NFE2

2025年1月18日，北京协和医院郭俊超教授团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“NFE2-driven neutrophil polarization promotes pancreatic cancer liver metastasis progression”的研究论文。研究结果表明，核因子红细胞2（NFE2）是调控中性粒细胞表型极化的关键转录因子。转移性肿瘤产生转化生长因子β，激活中性粒细胞内的SMAD3通路，诱导NFE2驱动的极化。NFE2通过与其启动子结合促进肽基精氨酸脱氨酶4的转录，从而在侵袭前沿产生中性粒细胞胞外陷阱。NFE2驱动的中性粒细胞极化是抗转移治疗的一个潜在靶点。 2025年1月18日，北京协和医院郭俊超教授团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“NFE2-driven neutrophil polarization promotes pancreatic cancer liver metastasis progression”的研究论文。研究结果表明， 核因子红细胞2（NFE2）是调控中性粒细胞表型极化的关键转录因子。 转移性肿瘤产生转化生长因子β，激活中性粒细胞内的SMAD3通路，诱导NFE2驱动的极化。NFE2通过与其启动子结合促进肽基精氨酸脱氨酶4的转录，从而在侵袭前沿产生中性粒细胞胞外陷阱。 NFE2驱动的中性粒细胞极化是抗转移治疗的一个潜在靶点。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01577-8 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01577-8 关于胰腺癌肝转移 关于胰腺癌肝转移 01 01 肝转移（LM）是胰腺癌（PC）患者延长生存期的一个重要障碍。许多研究探讨了恶性细胞高度扩散的特点，而最近的研究强调了肿瘤微环境（TME）在促进肿瘤转移中的关键作用。 肝转移（LM）是胰腺癌（PC）患者延长生存期的一个重要障碍。许多研究探讨了恶性细胞高度扩散的特点，而最近的研究强调了肿瘤微环境（TME）在促进肿瘤转移中的关键作用。 中性粒细胞对靶器官的大规模浸润是转移的一个基本特征，中性粒细胞被认为会加速转移的进展。已证实肿瘤中不同中性粒细胞群的密度、表面标志物和转录特征存在差异，这表明中性粒细胞在参与肿瘤进展的过程中发生了功能分化。然而，中性粒细胞内部异质性的原因和特征，以及中性粒细胞表型极化在LM中的作用仍然难以捉摸。 中性粒细胞对靶器官的大规模浸润是转移的一个基本特征，中性粒细胞被认为会加速转移的进展。已证实肿瘤中不同中性粒细胞群的密度、表面标志物和转录特征存在差异，这表明中性粒细胞在参与肿瘤进展的过程中发生了功能分化。然而，中性粒细胞内部异质性的原因和特征，以及中性粒细胞表型极化在LM中的作用仍然难以捉摸。 在这项研究中，团队采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）的双重方法，对手术切除样本中获得的配对原发肿瘤和肝转移肿瘤进行了全面分析。研究结果揭示了原发性肿瘤（PTs）和肝转移瘤（LMs）内不同细胞类型的不同转录谱和空间变化。团队提出了逆转NFE2驱动的中性粒细胞功能重编程，可能是一种潜在的抗转移治疗策略。 在这项研究中，团队采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）的双重方法，对手术切除样本中获得的配对原发肿瘤和肝转移肿瘤进行了全面分析。 研究结果揭示了原发性肿瘤（PTs）和肝转移瘤（LMs）内不同细胞类型的不同转录谱和空间变化。 团队提出了逆转NFE2驱动的中性粒细胞功能重编程，可能是一种潜在的抗转移治疗策略。 图形摘要 图形摘要 靶向NFE2驱动的中性粒细胞极化，可有效抑制PCLM 靶向NFE2驱动的中性粒细胞极化，可有效抑制PCLM 02 02 在与TGF-β激活的dHL-60细胞间接共培养后，与对照细胞相比，MIA PaCa-2细胞显示出更强的活力和侵袭能力，而dHL-60细胞经SB43152预处理后，其促进能力减弱。此外，团队给已出现LMs的小鼠连续腹腔注射低剂量SM16，发现经处理的肿瘤小鼠生存率提高，转移负荷减轻。经SM16处理的小鼠的肝脏显示出较低水平的中性粒细胞浸润，以及NFE2和PADI4中性粒细胞比例的降低。利用Tgfb1敲除的Panc02细胞建立小鼠模型，也观察到了类似的结果。 在与TGF-β激活的dHL-60细胞间接共培养后，与对照细胞相比，MIA PaCa-2细胞显示出更强的活力和侵袭能力，而dHL-60细胞经SB43152预处理后，其促进能力减弱。此外，团队给已出现LMs的小鼠连续腹腔注射低剂量SM16，发现经处理的肿瘤小鼠生存率提高，转移负荷减轻。经SM16处理的小鼠的肝脏显示出较低水平的中性粒细胞浸润，以及NFE2和PADI4中性粒细胞比例的降低。利用Tgfb1敲除的Panc02细胞建立小鼠模型，也观察到了类似的结果。 团队还采用了抗小鼠Ly6G、胆固醇修饰的NFE2 siRNA和NET抑制剂CI-脒，来验证体内NFE2干扰的抗肿瘤作用及其机制。与阴性对照组（IgG+SiNC）相比，中性粒细胞耗竭和SiNFE2均可减少转移负荷，其中SiNFE2组的转移负荷更低。然而，两者的联合应用并没有进一步增强抗转移效果。此外，与CI-amidine组相比，SiNFE2组的转移负荷更低。团队将从用SM16或SiNFE2处理的PCLM小鼠肝脏中分离的中性粒细胞与Panc02细胞共培养，发现体内处理可抑制中性粒细胞的促转移能力。 团队还采用了抗小鼠Ly6G、胆固醇修饰的NFE2 siRNA和NET抑制剂CI-脒，来验证体内NFE2干扰的抗肿瘤作用及其机制。与阴性对照组（IgG+SiNC）相比，中性粒细胞耗竭和SiNFE2均可减少转移负荷，其中SiNFE2组的转移负荷更低。然而，两者的联合应用并没有进一步增强抗转移效果。此外，与CI-amidine组相比，SiNFE2组的转移负荷更低。团队将从用SM16或SiNFE2处理的PCLM小鼠肝脏中分离的中性粒细胞与Panc02细胞共培养，发现体内处理可抑制中性粒细胞的促转移能力。 靶向NFE2介导的TANs极化，可有效抑制PCLM 靶向NFE2介导的TANs极化，可有效抑制PCLM 总结 总结 03 03 1. 中性粒细胞的转录异质性和空间分布：研究通过单细胞分析揭示了PCLM中中性粒细胞的转录异质性，特别是N2中性粒细胞_S100A12细胞的存在。这些细胞高度表达与炎症调节、肿瘤基质重塑和NET（中性粒细胞外陷阱）生成相关的基因，并特异性聚集在肝转移灶（LM）的侵袭前沿。 1. 中性粒细胞的转录异质性和空间分布： 研究通过单细胞分析揭示了PCLM中中性粒细胞的转录异质性，特别是N2中性粒细胞_S100A12细胞的存在。这些细胞高度表达与炎症调节、肿瘤基质重塑和NET（中性粒细胞外陷阱）生成相关的基因，并特异性聚集在肝转移灶（LM）的侵袭前沿。 2. NFE2的关键调控作用：NFE2是中性粒细胞表型极化（从N1到N2）的关键调控因子。在转移性肿瘤微环境（TME）中，TGF-β通过激活SMAD3来诱导NFE2的表达，进而驱动中性粒细胞的极化和NET生成。 2. NFE2的关键调控作用： NFE2是中性粒细胞表型极化（从N1到N2）的关键调控因子。在转移性肿瘤微环境（TME）中，TGF-β通过激活SMAD3来诱导NFE2的表达，进而驱动中性粒细胞的极化和NET生成。 3. 中性粒细胞极化的促转移机制：研究发现，中性粒细胞在肿瘤微环境中从N1表型（抗肿瘤）向N2表型（促肿瘤）极化，这一过程依赖于TGF-β和NFE2的调控。N2表型中性粒细胞通过促进NET生成和基质重塑，支持肿瘤细胞的转移。 3. 中性粒细胞极化的促转移机制： 研究发现，中性粒细胞在肿瘤微环境中从N1表型（抗肿瘤）向N2表型（促肿瘤）极化，这一过程依赖于TGF-β和NFE2的调控。N2表型中性粒细胞通过促进NET生成和基质重塑，支持肿瘤细胞的转移。 4. 治疗策略的启示：靶向NFE2驱动的中性粒细胞极化可能比直接靶向NETs更具抗转移效果，因为NFE2在中性粒细胞内可能发挥更广泛的功能调控作用。此外，研究还发现，消耗中性粒细胞可以减少肿瘤转移负荷，而干扰NFE2可以抑制肿瘤细胞的迁移。 4. 治疗策略的启示： 靶向NFE2驱动的中性粒细胞极化可能比直接靶向NETs更具抗转移效果，因为NFE2在中性粒细胞内可能发挥更广泛的功能调控作用。此外，研究还发现，消耗中性粒细胞可以减少肿瘤转移负荷，而干扰NFE2可以抑制肿瘤细胞的迁移。 5. 空间多组学的意义：中性粒细胞在转移性肝脏中的聚集和功能转换表明，转移性肿瘤边界发生了显著的免疫重编程。这种局部免疫平衡的破坏，可能为精准抑制转移进展提供新的策略。 5. 空间多组学的意义： 中性粒细胞在转移性肝脏中的聚集和功能转换表明，转移性肿瘤边界发生了显著的免疫重编程。这种局部免疫平衡的破坏，可能为精准抑制转移进展提供新的策略。 6. 中性粒细胞的治疗潜力：中性粒细胞在肿瘤微环境中具有高度的功能可塑性和趋化特性，其表型极化方向的调控可能成为未来免疫调节疗法的重要方向。 6. 中性粒细胞的治疗潜力： 中性粒细胞在肿瘤微环境中具有高度的功能可塑性和趋化特性，其表型极化方向的调控可能成为未来免疫调节疗法的重要方向。 参考资料： 参考资料： 1.Conroy, T. ∙ Desseigne, F. ∙ Ychou, M. ... 1.Conroy, T. ∙ Desseigne, F. ∙ Ychou, M. ... FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer N. Engl. J. Med. 2011; 364:1817-1825 N. Engl. J. Med. 2011; 364:1817-1825 2.Kim, M.P. ∙ Li, X. ∙ Deng, J. ... 2.Kim, M.P. ∙ Li, X. ∙ Deng, J. ... Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis Cancer Discov. 2021; 11:2094-2111 Cancer Discov. 2021; 11:2094-2111