SREBF1

本文研究不仅找到了一个新的治疗靶点—PGM3，还揭示了胶质母细胞瘤中糖胺聚糖合成途径与SREBP-1激活之间的复杂调控关系 在癌症治疗的漫长征途中，胶质母细胞瘤（GBM，glioblastoma，）一直是难以攻克的堡垒，这种起源于脑内胶质细胞的恶性肿瘤生长迅速且侵袭性强，患者从确诊到死亡的中位生存期仅为12-16个月，即便经过手术、放疗、化疗等综合治疗也难以扭转其高致死率的局面。每年，全球约有15,000人被诊断出患有这种致命的脑肿瘤。 近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Targeting PGM3 abolishes SREBP-1 activation-hexosamine synthesis feedback regulation to effectively suppress brain tumor growth”的研究报告中，来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心等机构的科学家们通过研究共同发现了一种名为PGM3的酶，通过靶向作用该酶有望有效抑制脑胶质瘤的生长，甚至消灭肿瘤细胞。肿瘤的快速生长离不开蛋白质和脂质的糖基化过程，简单来说，糖基化就是糖分子与蛋白质或脂质结合，这一过程为肿瘤细胞的增殖和扩散提供了必要的物质基础，而PGM3正是参与糖胺聚糖合成途径的关键酶，该途径产生的UDP-GlcNAc是蛋白质和脂质糖基化的重要底物。 在这项研究中，研究人员发现，尽管在胶质母细胞瘤中作为糖胺聚糖合成限速酶的GFAT1表达显著上调，但靶向抑制GFAT1的效果却不尽如人意；原因在于，肿瘤细胞能通过NAGK介导的糖胺聚糖补救途径来补偿GFAT1抑制带来的影响，从而继续维持其生长所需的糖胺聚糖供应。然而当研究人员将目光转向PGM3时，他们却意外发现，抑制PGM3不仅能下调糖胺聚糖合成途径中其它酶的表达，还能有效抑制SREBP-1的激活，SREBP-1是一种关键的脂肪生成转录因子，其激活对于肿瘤细胞的脂质合成至关重要。 进一步研究后，研究人员又揭示了一条正反馈调节环路，即SREBP-1能转录上调糖胺聚糖合成酶的表达，而这些酶的活性又会通过促进其转运蛋白SCAP的N-糖基化来稳定SREBP-1的激活，从而同时增加糖胺聚糖和脂质的合成，并能为肿瘤生长提供“燃料”，因此，靶向作用PGM3或能打破这一正反馈环路从而有效抑制胶质母细胞瘤的生长。 本文研究不仅找到了一个新的治疗靶点—PGM3，还揭示了胶质母细胞瘤中糖胺聚糖合成途径与SREBP-1激活之间的复杂调控关系，此前研究多聚焦于GFAT1这一限速酶，但本文研究通过深入探究后发现，PGM3在调控糖胺聚糖合成途径中发挥着更为关键的作用；更重要的是，靶向作用PGM3能同时影响糖胺聚糖合成和脂质合成两条途径，并能从多个层面抑制肿瘤的生长，这就为开发更有效的胶质母细胞瘤治疗策略提供了全新的思路。 GBM能通过NAGK介导的己糖胺挽救途径来抵抗GFAT1的抑制作用 此外，研究人员还通过临床样本分析并证实了PGM3在胶质母细胞瘤组织中的高表达，并在动物模型中验证了靶向作用PGM3抑制肿瘤生长的效果，这些发现不仅在基础研究层面具有重要意义，更为未来的临床应用奠定了坚实的基础。 近年来，随着对癌症代谢重编程的深入理解，靶向代谢途径已成为癌症治疗的一个前沿热点领域，肿瘤细胞通过改变自身的代谢方式就能满足其快速生长和增殖的需求；其中，糖胺聚糖合成途径因其在肿瘤细胞中的异常激活而备受关注。然而尽管在多种癌症中都发现了这一途径的上调，但如何精准地靶向该途径以实现有效的肿瘤抑制，一直是困扰科学家的难题。 胶质母细胞瘤作为最致命的原发性脑肿瘤，其治疗更是面临巨大挑战，传统的治疗方法效果有限且患者的预后极差。因此寻找新的分子靶点并开发更有效的治疗策略已经成为胶质母细胞瘤研究领域的迫切需求，而这项关于PGM3的研究无疑为攻克这一难题带来了新的希望。 随着科学家们对PGM3功能的进一步研究及基于PGM3的药物研发的推进，未来他们有望开发出更精准、更有效的胶质母细胞瘤治疗方案，这不仅有望改善患者的预后，也为其它依赖糖胺聚糖合成途径的癌症患者的治疗提供了一定的借鉴。（生物谷Bioon.com） 参考文献： HUALI SU,YAOGANG ZHONG,LIQING HE, et al. Targeting PGM3 abolishes SREBP-1 activation-hexosamine synthesis feedback regulation to effectively suppress brain tumor growth, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adq0334.

-01-引言信号转导和转录激活物（STAT）蛋白家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A和STAT5B）和STAT6。在癌症中，STAT蛋白，特别是STAT3和STAT5，作为细胞因子、生长因子及其受体和肿瘤细胞中过表达的其他分子转导信号，同时在转录水平和表观遗传水平上调节大量基因的表达。这些基因参与肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进癌细胞干化和耐药性。STAT蛋白（尤其是STAT3）直接和间接调节癌细胞中的各种代谢相关过程，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧（ROS）产生、线粒体能量生成、线粒体膜完整性调节、谷氨酰胺代谢、脂质合成和脂质分解代谢。STAT蛋白还调节肿瘤微环境中免疫细胞的代谢，以诱导免疫抑制和肿瘤细胞侵袭。因此，STAT蛋白的代谢重编程作用对肿瘤生长、抗癌免疫和疾病进展具有深远影响。STAT蛋白已成为逆转多种癌症类型代谢失调的潜在有价值的靶点。-02-一、糖酵解和氧化磷酸化在正常细胞中，ATP和生物合成前体通过糖酵解和氧化代谢途径产生。以往研究发现，即使在氧气存在的情况下，癌细胞也会转向有氧糖酵解，而不是呼吸氧化磷酸化，以支持其快速增殖，这一现象被称为“Warburg效应”。癌细胞还可以利用氧化代谢通过线粒体中脂肪酸和氨基酸的氧化产生ATP。STAT蛋白在癌细胞中的氧糖酵解和呼吸氧化代谢中发挥重要作用。STAT3、STAT5和STAT6调节葡萄糖转运蛋白和一些酶类，如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和GLUT3、己糖激酶2（HK2）、烯醇化酶1（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达和活性，它们对癌细胞的葡萄糖代谢至关重要。反过来，PKM2也促进STAT3和STAT5信号传导，STAT5激活缺氧诱导因子1α（HIF1α），导致癌细胞糖酵解的进一步上调。磷酸戊糖代谢途径是糖酵解途径的一个分支，产生NADPH和5-磷酸核糖。NADPH氧化酶（NOX）将电子从NADPH转移到氧，从而产生ROS。免疫调节细胞因子促进双氧化酶2（DUOX2）的上调，通过STAT1和STAT6信号通路导致ROS和DNA损伤的积累。ROS激活Janus激酶2（JAK2–STAT3）信号和STAT5，STAT5上调NOX4和NOX5L以产生更多ROS，增加肿瘤细胞的生长和增殖。除了调节Warburg效应外，线粒体STAT3还促进氧化磷酸化和线粒体电子运输链（ETC）活性。STAT3与细胞死亡调节蛋白GRIM19的相互作用可能促进STAT3向线粒体的易位。一旦进入线粒体，STAT3与ETC复合物I和II相互作用，导致ROS水平降低。STAT3的乙酰化也可能通过STAT3与丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）亚基E1（PDC-E1）的相互作用促进线粒体能量调节。PDC是一种连接糖酵解和三羧酸（TCA）循环的线粒体酶，STAT3与PDC的结合加速丙酮酸进入TCA循环，并进一步增加癌细胞中ATP的合成。此外，STAT5还通过增加HIF1α的水平来促进Warburg效应，HIF1α驱动丙酮酸脱氢酶激酶亚型1（PDK1）的产生，从而阻止丙酮酸进入TCA循环，并将代谢转移到乳酸产生。此外，磷酸化的STAT5与线粒体中的PDC-E2相互作用，激活STAT5介导的转录，并促进代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。-03- 二、能量代谢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是氧化磷酸化氧化还原反应中的一种辅酶，对能量代谢至关重要。NAD+水平随着人类年龄的增长而降低，其与癌症发病率的增加有关。NAD+水平降低会触发IL-6分泌，从而激活STAT3信号，促进致癌转化和癌细胞干性化。在一些癌细胞中，线粒体受损，ATP生产受损。为了弥补能量不足，STAT3诱导产生氢化物转移复合物（HTC），该复合物催化代谢循环，将氢化物阴离子从NADH转移到NADP+，从而再生NAD+并供应NADPH。在携带BRAFV600E突变的黑色素瘤细胞中，STAT5诱导NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）的表达，这有助于维持NAD+水平。同时，STAT5诱导的NAMPT将黑色素瘤细胞转向与靶向治疗耐药相关的侵袭表型。除了促进NAD+生物发生外，癌细胞中NAMPT的表达增加了α-酮戊二酸（α-KG）水平，导致程序性细胞死亡配体1（PD-L1）通过STAT1依赖性IFN-γ途径上调。因此，癌细胞中NAMPT表达的升高和NAD+代谢的上调抑制了CD8+T细胞依赖性细胞毒性。-04-三、脂质代谢改变脂质合成和脂质分解代谢都在肿瘤发生和治疗抵抗中起着至关重要的作用。癌细胞有效地合成脂质并从肿瘤微环境中输入脂质，并对脂肪组织分泌的脂肪因子、细胞因子和生长因子做出反应。STAT蛋白不仅增加脂质合成和分解代谢，还增加肿瘤细胞的脂质输入，STAT蛋白在多个水平上调节癌症促进脂质代谢。STAT3和STAT5上调脂肪酸结合蛋白（FABPs）和CD36（脂质转运蛋白），导致脂质积聚增加，这支持肿瘤细胞的转移潜力。HER2介导的STAT3激活转录上调脂肪酸合成酶（FASN），这导致从头脂肪酸合成增加。STAT5还上调对脂肪生成重要的其他酶，包括乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）。癌细胞的转移潜能与磷脂水平升高和三酰甘油水平降低相关。肿瘤坏死因子诱导蛋白8样蛋白3（TIPE3）也通过激活STAT3促进肺癌的发生，STAT3激活也与磷脂酰胆碱水平升高和三酰甘油水平降低有关。STAT6通过miR-197–叉头盒蛋白J2（FOXJ2）轴抑制胆固醇合成，从而减少内质网（ER）应激和肺癌进展。脂肪酸β-氧化（FAO）等脂质分解代谢途径对于将脂肪酸转化为肿瘤细胞生长和进展的能量来源是不可或缺的。FAO因其在癌症进展、化疗耐药性和癌症干细胞（CSC）维持方面的新作用而备受关注。FAO活性在许多类型的CSC中，以及在化疗耐药和放疗耐药的癌细胞中上调，STAT3介导的FAO限速酶肉碱O-棕榈酰转移酶1，肌肉亚型（CPT1-M）的转录上调对乳腺癌干细胞和化疗耐药细胞中的FAO上调至关重要。一项研究调查了FAO介导的乳腺癌细胞化疗耐药性的潜在机制，结果表明，FAO通过乙酰化激活STAT3，激活的STAT3转录上调ACSL4（长链酰基CoA合成酶4）的表达。这种酶增强磷脂合成，导致线粒体膜中磷脂含量增加，从而提高线粒体完整性。因此，线粒体凋亡途径变得无效，从而阻止化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。此外，STAT3还直接调节LPL（脂蛋白脂酶）的表达，从而促进慢性淋巴细胞白血病细胞的存活。肿瘤细胞周围的脂肪组织还分泌脂肪酸、脂肪因子、细胞因子和/或激素（包括leptin、IL-6、VEGF和IL-8）。白色脂肪组织和肿瘤相关脂肪细胞释放的IL-6和leptin水平与STAT3的旁分泌激活相关，STAT3驱动乳腺癌转移、癌细胞干化和化疗耐药性。-05-四、谷氨酰胺代谢的调节除了代谢葡萄糖和脂质外，癌细胞还表现出对谷氨酰胺代谢的依赖，以促进增殖、存活和侵袭。这种谷氨酰胺依赖型癌细胞经历代谢重编程，通过TCA循环驱动谷氨酰胺的利用。STAT蛋白除了通过转录调节促进谷氨酰胺代谢外，参与谷氨酰胺代谢途径的多种酶和受体还通过STAT信号的作用促进细胞增殖、细胞周期进展、上皮间质转化，在癌症进展中发挥重要作用。许多癌细胞（包括非小细胞肺癌、乳腺癌和头颈癌细胞）高度依赖谷氨酰胺以促进其生长和生存，并表现出谷氨酰胺转运体的上调。STAT蛋白转录调控癌细胞中参与谷氨酰胺代谢的几种分子：STAT3通过MYC上调ATB（0），ATB（0）介导的谷氨酰胺摄取维持癌细胞中谷氨酰胺、谷胱甘肽和多种三羧酸循环代谢产物的高细胞内水平。谷氨酰胺一旦进入肿瘤细胞，就会转化为谷氨酸并激活谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶，在某些癌症中被上调。激活的STAT3直接增加编码谷氨酰胺酶的GLS1的表达。有趣的是，STAT3还上调了关键的ROS清除剂谷胱甘肽，从而保持ROS水平。阻断STAT3抑制谷胱甘肽的产生，导致ROS介导的肿瘤细胞凋亡。此外，MYC和STAT5上调谷氨酰胺合成酶，后者催化谷氨酸转化为谷氨酰胺。这种代谢改变导致核苷酸的产生增加，这与肿瘤细胞的放射治疗耐药性有关。此外，谷氨酰胺和谷氨酰胺代谢酶也通过增加STAT3活性或水平促进癌症进展。谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶1（GDH1）或各种氨基转移酶脱氨基为α-酮戊二酸（α-KG），产生L-氨基酸。GDH1活性在结直肠癌及其转移性病变中升高，这与STAT3介导的上皮间质转化（EMT）相关。最后，STAT3信号可以通过上调线粒体中的α-KG来控制细胞核中的DNA甲基化，由此产生的DNA甲基化异常提供了对核基因表达的表观遗传控制。-06-五、肿瘤免疫代谢越来越多的证据证明STAT蛋白在调节肿瘤相关免疫细胞中的糖酵解、氧化磷酸化、ROS产生、脂质代谢、FAO和谷氨酰胺解中发挥重要作用，这些变化也影响抗肿瘤免疫反应。STAT3、STAT5和STAT6介导肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重编程，这增加了免疫抑制细胞类型的积累，特别是髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），STAT蛋白还重编程肿瘤微环境中效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的代谢，这些变化以不同方式对其抗肿瘤功能产生积极和消极影响。STAT蛋白诱导代谢重组，这对MDSCs和TAMs的免疫抑制功能很重要。STAT蛋白有助于产生多种免疫抑制因子，包括PD-L1、IL-10、IL-6、IDO1。此外，STAT3、STAT5和STAT1调节ROS水平，ROS可诱导T细胞凋亡和/或铁死亡，并抑制T细胞功能。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因素（GM-CSF）分别激活STAT3和STAT5，以上调长链脂肪酸转运蛋白2（FATP2）、FATP4和FATP5。这些FATPs和CD36的上调增强了脂质摄取，这促进了MDSCs和TAM的免疫抑制作用。MDSCs中增强的谷氨酰胺裂解对癌症免疫抑制也很重要。事实上，阻断MDSC中的谷氨酰胺代谢会下调pSTAT3和pSTAT1，从而减少STAT3调控的下游基因的表达，包括IL-10和IDO1。尽管STAT蛋白介导的MDSCs和TAMs中ROS、脂质摄取、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢的上调通常促进免疫抑制，但CD8+T细胞中STAT蛋白同样介导的代谢变化可具有抑癌和促癌作用。例如，STAT3通过增强FAO活性来抑制CD8+T细胞效应器功能。然而，IL-9诱导的STAT3活性增加和FAO保护Tc9 T细胞免受ROS诱导的铁死亡，并增强其抗肿瘤作用。此外，FAO对于记忆T细胞的形成始终是必要的，这在抗肿瘤免疫中很重要。然而，STAT介导的糖酵解上调在T细胞抗肿瘤功能中具有相反的作用。此外，尽管需要更多的研究来解决这些明显的矛盾，但STAT3介导的NK细胞的Warburg效应可能对NK细胞的抗肿瘤功能至关重要。-07-结语代谢的重编程是公认的癌症进展、治疗抵抗和免疫抑制的驱动因素。大量证据表明，STAT蛋白——尤其是STAT3、STAT5和STAT6，以及STAT1——在协调癌细胞代谢的多个方面发挥着重要作用。STAT蛋白介导的代谢改变影响癌细胞和多种肿瘤相关免疫细胞。引人注目的是，肿瘤微环境中肿瘤细胞或免疫细胞的相同代谢变化可能对癌症进展产生类似或相反的影响。例如STAT3在肿瘤微环境中的阻断部分通过促进糖酵解的增加而增强了T细胞的扩增和肿瘤的浸润，但通过STAT3介导的糖酵解增加以及氧化磷酸化的减少，NK细胞的增殖能力及其抗肿瘤作用都大大增加。因此，由于其在通过多种机制促进癌细胞存活、侵袭、治疗抵抗和免疫抑制方面的重要作用，以STAT3或STAT5为靶点的抗癌治疗有望产生有益的临床效果。参考资料：1.STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer.2023 Jan 3.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

【导读】 耐药性是前列腺癌（PCa）发展为难治性前列腺癌的一个重要因素，而难治性前列腺癌中通常会出现脂质代谢异常，这给前列腺癌的治疗带来了巨大挑战。 12月30日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Combined Blockade of Lipid Uptake and Synthesis by CD36 Inhibitor and SCD1 siRNA Is Beneficial for the Treatment of Refractory Prostate Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员设计了一种多响应药物递送纳米系统，即 HA@CD36i-TR@siSCD1。这种多响应药物释放有利于CD36i 外源性抑制脂质摄取和 siSCD1 内源性抑制脂质合成。所建立的 HA-TR 纳米系统具有良好的肿瘤靶向能力和肿瘤渗透能力，且 HA@CD36i-TR@siSCD1 具有良好的协同作用，可显著抑制 PCa 的生长、侵袭和转移。此外，在高脂条件下，肿瘤对 HA@CD36i-TR@siSCD1 治疗更敏感，几乎未观察到 HA@CD36i-TR@siSCD1 治疗肿瘤中脂滴的积累，抗肿瘤免疫增强。 因此，这项研究为难治性前列腺癌患者，尤其是高脂饮食的患者，提供了新的治疗选择。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412244 背景信息 01 前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常见的癌症，也是第五大致死癌症。尽管原发性前列腺癌的 5 年生存率极高（97%），仅次于甲状腺癌（99%），但去势抵抗性前列腺癌（CRPC）却是致命、侵袭性强且高度转移性的，其 5 年生存率不足 30%。恩杂鲁胺（Enz）是治疗 CRPC 和转移性 CRPC（mCRPC）的一线药物，能够延长 CRPC 和 mCRPC 患者的生存期。然而，恩杂鲁胺耐药性的出现导致前列腺癌进展为难治性前列腺癌，临床治疗选择有限，预后不良。 在前列腺癌（PCa）中，脂质代谢异常已被广泛观察到，包括脂质合成、氧化、储存和运输方面的异常。这些异常会影响前列腺癌的增殖、转移和耐药性等生物学功能，从而加剧前列腺癌的进展和扩散，最终发展为难治性前列腺癌。通过抑制脂肪酸合酶（FASN）来抑制脂质合成，可诱导前列腺癌的 DNA 损伤，并与聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂显示出良好的协同作用。研究人员之前报道过，SREBP1 siRNA 能够显著抑制 SREBP1 及其下游因子SCD1的表达，并与多西他赛联合使用时，能改善骨转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）小鼠的治疗效果和预后。下游因子 SCD1 是单不饱和脂肪酸（MUFAs）合成的主要限速酶，包括油酸（OA）。SCD1 可以减少脂肪酸氧化，增加脂质合成和铁死亡抵抗，从而促进癌细胞生长。此外，SCD1 抑制剂能够延缓恩杂鲁胺耐药性和前列腺癌的进展。另外，据报道，分化簇 36（CD36）在肿瘤中过度表达，并与恶性进展和转移相关。联合阻断 CD36 和 SCD1 有望抑制肿瘤细胞的脂质摄取和脂质合成，消除前列腺癌的重要能量来源，并协同抑制恩杂鲁胺耐药性难治性前列腺癌的生长和转移，为难治性前列腺癌的治疗提供新的治疗选择。 HA@CD36i-TR@siSCD1 增强抗肿瘤免疫 02 多项研究已表明，在前列腺癌或其他肿瘤中抑制 CD36 或 SCD1 能够促进抗肿瘤免疫响应，增加 CD8+ T 细胞浸润，并减少诸如调节性 T 细胞（Treg 细胞）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞的侵入。据报道，过度的脂质摄取会促进 CD8+ T 细胞的耗竭。当 TR@siSCD1 与 CD36i 联合使用时，CD8+ T 细胞的比例显著增加，HA@CD36i-TR@siSCD1 组的 CD8+/CD4+ T 细胞比例超过 50。此外，在低脂饮食（LFD）或高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，与 PBS 组和 HA-TR 组相似，TR@siSCD1 组肿瘤中有许多免疫抑制性 CD4+FoxP3+调节性 T 细胞浸润，这主要是因为 SCD1 对调节性 T 细胞的调节作用有限，而 CD36i 给药组中调节性 T 细胞浸润显著减少（p < 0.001）。此外，在 LFD 或 HFD 喂养的小鼠中，HA@CD36i-TR@siSCD1 组肿瘤内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）的水平显著升高（p < 0.0001）。这些结果表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 能够显著增加肿瘤内 CD8+T 细胞的浸润并减少调节性 T 细胞的浸润，从而增强抗肿瘤免疫，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。另外，与体外结果一致，在 LFD 或 HFD 喂养的小鼠中，CD36i 和 siSCD1 均显著抑制了各自的靶点。与 PBS 组相比，HA@CD36i-TR@siSCD1 组肿瘤内 CD36 和 SCD1 的 mRNA 水平显著降低（p < 0.05）。而且，HA@CD36i-TR@siSCD1 组中 SCD1 蛋白的表达显著降低。这些结果表明，对 SCD1 和 CD36 的联合调控能够重新激活抗肿瘤免疫，从而抑制难治性前列腺癌的进展。 HA@CD36i-TR@siSCD1 抑制肿瘤中的脂质积累 03 据文献报道，抑制 CD36 可以抑制细胞脂质摄取，抑制 SCD1 可以抑制下游脂质合成。首先，研究人员检测了每组 LFD 和 HFD 喂养小鼠肿瘤组织中的脂质积累情况。如图 1A 所示，PBS 组和 HA-TR 组中均有大量脂滴，而单药治疗组和联合治疗组的脂质积累均有不同程度的减少，HA@CD36i-TR@siSCD1 组几乎未观察到脂质积累。与 LFD 喂养小鼠相比，尽管 HFD 喂养小鼠对 siSCD1 单药治疗不敏感，但对 CD36i+TR@siSCD1 和 HA@CD36i-TR@siSCD1 联合治疗更敏感，HA@CD36i-TR@siSCD1 组的脂质积累显著低于 PBS 组（p < 0.0001），这与体外研究结果一致。 图1：体内脂质代谢及安全性研究 此后，从每组收集肿瘤进行非靶向脂质组学分析。差异脂质气泡图进一步证明了 HA@CD36i-TR@siSCD1 对肿瘤脂质代谢的调节作用，大多数脂质水平趋于降低。 此外，研究人员还从两种模型中采集血清样本，检测天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平，结果显示各组间各项指标均无显著差异，表明 HA@CD36i-TR@siSCD1 对肝肾无明显毒性。这些结果表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 在体内具有良好的生物相容性，对主要器官无明显毒性。 结论 04 本研究的体外和体内实验表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 具有良好的协同作用，能够显著抑制难治性前列腺癌的增殖、侵袭和转移，且无明显毒性。本研究有望为难治性前列腺癌患者，尤其是高脂饮食患者提供一种基于脂质代谢调节的联合疗法。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412244 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情