P=0.0023），其中BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为5.3个月和2.8个月（HR=0.52，95%CI：0.26～1.10）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为5.4个月和2.8个月（HR=0.49，95%CI：0.21～1.23）。研究表明奥拉帕利再次维持治疗对不同BRCA和HRD状态的患者可有一定程度的PFS获益。值得注意的是，与BRCA突变组相比，非BRCA突变组再次奥拉帕利维持治疗的PFS获益略大，分析发现非BRCA突变组中PARP抑制剂先后使用不同种类的比例高于BRCA突变组。 基于以上临床研究证据，本指南推荐相应PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗（表5）。对铂敏感复发的BRCA突变患者，既往应用PARP抑制剂维持治疗未进展者，推荐可以再次应用PARP抑制剂维持治疗（2A类推荐）。 4  复发性卵巢癌的后线治疗 对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA或中国NMPA批准用于多次复发的卵巢癌的后线治疗，为此类患者提供了“去化疗”的治疗选择。 4.1 铂敏感复发卵巢癌的治疗 对铂敏感复发卵巢癌患者应该首选含铂化疗方案，但对于难以耐受含铂化疗、对铂类药物过敏、不再同意接受化疗者，有必要探索其他替代治疗方案。 4.1.1 奥拉帕利相关研究 4.1.1.1 SOLO-3研究［56-57］ 该研究是应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的gBRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的Ⅲ期随机对照研究，结果显示，与由医生自主决定的不含铂类的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）［72.2% vs 51.4%，比值比（odds ratio，OR）=2.53，95%CI：1.40～4.58，P=0.002］，奥拉帕利组和化疗组的独立盲法评估的中位PFS时间分别为13.4个月和9.2个月（HR=0.62，95%CI：0.43～0.91，P=0.013）。最终生存分析显示，奥拉帕利组和化疗组患者的中位OS时间分别为34.9个月和32.9个月，两组比较差异无统计学意义（HR=1.07，95%CI：0.76～1.49，P=0.714），可能与25%的化疗组患者提前退出研究影响评估OS相关。但SOLO-3研究中≥3线化疗亚组分析提示，奥拉帕利组和化疗组的OS分别为29.9个月和39.4个月（HR=1.33,95%CI:0.84~2.18）。 4.1.1.2 CLIO研究［58］ 在BRCA野生型铂敏感复发的EOC患者中，与标准治疗（卡铂联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比，奥拉帕利单药治疗的ORR、疾病控制率、中位PFS时间、中位OS时间比较差异均无统计学意义。 4.1.1.3 LIGHT研究［59-60］ 是基于BRCA突变和HRD状态评估铂敏感复发EOC患者接受奥拉帕利治疗的研究。结果显示，gBRCA突变、sBRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性、BRCA野生型/HRD阴性患者的ORR分别为69%、64%、29%、10%；中位PFS时间分别为11.0个月、10.8个月、7.2个月、5.4个月；18个月的OS率分别为88.0%、86.4%、78.6%、59.6%。 4.1.2 尼拉帕利相关研究 4.1.2.1 QUADRA研究［11］ 在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上治疗的铂敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39%，HRD阳性患者的ORR为26%。 4.1.2.2 AVANOVA2研究［61-62］ 该研究是一项比较尼拉帕利联合贝伐珠单抗或尼拉帕利单药治疗不限既往治疗线数的铂敏感复发EOC患者的Ⅱ期随机对照研究。结果显示，中位随访时间16.9个月，在尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组和尼拉帕利单药治疗组中，患者的中位PFS时间分别为11.9个月和5.5个月（HR=0.35，95%CI：0.21～0.57，P＜0.0001），ORR分别为60%和27%（OR=4.23，P=0.001）。其中，BRCA突变患者中位PFS时间分别为14.4个月和9.0个月（HR=0.49，95%CI：0.21～1.15）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为11.9个月和4.1个月（HR=0.19，95%CI：0.06～0.59）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为11.3个月和4.2个月（HR=0.40，95%CI：0.19～0.85）。生存分析显示，尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组和尼拉帕利单药治疗组患者的中位OS时间分别为29.4个月和27.8个月（HR=0.75，95%CI：0.44～1.28，P=0.30）。 4.1.3 氟唑帕利相关研究FZOCUS-3研究［16］ 应用氟唑帕利治疗既往2～4线含铂化疗的gBRCA突变铂敏感复发EOC患者，结果显示：独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）和研究者评估的ORR分别为69.9%和70.8%；中位PFS时间分别为12.0个月和10.3个月。中位OS时间尚未达到，12个月和18个月OS率分别为93.7%和89.2%。 4.1.4  帕米帕利相关研究  在BGB-290-102研究［17］中，应用帕米帕利治疗既往二线及以上含铂化疗的gBRCA突变的铂敏感复发EOC患者，结果显示：IRC和研究者评估的ORR分别为64.6%和62.2%；IRC评估的中位PFS时间为15.2个月。中位OS时间尚未达到，6个月和12个月OS率分别为93.2%和83.5%。 4.1.5 塞纳帕利相关研究  SABRINA研究探索塞纳帕利治疗既往二线及以上含铂化疗的BRCA突变的铂敏感复发EOC患者，结果显示：IRC和研究者评估的ORR分别为66.3%和58.7%；IRC评估的中位PFS为11.1个月;中位OS时间尚未达到［63］。 4.2 铂耐药复发卵巢癌的治疗 铂耐药复发卵巢癌患者对含铂化疗方案一般不再敏感，原则上推荐非铂化疗，但临床反应率十分有限，多在20%左右。一旦铂耐药复发，患者往往难以治愈，在姑息治疗的同时必须兼顾生活质量，比化疗药物毒性较低的PARP抑制剂对于BRCA突变患者是一种“去化疗”的治疗选择。 4.2.1 奥拉帕利相关研究 4.2.1.1 Study 42研究［6］ 对既往接受三线及以上含铂化疗方案的BRCA突变铂耐药复发卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕利是第一个在复发性卵巢癌治疗中表现出临床疗效的PARP抑制剂［64］。 4.2.1.2 CLIO研究［58］ 针对铂耐药复发卵巢癌患者，奥拉帕利单药治疗组患者的ORR高于化疗组（18% vs 6%），但尚未有统计学意义；亚组分析提示BRCA突变型患者较野生型患者获益显著。 4.2.2 尼拉帕利相关研究 4.2.2.1 QUADRA研究［11］ 尼拉帕利单药治疗铂耐药复发卵巢癌，BRCA突变患者、HRD阳性患者和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、10%和3%，这提示尼拉帕利对BRCA突变铂耐药复发卵巢癌有一定疗效。 4.2.2.2 TOPACIO研究［65］ 尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%，疾病控制率为65%，治疗效果不受BRCA状态的影响。 4.2.2.3 ANNIE研究［66］ 尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌疗效可评估者的ORR为50.0%，中位PFS时间为9.2个月，OS最终分析中位时间为18.2个月［67］。该研究初步表明此种联合治疗可作为耐药复发卵巢癌的一种新选择。 4.2.3  帕米帕利相关研究  在BGB-290-102研究［17］中，应用帕米帕利治疗既往二线及以上含铂化疗的gBRCA突变的铂耐药复发EOC，结果显示：IRC和研究者评估的ORR分别为31.6%和26.3%；IRC评估的中位PFS时间为6.2个月。中位OS时间为13.6个月，6个月和12个月OS率分别为73.4%和50.5%。据此，帕米帕利在国内首先获批铂耐药复发卵巢癌后线治疗适应证。 基于SOLO-3研究中奥拉帕利组OS无获益，美国FDA已经撤回奥拉帕利后线治疗适应证。尼拉帕利后线治疗的QUADRA研究为单臂设计，无法提供对照比较的OS数据，其后线治疗适应证亦被美国FDA撤回。中国NMPA未批准过奥拉帕利、尼拉帕利后线治疗适应证，目前国内有PARP抑制剂（氟唑帕利、帕米帕利）获批用于复发性卵巢癌的治疗。 基于上述研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于复发性卵巢癌的后线治疗（表6）。 5 PARP抑制剂在新辅助治疗中的探索研究 NANT研究［68］是尼拉帕利单药新辅助治疗HRD阳性的晚期卵巢癌的Ⅱ期单臂、多中心研究。入组67例，48例完成新辅助治疗和评估，ORR为62.5%，DCR为87.5%；在BRCA突变患者亚组(n=22)中，ORR和DCR分别为77.3%和100.0%。40例完成IDS，80.0%实现R0切除，在BRCA突变患者亚组(n=21)中，R0切除率为85.7%。 NOW研究［69］旨在确定奥拉帕利单药在胚系BRCA1/2、RAD51C/D、PALB2突变的卵巢癌新辅助治疗中的可行性。入组15例，13例可评估，PR率53.8%，12个月PFS率 0.81，14例行IDS，85.7%实现R0切除。 NEO研究［70］是奥拉帕利新辅助治疗铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌的Ⅱ期、随机、多中心临床研究。术前短疗程奥拉帕利治疗后共41例行再次肿瘤细胞减灭术后，随机分为奥拉帕利治疗组和化疗后奥拉帕利维持治疗组，研究提示病灶完全切除的患者中，单独使用奥拉帕利与化疗后序贯奥拉帕利同样有效，而且毒性更小。 一项研究［71］探索奥拉帕利联合帕博利珠单抗新辅助治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌，共入组20例，ORR为70%，BRCA突变者为84.6%。 一项帕米帕利联合索凡替尼用于新辅助新诊断晚期卵巢癌的Ⅱ期研究［72］显示其ORR为100%，均为PR；R0率为90%（18/20），余R1。R0者中，11例BRCA突变，6例BRCA野生型/HRD阳性，1例HRD阴性。18例R0者中，1例BRCA突变者为病理完全缓解。 以上均为小样本的非随机对照研究，初步提示有可能取代新辅助化疗，但这种治疗模式的探索需要证实其OS的实际获益。目前证据尚不足以推荐PARP抑制剂单药或联合治疗用于新诊断、铂敏感复发卵巢癌患者的新辅助治疗。PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表7。 6  PARP抑制剂使用的安全性管理 6.1 PARP抑制剂的常见不良反应及其处理  在PARP抑制剂用药过程中，大部分患者会出现不同程度的不良反应，特点如下：(1)不良反应以轻度或中度为主，即不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）毒性分级1～2级更为常见，患者耐受性高于化疗（细胞毒性药物）。(2)大部分不良反应出现在服药前期（前3个月），随着用药时间逐渐延长，患者耐受，不良反应的程度逐渐减弱。(3)PARP抑制剂的不良反应呈现剂量相关性，大部分不良反应通过减量、对症治疗等方法可控制。(4)血液学、胃肠道不良反应及疲劳最常见。大部分3～4级不良反应为血液学不良反应，且是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，0.9%～27.6%的患者因不良反应而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗［9,11-12］。(5)不同PARP抑制剂的药物结构、药代动力学以及代谢途径不完全一致，需要患者关注不同药物毒性特点，更好地进行预防监测和处理。(6)奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗毒性与两种药物单独使用毒性并未出现明显的叠加效应，毒性可耐受。奥拉帕利或尼拉帕利联合贝伐珠单抗常见的不良反应为疲劳、恶心、贫血、血小板减少和高血压。3级以上不良反应发生率为48.5%～77.1%，主要为贫血、血小板减少和高血压。需要注意尼拉帕利、PARP抑制剂联合贝伐珠单抗使用相关高血压的监测和管理。临床医生需要重视PARP抑制剂使用过程中的毒性管理，通过告知使患者对毒性有适当预知，合理地监测和处理，提高患者依从性，并减少用药中断造成的血药浓度波动，提高患者生存质量和疗效。 6.1.1  血液学不良反应 使用PARP抑制剂的患者需要定期检查血常规，尤其是刚开始用药时。奥拉帕利在治疗的最初 12 个月内，推荐在基线以及随后的每月进行一次全血细胞计数检测。尼拉帕利建议在开始用药的第1个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来11个月的治疗中每月监测一次。氟唑帕利建议在治疗的最初3个月内，推荐在基线进行全血细胞计数检测以及随后每2周监测一次。帕米帕利建议在治疗的最初3个月内，每周监测一次。塞纳帕利建议在治疗的最初3个月内，推荐在基线进行全血细胞计数检测以及随后每2周监测一次。随后，定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。根据这些变化可能需要暂停用药或减量和(或)进一步治疗。 6.1.1.1 贫血 贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应，总体发生率为21.0%～89.4%，3～4级不良反应发生率为5.0%～41.6%。一般处理原则：(1)血红蛋白水平降至80～100g/L者，可在监测血常规的情况下继续使用PARP抑制剂，对缺铁、叶酸缺乏患者可补充铁剂和叶酸补充剂，促红细胞生成素需谨慎使用。(2)血红蛋白水平＜80g/L者，暂停使用PARP抑制剂，对于出现贫血症状的患者必要时采用红细胞输注治疗，待血红蛋白水平恢复至≥90g/L后，下调一个剂量水平恢复PARP抑制剂使用（常用PARP抑制剂的减量方法见表8，氟唑帕利待血红蛋白恢复至≥80g/L后恢复用药，塞纳帕利待血红蛋白恢复至≥100g/L后恢复用药），恢复用药后每周监测血红蛋白水平至平稳。(3)如果停药28d内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平，或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白降至80g/L以下，应停止用药。使用帕米帕利的患者首次发生血红蛋白水平低于90g/L时，需要暂停用药，治疗直至血红蛋白水平恢复至≥90g/L，下调一个剂量水平给药。再次发生，适当的支持性治疗或暂停用药后治疗直至血红蛋白水平恢复至≥90g/L后继续40mg每日2次剂量水平用药或暂停用药后降至20mg每日2次剂量水平恢复用药；若贫血危及生命，需紧急治疗：暂停给药并遵医嘱治疗直至血红蛋白水平恢复至≥90g/L，下调一个剂量水平以20mg每日2次给药；在20mg每日2次剂量水平再次出现贫血危及生命，且贫血不是由于其他干扰事件（如胃肠道出血）引起，应停用帕米帕利。 6.1.1.2 血小板减少  血小板减少的发生率为14%～70%，3～4级血小板减少的发生率为1%～34%。处理方法：(1)血小板计数降至（50～100）×109/L患者，可在监测血常规的情况下继续使用PARP抑制剂。(2)血小板计数＜50×109/L者，暂停使用PARP抑制剂，待血小板计数恢复至75×109/L以上（氟唑帕利待血小板计数恢复至50×109/L以上），下调一个剂量水平并恢复PARP抑制剂使用。(3)治疗可使用血小板生成素、白介素-11、血小板生成素受体激动剂等药物。血小板计数低于20×109/L，有出血倾向患者予输注血小板。(4)如果停药28d内血小板计数仍未能恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少，停止用药。 使用尼拉帕利患者：对体重＜77kg或血小板计数＜150×109/L的患者，建议尼拉帕利的初始剂量为200mg/d，监测血小板计数如低于100×109/L者，则暂停使用PARP抑制剂，待血小板计数恢复至100×109/L以上，根据血小板计数的最低值决定恢复使用PARP抑制剂的剂量：如血小板计数最低值为（75～100）×109/L，可原剂量恢复PARP抑制剂使用；如血小板计数最低＜75×109/L，或2次以上发生血小板计数＜100×109/L，减量恢复PARP抑制剂使用，每周监测血小板计数至平稳。 使用塞纳帕利患者：血小板计数＜75×109/L者，暂停使用，待血小板计数恢复至75×109/L以上恢复用药或降低一个剂量水平。 6.1.1.3 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应，总发生率5.0%～61.1%，其中4.0%～33.6%为3～4级不良反应。处理方法：(1)中性粒细胞计数降至（1.0～2.0）×109/L，在监测血常规的情况下可继续使用PARP抑制剂。(2)中性粒细胞计数＜1.0×109/L，暂停使用PARP抑制剂，必要时使用粒细胞刺激因子等药物治疗。待中性粒细胞计数恢复至1.5×109/L以上，下调剂量恢复用药。使用氟唑帕利者待中性粒细胞计数恢复至1.0×109/L以上，首次发生中性粒细胞缺乏且不伴发热可考虑原剂量恢复用药，2次以上发生中性粒细胞缺乏或伴发热，或伴血小板降低至75×109/L以下患者需下调一个剂量水平恢复使用，恢复用药后每周监测中性粒细胞计数至平稳。(3)中性粒细胞减少治疗可考虑使用短效重组人粒细胞集落刺激因子，如果停药28d内中性粒细胞计数仍未恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数降低至1.0×109/L以下，应停止用药。 6.1.2 非血液学不良反应 6.1.2.1 胃肠道不良反应  恶心是最常见的胃肠道不良反应，发生率为48.0%～73.6%。其他常见胃肠道不良反应包括便秘、呕吐和腹泻，1～2级不良反应多见。预防和管理：(1)告知患者发生恶心等胃肠道症状的可能性较大，给患者合理的预期；(2)对症治疗，可以参照细胞毒药物化疗引起胃肠道不良反应的管理，可使用胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药物，必要时在睡前30～60min服用止吐药物，注意服用奥拉帕利、氟唑帕利等时应避免使用阿瑞匹坦等神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）抑制剂（CYP3A4中度抑制剂），PARP抑制剂在睡前服用有助于减少恶心的发生；(3)暂停PARP抑制剂用药及减量：CTCAE 2级以上不良反应经治疗后未能缓解，或出现3级以上不良反应，需暂停PARP抑制剂用药，直至不良反应降至1级或缓解，恢复PARP抑制剂用药时要考虑减量（特别是第2次暂停用药后）。PARP抑制剂剂量已减至最低、不良反应症状仍持续的患者要停止用药。 6.1.2.2  疲劳  疲劳是常见的不良反应，29.2%～66.0%使用PARP抑制剂的患者有疲劳症状，大部分为1～2级症状，疲劳的持续时间可能超过最初的3个月，3级以上的疲劳症状发生率小于10%。预防和管理：(1)给患者合理的预期，告知可能发生的疲劳症状；(2)对症治疗，必要的镇痛、抗抑郁治疗；(3)非药物干预，认知行为疗法和营养咨询；(4)如果疲劳仍然持续，出现CTCAE 2级以上不良反应，且处理后无法缓解，或出现3级以上不良反应，应暂停用药。待症状改善后原剂量或减量（特别是第2次暂停用药后）继续用药。对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用药。 6.1.2.3  高血压  PARP抑制剂尤其是联合贝伐珠单抗使用过程中，部分患者会出现高血压。奥拉帕利、尼拉帕利联合贝伐珠单抗在卵巢癌一线维持治疗中，46%~50%患者出现不同程度高血压，其中17%~27%为3~4级，治疗过程中需要注意高血压监测和治疗。 尼拉帕利在卵巢癌二线维持治疗中，19.3%、8.2%的患者分别出现任意级别、3~ 4级高血压，大部分患者可以用降压药控制，不到1%患者因高血压停药；在中国人群，该数据分别为11.1%和1.1%。使用尼拉帕利时对高血压监测和管理：(1)使用尼拉帕利前既往高血压得到较好控制；(2)用药期间应监测血压和心率，前两个月内至少每周监测一次，然后第一年内每月一次，此后定期监测；(3)必要时采用降压药物控制血压；(4)调整尼拉帕利用量：出现3级及以上高血压应暂停用药，28d内可控制患者，下调一个剂量水平并恢复用药；对于剂量已减至最低仍出现3级及以上高血压，超过28d无法控制患者，停止用药。 6.1.2.4  其他不良反应  几种PARP抑制剂均有头痛（5.3%～30.0%）和失眠（5.6%～31.4%）的报道，多为1～2级不良反应。较少出现的不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽、心动过速和心悸；以及偶有患者出现血清肌酐水平升高和肝功转氨酶升高。其他报道的不良反应包括关节痛和背痛。对于非血液学毒性处理原则如下：1～2级不良反应，可在对症治疗、监护情况下继续使用PARP抑制剂；对3级及以上不良反应，需要暂停用药，处理待不良反应降至1级以下再恢复用药，并考虑减量，如已减至最低剂量，症状仍持续超过28d考虑终止用药。 6.1.3  继发恶性肿瘤  在使用PARP抑制剂相关临床研究中少数患者可发生继发性恶性肿瘤（骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病），发生率为0～8%（安慰剂组发生率为0～4%），通常发生于长期治疗后，是严重的不良事件。需要指出，所有发生骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病患者除PARP抑制剂外，之前均接受过铂类等DNA损伤药物治疗，部分患者还存在骨髓发育不良或其他原发性恶性肿瘤病史，难以完全归结于PARP抑制剂的使用。如果患者在使用PARP抑制剂时出现难以改善的全血细胞减少、双系细胞减少、血小板减少，排除如营养缺乏或病毒感染等原因者，应转诊血液科进行骨髓穿刺检查，一旦诊断为骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，必须立即停用PARP抑制剂。 6.2  PARP抑制剂与其他药物的相互作用 几种PARP抑制剂的代谢途径不同，尼拉帕利主要通过羧酸酯酶代谢，奥拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利和塞纳帕利主要通过细胞色素P450酶途径代谢，其中奥拉帕利、氟唑帕利和塞纳帕利通过CYP3A酶代谢，帕米帕利主要通过CYP2C8和CYP3A酶代谢。因此，在服用奥拉帕利、氟唑帕利和塞纳帕利时，不推荐合并使用强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等）。对于中效CYP3A抑制剂（如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替尼、氟康唑、伊马替尼等），服用奥拉帕利和氟唑帕利时，不推荐合并使用；服用塞纳帕利需慎用中效CYP3A抑制剂。如果必须合并使用，PARP抑制剂需要减量。此外，强效CYP3A诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平等）可能导致奥拉帕利等药物血药浓度降低，也应避免与奥拉帕利等PARP抑制剂同时使用。在奥拉帕利、氟唑帕利和塞纳帕利治疗期间，应告知患者避免食用含有CYP3A抑制剂的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。帕米帕利与CYP3A抑制剂合用无需调整剂量，而与CYP2C8抑制剂或诱导剂合用尚无数据，应该慎用。尼拉帕利主要通过羧酸脂酶代谢，该酶不是主要的药物代谢酶，与其他药物的交互作用较少，但亦缺乏相关数据。 7 结 语 PARP抑制剂是在HRD基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分，具有里程碑式的意义。大量高级别随机对照研究表明，新诊断晚期高级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌初始化疗后达到CR或PR的患者应用PARP抑制剂一线维持治疗可使患者获益，特别是对于BRCA基因突变或(和)HRD阳性的患者疗效显著，PFS显著获益，甚至OS获益。铂敏感复发卵巢癌患者达到CR或PR后应用PARP抑制剂维持治疗可使患者获益，但仍应主要用于BRCA突变患者。PARP抑制剂不常规推荐用于复发性卵巢癌的后线治疗，作为“去化疗”的治疗药物仅慎重推荐用于经选择的部分BRCA突变或(和)HRD阳性患者。在PARP抑制剂新辅助治疗方面，目前仅限于研究探索阶段，尚不常规推荐临床应用。PARP抑制剂总体上药物毒性反应低于细胞毒性化疗药物，但仍需对其血液学和非血液学毒性进行严格管理，除了及时处理贫血、血小板减少、疲劳等常见不良反应外，对少见的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病亦应引起高度重视。临床上应严格掌握PARP抑制剂用药适应证，推荐用药前常规检测BRCA基因突变，有条件者进行HRD检测，以精准指导临床用药、评估预后。临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、毒副反应、耐药产生等问题，关注用药依从性，加强卵巢癌长期治疗管理。 指南执笔人： 孔北华,刘继红,崔   恒,吴小华,黄    鹤,王新宇, 鹿    欣,李   宁,姜   洁,张    瑜,高庆蕾,汪   辉, 姜    桦,宋   坤,殷爱军,温   灏,张国楠,梁志清, 王建六,向   阳,马    丁 指南专家组成员（以姓氏笔画为序）： 马    丁 华中科技大学同济医学院附属同济医院 王丹波 辽宁省肿瘤医院 王世宣 华中科技大学同济医学院附属同济医院 王建六 北京大学人民医院 王新宇 浙江大学医学院附属第一医院 王   薇 上海市第一妇婴保健院 孔北华 山东大学齐鲁医院 吕卫国 浙江大学医学院附属妇产科医院 尹如铁 四川大学华西第二医院 曲芃芃 天津市中心妇产科医院 向   阳 中国医学科学院北京协和医院 刘开江 上海交通大学医学院附属仁济医院 刘继红 中山大学肿瘤防治中心 李   宁 中国医学科学院肿瘤医院 李小平 北京大学人民医院 李秀琴 中国医科大学盛京医院 杨兴升 山东大学齐鲁医院 杨佳欣 中国医学科学院北京协和医院 吴小华 复旦大学附属肿瘤医院 吴琪俊 中国医科大学附属盛京医院临床流行病学教研室 吴令英 中国医学科学院肿瘤医院 汪   辉 浙江大学医学院附属妇产科医院 宋   坤 山东大学齐鲁医院 张国楠 四川省肿瘤医院 张   瑜 中南大学湘雅医院 陈   刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院 郑   虹 北京大学肿瘤医院 孟元光 中国人民解放军总医院 赵   霞 四川大学华西第二医院 哈春芳 宁夏医科大学总医院 姜   洁 山东大学齐鲁医院 姜   桦 复旦大学附属妇产科医院 徐丛剑 复旦大学附属妇产科医院 殷爱军 山东大学齐鲁医院 高庆蕾 华中科技大学同济医学院附属同济医院 高雨农 北京大学肿瘤医院 郭瑞霞 郑州大学第一附属医院 黄   鹤 中山大学肿瘤防治中心 崔   恒 北京大学人民医院 康   山 河北医科大学第四医院 鹿   欣 复旦大学附属妇产科医院 梁志清 陆军军医大学第一附属医院 程文俊 江苏省人民医院 温   灏 复旦大学附属肿瘤医院 臧荣余 复旦大学附属中山医院 参考文献 ［1］Chambon P,Weill JD,Mandel P.Nicotinamide mononucleotide activation of a new DNA-dependent polyadenylic acid synthesizing nuclear enzyme［J］.Biochem Biophys Res Commun,1963,11(1):39-43 ［2］Durkacz BW,Omidiji O,Gray DA,et al.(ADP-ribose)n participates in DNA excision repair［J］.Nature,1980,283(5747):593-596 ［3］Bryant HE,Schultz N,Thomas HD,et al.Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase［J］.Nature,2005,434(7035):913-917 ［4］Farmer H,Mccabe N,Lord CJ,et 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ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Whatever the mind can conceive and believe, it can achieve.—Napoleon Hill FDA新药速递 【25年1月】看点 FDA于2025年1月批准3款新药，分别为治疗激素受体（HR）阳性和人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌ADC药物Datroway；用作急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的Grafapex。；以及治疗成人中度至重度急性疼痛的Na1.8通道抑制剂Journavx。 01 Trop2抗体药物偶联物——Datroway开创HR+/HER2-乳腺癌治疗新篇章。 02 烷化剂Grafapex为AML和MDS患者带来干细胞移植的“升级版”效果！ 03 急性疼痛的治疗迎来新曙光！Na1.8通道抑制剂Journavx打破阿片类止痛药的成瘾性。 细说FDA新药【25年1月】 （ChenFJMU） Datroway，01 Datroway（Datopotamab deruxtecan-dlnk，德达博妥单抗ADC），由阿斯利康公司与第一三共株式会社共同研发，于2025年1月17日获FDA批准上市，用于治疗既往已接受过基于内分泌治疗和针对不可切除或转移性疾病的化疗的不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌。Datroway属于抗体药物偶联物（ADC）,目前，FDA已批准两种Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物，另一种是2020年4月20日获批的用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的Trodelvy。 FDA批准上市的两款Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【结构与剂型处方】 Datopotamab deruxtecan-dlnk 是一种Trop2定向抗体和拓扑异构酶抑制剂抗体偶联物（ADC），由人源化抗Trop-2的IgG1单克隆抗体（mAb）通过基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（Dxd）共价连接。该抗体是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）中生产的，拓扑异构酶抑制剂和连接子则是通过化学合成生产的。大约每个抗体分子上连接有4个Deruxtecan分子。结构式如下： Datroway注射液是一种无菌、白色至黄白色、不含防腐剂的冻干粉。每小瓶冻干粉含有100 mg的Datopotamab deruxtecan-dlnk、3.88 mg的L-组氨酸、5.25 mg的L-组氨酸盐酸盐一水合物、1.50 mg的聚山梨醇酯80和450 mg的蔗糖。用5 mL注射用无菌水配制成药物浓度为20 mg/mL，pH值为6.0的注射液，静脉输注给药。 【作用机制】 TROP-2是一种在HR阳性、HER2阴性乳腺癌过表达的糖蛋白。TROP-2 IgG1是一种人源化抗TROP-2的单克隆抗体，它能够特异性地识别并结合到TROP-2蛋白上，引导抗体药物偶联物（ADC）直接作用于肿瘤细胞，从而提高治疗效果并减少对正常细胞的损害。 Datroway作为一种抗体药物偶联物（ADC），它通过将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂负载物（DXd）通过四肽的可裂解连接子相连，使得Datroway能够精准靶向癌细胞，在经历内化进入细胞和被溶酶体酶切割连接子，释放出的DXd抑制DNA拓扑异构酶I，导致DNA损伤和细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。 Datopotamab deruxtecan-dlnk作用机制图 （Satoru Yasuda, et al. Mol Cancer Ther. 2021,20 (12): 2329–2340.）  【药效学及药代动力学】 药效学：Datopotamab deruxtecan-dlnk 药效动力学反应的时间过程尚不清楚。 暴露-效应关系：在乳腺癌中，Datopotamab deruxtecan-dlnk 暴露-效应关系尚未完全确定。全身系统暴露量增加与严重不良反应、剂量中断、剂量减少、口腔炎/口腔黏膜炎、眼部不良反应以及3级及以上不良反应的发生率增加有关。 心脏电生理：当Datopotamab deruxtecan-dlnk剂量高达10 mg/kg（推荐剂量的1.7倍）时，未观察到QTc间隔平均增加>20 ms。 药代动力学： 分布：Datopotamab deruxtecan-dlnk 平均稳态分布容积3.5(23%)L。DXd血浆蛋白结合率约为98%，体外血液与血浆浓度比为 0.6。 消除：Datopotamab deruxtecan-dlnk半衰期为4.8 d(1.0, 8.2)，清除率估计为 0.6 (31.5%) L/d。释放的DXd半衰期约为5.5 d(3.2, 8.8)。 代谢：Datopotamab deruxtecan-dlnk在溶酶体酶的作用下发生细胞内裂解，释放DXd。人源化Trop-2 IgG1单克隆抗体预计将以与内源性IgG相同的方式通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。在体外，DXd 主要由CYP3A4代谢。 特殊人群用药： Datopotamab deruxtecan-dlnk和DXd的平均分布容积和清除率随体重的增加而增加（36 kg～156 kg）。 1、轻度肝功能不全或轻度至中度肾功能不全患者：未观察到Datopotamab deruxtecan-dlnk或DXd的药代动力学有临床显著差异。 2、中度肝功能不全患者：Datopotamab deruxtecan-dlnk药代动力学与肝功能正常患者相当，稳态平均DXd AUC比肝功能正常患者高2.4 倍。 3、严重肝功能不全或严重肾功能不全患者：Datopotamab deruxtecan-dlnk或DXd药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 1、临床研究和模型指导方法：当与伊曲康唑（强CYP3A抑制剂）或利托那韦（双重OATP1B和CYP3A抑制剂）同时使用时，预计DXd 药代动力学没有临床显著差异。 2、体外研究：对于CYP450 酶，DXd不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或 CYP3A，也不会诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。DXd不被UGT酶进行显著代谢。DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1 和 BCRP 的底物。DXd不会抑制 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运蛋白。 【非临床毒理学】 Datopotamab deruxtecan-dlnk的拓扑异构酶抑制剂成分DXd在体内大鼠骨髓微核试验和体外中国仓鼠肺染色体畸变试验中均具有致染色体断裂作用，但在体外细菌回复突变试验中不具有致突变作用。尚未进行致癌性研究及专门的生殖毒性研究。 【临床研究】 在一项多中心、开放标记、随机，包含732名不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的试验中，将365名分配治疗组，367名分配化疗组，评估每21天周期静脉注射一次Datroway 6 mg/kg和研究者选择的艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨的单药化疗，对不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成年患者的疗效和安全性。主要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果显示，治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（范围：5.7~7.4），而单药化疗组的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月（范围：4.2~5.5）。风险比为0.63（95% CI：0.52, 0.76），表明Datroway组的风险较低。p值小于0.0001，表明两组之间的差异具有高度统计学意义。化疗组的中位生存期（OS）为18.3个月（95% CI：17.3, 20.5），与Datroway组的18.6个月（95% CI：17.3, 20.1）相似。风险比为1.01（95% CI：0.83, 1.22），表明两组之间的差异不显著。因此，与化疗组相比，随机接受Datroway治疗的患者的PFS有统计学显著改善。 【用药指南】 Grafapex，02 Grafapex (Treosulfan，曲奥凡舒)，由美国制药公司Medexus Pharmaceuticals研发，于2025年1月21日获FDA首次批准。Grafapex作为烷化剂，与氟达拉滨联合使用，作为1岁及以上急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）成人和儿童患者，在接受异基因造血干细胞移植前的准备方案。 常见的FDA批准的烷化剂 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【黑框警告】 Grafapex会导致严重且长期的骨髓抑制。需要进行造血干细胞移植，以防止长期骨髓抑制可能致命的并发症。监测血液学实验室参数。 【结构与剂型处方】 Grafapex（Treosulfan）是一种装在玻璃小瓶中的白色、无菌、冻干粉末，每瓶含1 g或5 g Treosulfan，用于静脉注射。注射用Grafapex含有一种烷化剂 Treosulfan。Treosulfan 的化学名称为L-苏糖醇-1,4-二甲磺酸盐。Treosulfan 不吸湿，在 25ᴼC 时可溶于水（7% m/v），分子式为 C6H14O8S2，分子量为 278.3 g/mole，化学结构如下： 【作用机制】 Grafapex（Treosulfan）是一种具有细胞毒性活性的双功能烷化剂的前药，它在体内自发转化为单环氧化物中间体和L-二环氧丁烷。这些环氧化物的高反应活性使其能够与鸟嘌呤的N7位点发生亲核攻击，形成烷化产物，诱导DNA链内交联或链间交联，阻碍DNA的正常复制和转录，干扰癌细胞和造血前体细胞的正常功能。由于DNA损伤无法修复，细胞会启动凋亡程序，从而导致细胞死亡。 【药效学及药代动力学】 药效学：Treosulfan的暴露量增加与感染相关死亡率的增加有关，药效学反应的时间过程尚不清楚。 药代动力学：Treosulfan是一种前体药物，其平均值±标准差（SD）下的曲线下面积（AUC）为1200±211 hr mcg/mL。没有剂量累积。 分布：Treosulfan平均分布容积约为41 L（CV% : 19%），且不与血浆白蛋白结合。 消除：Treosulfan平均（±标准差）终末半衰期为1.7±0.4 h。 代谢：药理学上无活性的Treosulfan在生理条件下自发转化为活性单环氧中间体（2S,3S）-1,2-环氧丁烷-3,4-二醇-4-甲磺酸盐），最终转化为活性L-二环氧丁烷（2S,3S）-1,2：3,4-二环氧丁烷。 排泄：约有42%的Treosulfan剂量在24 h内以原形随尿液排出，其中89%的原形部分在给药后的前8 h内排出。 特殊人群用药： 1、轻度肾功能或肝功能不全对Treosulfan药代动力学无临床显著差异。中度或重度肾功能、肝功能不全对Treosulfan药代动力学的影响尚不清楚。 2、儿童患者：与成年人相比，体表面积<0.7 m2和体表面积为0.7至< 1.1 m2的儿科患者中，Treosulfan暴露量分别高出11% 和5%，中位终末半衰期没有显著的临床差异，活性单环氧中间体的中位终末半衰期为 1.6 h。 药物相互作用： 1、体外研究：对于CYP酶，Treosulfan是CYP2D6 底物，其单环氧化物中间体是CYP2C8 底物。Treosulfan 抑制 CYP2C19 和 CYP3A4（使用咪达唑仑作为底物）,但不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 或 CYP3A4（使用睾酮作为底物）。 2、转运系统：Treosulfan不抑制 BCRP、BSEP、MATE1、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1 或 OCT2。 【非临床毒理学】 Treosulfan有致突变性、有一定的生殖毒性、尚未进行致癌性研究。 【临床研究】 一项随机、活性对照试验（MC-FludT.14/L试验II；NCT00822393）评估了Grafapex的疗效，将其与白消安联合氟达拉滨作为异基因移植的预处理方案进行比较。共有570名患者被随机分配到GRAFAPEX组（n = 280）或白消安组（n = 290）。 疗效的确定是基于总生存期（OS），定义为从随机分配到因任何原因死亡的时间。在随机人群中，与白消安相比，按供体类型和风险组分层的总生存期的风险比（HR）为0.67（95% CI：0.51，0.90），表明接受Grafapex治疗的患者总生存期更长。在急性髓细胞白血病（AML）患者中为0.73（95% CI：0.51，1.06）；在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中为0.64（95% CI：0.40，1.02）。因此，Grafapex在总生存期（OS）方面，作为AML或MDS患者的异基因造血干细胞移植预处理方案，其疗效优于白消安。 【用药指南】 Journavx，03 Journavx（Suzetrigine，苏泽曲林），由美国福泰制药公司研发，于2025年1月30日获FDA批准。Journavx作为一种新型非阿片类止痛药，通过选择性抑制外周神经中的NaV1.8钠通道，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，可以在发挥镇痛作用的同时，避免阿片类药物治疗的成瘾风险。 【结构与剂型处方】 Journavx是一种蓝色薄膜包衣的口服片剂，每片含有50 mg名为Suzetrigine的钠通道阻滞剂，以及以下非活性成分：羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂的薄膜包衣含有FD&C蓝色2号铝色淀、聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。 Suzetrigine是一种白色到灰白色的固体，几乎不溶于水。其化学名称为4-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-酰胺]吡啶-2-羧酰胺，分子量为473.39 g/mol，分子式为C21H20F5N3O4，结构： 【作用机制】 人类钠离子通道有9种，分别为NaV1.1至1.9。其中NaV1.8主要表达在外周神经系统的痛觉神经元（伤害感受神经元）上，当组织受到损伤或炎症刺激时，NaV1.8通道的激活会导致钠离子内流，引发动作电位，从而将疼痛信号传递到中枢神经系统。Journavx（Suzetrigine）对NaV1.8通道具有高度选择性，通过与NaV1.8的第二个电压感应域（VSD2）结合，稳定通道的关闭状态，阻止钠离子的流入。这种阻断作用抑制了痛觉神经元的动作电位生成和传导，减少疼痛信号向脊髓和大脑的传递。Journavx的活性代谢物M6-SUZ也对NaV1.8通道具有一定的抑制效力。 Nav1.8抑制剂的作用机制图 【药效学及药代动力学】 药效学： 心脏电生理：在最大推荐Journavx剂量的2倍剂量下，未观察到临床上显著的QTc延长。 药代动力学： 吸收：Journavx达到最大浓度（Cmax）的中位时间为3 h（范围在1.50~5.03 h），其主要活性代谢物M6-SUZ的中位达峰时间为10 h（范围在4.0~48.1 h之间）。 分布：Journavx平均（CV%）表观分布容积为495 L（25.0%），蛋白结合率为99%。M6-SUZ的蛋白结合率为96%。 消除：Journavx的平均（CV%）有效半衰期为23.6 h（36.2%）, 稳态均值（CV%）表观口服清除率为13.9 L/h（37.5%）。M6-SUZ的平均（CV%）有效半衰期为33.0 h (34.9%) 代谢：Journavx与M6-SUZ主要被CYP3A酶代谢。 排泄： Journavx的49.9%剂量（9.1%为Suzetrigine ，其余为代谢物）从粪便排出，44.0%剂量（主要为代谢物）从尿液中排出。 特殊人群用药： 1、肾功能轻度至中度损害的患者中，未观察到Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著差异。对于eGFR < 15 mL/min的肾功能损害对Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的影响尚不清楚。 2、肝功能损害患者： ①轻度：未观察到Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著差异； ②中度：Suzetrigine的稳态AUC0-12 h增加1.5倍（90% CI: 1.1-2.1），Cmax增加1.3倍（90% CI: 1.0-1.7），M6-SUZ的AUC0-12 h和Cmax均增加1.2倍（AUC 90% CI: 0.83-1.6; Cmax 90% CI: 0.84-1.6)）； ③重度：Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 1、CYP3A抑制剂的影响： 强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）：与Journavx联用时，显著增加Suzetrigine和M6-SUZ的AUC，而M6-SUZ的Cmax有所降低。 中效CYP3A抑制剂（如氟康唑）：预计会增加Suzetrigine和M6-SUZ的AUC和Cmax，但影响较小。 2、CYP3A诱导剂的影响： 强效CYP3A诱导剂（如利福平）：显著降低Suzetrigine和M6-SUZ的AUC和Cmax。 中效CYP3A诱导剂（如依非韦伦）：预计会降低Suzetrigine的AUC和Cmax， M6-SUZ的AUC降低及Cmax增加。 3、敏感的CYP3A底物（如咪达唑仑）： Journavx使咪达唑仑的AUC和Cmax显著降低。 4、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）：与Journavx同时使用时，未观察到对Suzetrigine和M6-SUZ药代动力学的显著影响。 5、其他药物（如地高辛、炔雌醇、左炔诺孕酮）：与Journavx联用时，未观察到显著的药代动力学差异。 6、体外研究：CYP450酶：Suzetrigine抑制某些CYP酶，但预计不会导致显著的药物相互作用。M6-SUZ不抑制主要CYP酶。Suzetrigine不抑制UGT1A1。Suzetrigine和M6-SUZ不是主要转运蛋白的底物，且它们对这些转运蛋白的抑制作用预计不会导致显著的药物相互作用。 【非临床毒理学】 Suzetrigine无致突变性及生殖毒性、尚未进行致癌性研究。 【临床研究】 Journavx治疗成人中度至重度急性疼痛的疗效已在两项随机、双盲、安慰剂和活性对照急性疼痛试验中得到证实，其中一项试验在全腹部成形术后进行（试验1），另一项试验在拇趾囊肿切除术后进行（试验2）。 试验1分为三组：Journavx组、安慰剂组和HB/APAP组（氢可酮/对乙酰氨基酚）。通过Journavx组与安慰剂组以及HB/APAP组相比0至48小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID48）来评估疗效。LS平均值越大，表明SPID48测量的功效越好。Journavx组与安慰剂组的LS均值差异为48.4（95% CI: 33.6, 63.1），表明Journavx组的疼痛强度差异显著高于安慰剂组，且这种差异具有统计学意义（P值<0.0001）。Journavx组与HB/APAP组的LS均值差异为6.6（95% CI: -5.4, 18.7），表明两组之间的差异不具有统计学意义。Journavx在减轻全腹成形术后的中度至重度急性疼痛方面比安慰剂更有效（P值<0.0001），但与HB/APAP相比，差异不显著。 在一项探索性分析中，使用最小二乘法报告的0至24小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID24），在Journavx组为48.0，在安慰剂组为24.2。图1描绘了Journavx、安慰剂和HB/APAP组随时间变化的平均疼痛强度。 试验2中，Journavx组与安慰剂组的LS均值差异为29.3（95% CI: 14.0, 44.6），说明Journavx组的疼痛强度差异显著高于安慰剂组，且这种差异具有统计学意义（P值=0.0002）。Journavx组与HB/APAP组的LS均值差异为-20.2（95% CI: -32.7, -7.7），表明HB/APAP组的疼痛强度差异显著高于Journavx组。因此，Journavx在减轻拇外翻术后的中度至重度急性疼痛方面比安慰剂更有效（P值=0.0002），但与HB/APAP相比，效果较差。 在一项探索性分析中，Journavx组中，使用最小二乘法报告的0至24小时疼痛强度差异的时间加权和（SPID24）为30.6，在安慰剂组中为19.8。图2描述了Journavx、安慰剂和HB/APAP组随时间变化的平均疼痛强度。 【用药指南】 编辑：周纯情 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）