MUC1

摘要：癌症疫苗在肿瘤预防领域具有巨大潜力，尤其是在预防病毒相关癌症方面已取得显著成果 。本文全面综述了癌症疫苗的发展现状，包括肿瘤预防的多种策略、不同类型的肿瘤抗原（如肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原等）、疫苗平台（细胞、病毒/细菌、基因、肽等）、提高疫苗疗效的策略（如使用佐剂、优化递送系统和采用组合方法）以及用于临床前测试的模型（如致癌剂诱导的小鼠模型、基因工程小鼠模型等）。尽管癌症疫苗发展取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，未来研究需聚焦于精准识别高风险个体、深入理解早期病变的免疫反应并优化疫苗策略，以进一步降低全球癌症负担 。一、肿瘤预防的多种策略癌症预防策略多样，一级预防旨在避免人类接触致癌物，从而降低癌症发病率，但在实际生活中，致癌物质的接触在过去的大部分时间里呈上升趋势，直到 20 世纪 90 年代，由于男性吸烟率下降和工作场所致癌物的减少，癌症发病率才开始显著降低 。二级预防通过早期诊断和治疗来阻止肿瘤的进展；三级预防致力于限制肿瘤的扩散，比如通过预防性放疗和辅助药物治疗；四级预防则着重减少过度医疗带来的医源性损害 。“癌症拦截” 这一概念与二级预防类似，但更强调主动性 。此外，通过药物进行疾病预防的方式被称为化学预防，而通过免疫手段预防肿瘤的免疫预防，从本质上来说是化学预防的一部分，但因其独特的分子和细胞机制，通常被肿瘤免疫学家视为一种独立的预防形式 。二、肿瘤抗原的类型与应用癌症疫苗通过针对与恶性肿瘤相关的一种或多种抗原，激发免疫系统对癌细胞的免疫反应 。理想的肿瘤抗原被称为肿瘤抗原（oncoantigen），它在癌细胞中特异性或主要表达，对癌细胞的生存和增殖至关重要，且不会引发自身免疫反应 。肿瘤抗原传统上分为肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs） 。TAAs 是在肿瘤细胞中异常表达的非突变自身蛋白，如 HER2、hTERT 等；TSAs 则是仅在肿瘤细胞中表达的抗原，包括由突变或基因改变产生的新抗原以及癌病毒抗原 。针对 TAAs 的现成疫苗：TAAs 是最早在临床试验中进行测试的肿瘤抗原 。尽管 TAAs 不具有肿瘤特异性，但多项针对晚期癌症患者或用于三级预防的临床试验显示，它们在安全性和免疫原性方面有一定前景 。例如，HER2 是多种癌症的重要抗原，基于 TAAs 的疫苗在某些情况下能打破 T 细胞耐受性，激活 T 细胞反应 。然而，在大多数 III 期临床试验中，基于 TAAs 的疫苗未能显著改善晚期患者的预后 。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了一种用于治疗无症状或轻度症状转移性去势抵抗性前列腺癌的疫苗 sipuleucel - T 。不过，在预防方面，针对在癌前病变和肿瘤早期表达的 TAAs 开发的疫苗可能更具潜力 。比如，针对 MUC - 1 的疫苗在预防结肠癌的临床试验中取得了一定成果，可降低腺瘤的复发率 。针对癌症干细胞的抗原：癌症干细胞（CSCs）具有自我更新、多能性和耐药性等特点，是肿瘤发生和转移的关键因素 。针对 CSC 抗原的疫苗有望早期清除这些细胞，从而预防肿瘤的发生或转移 。研究人员已经发现了一些乳腺癌 CSC 表达的抗原，如 Cripto - 1 和 xCT，针对这些抗原开发的疫苗在临床前研究中显示出显著抑制转移形成的效果 。针对遗传性肿瘤的 TAAs 疫苗：对于具有遗传易感性的癌症患者，如林奇综合征患者，TAAs 疫苗也是一种有前景的预防策略 。通过对林奇综合征患者肿瘤的基因组分析，发现了一些常见的过表达 TAAs，并基于这些抗原开发了用于预防癌症的疫苗 。同样，针对携带 BRCA1/2 突变的高风险人群，也有相关疫苗正在研究中 。针对 TSAs 的个性化疫苗：新抗原是由肿瘤突变和基因改变产生的、在正常细胞中不存在的蛋白质序列，具有高度的肿瘤特异性，是理想的疫苗靶点 。大规模测序研究已鉴定出多种人类癌症中由单核苷酸变异（SNV）产生的新抗原，目前大多数抗癌疫苗临床试验都以这些新抗原为靶点。然而，只有不到 1% 的 SNV 具有免疫原性，这限制了仅基于此方法的疫苗疗效。因此，人们开始探索其他新抗原来源，如基因组重排、转座子元件、可变剪接变体和翻译后修饰产生的新抗原。新抗原主要用于开发个性化疫苗，多项 I/II 期临床试验证明了其安全性和免疫原性，部分在三级预防中显示出临床疗效。例如，在晚期肝细胞癌和胰腺癌的治疗中，新抗原疫苗联合其他疗法取得了一定效果。但在晚期转移性癌症的治疗中，新抗原疫苗的成功案例仍较少。三、癌症疫苗的平台与技术开发癌症疫苗的一个关键挑战是如何有效递送抗原以激发强大的免疫反应。根据制备方法，癌症疫苗平台主要分为四类：细胞 - 基于、病毒 / 细菌 - 基于、基因 - 基于和肽 - 基于疫苗（原文 Fig. 1，展示癌症疫苗的开发流程，包括从选择靶抗原到优化平台和递送系统，再到在临床前模型中评估疫苗疗效，帮助读者理解各类疫苗在整体开发过程中的位置和作用）。基于细胞的疫苗：这是早期开发抗癌疫苗的方法之一，包括直接使用的全肿瘤细胞疫苗和抗原呈递细胞（APC）介导的疫苗。全肿瘤细胞疫苗使用 “减毒” 的肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物，能刺激针对多种肿瘤抗原的免疫反应，但存在免疫原性降低和个体差异大等问题。APC 介导的疫苗，如树突状细胞（DC）疫苗，通过将 DC 与肿瘤抗原或肿瘤细胞裂解物共孵育，再回输到患者体内，引发针对癌细胞的靶向免疫反应。目前，只有 sipuleucel - T 这一种 DC - 基于疫苗获得 FDA 批准。基于病毒/细菌的疫苗：细菌 - 基于疫苗如卡介苗（BCG），最初用于预防结核病，现在也用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌。细菌及其衍生物含有能触发免疫反应的病原体相关分子模式（PAMPs），还可被修饰并携带肿瘤抗原。病毒 - 基于疫苗，如 talimogene laherparepvec（T - VEC），是一种经过基因改造的溶瘤单纯疱疹病毒，可用于治疗黑色素瘤。病毒样颗粒（VLP） - 基于疫苗在预防 HBV 和 HPV 感染及相关癌症方面非常有效，它能模拟病毒结构，高效刺激免疫系统，但在治疗已感染个体方面效果欠佳。基于基因的疫苗：基因 - 基于疫苗利用 DNA 或 RNA 来传递产生所选抗原的遗传指令。DNA 疫苗使用编码抗原和免疫刺激分子的细菌质粒，具有内在的佐剂性，但在人体临床试验中免疫原性较低。RNA 疫苗则通过体外转录合成 RNA，再封装在递送系统中。与 DNA 疫苗相比，RNA 疫苗只需进入细胞质就能翻译为蛋白质，具有更快更高效的抗原生产能力，且安全性较好，但可能需要多次免疫来诱导强烈的 B 细胞反应和持久的免疫记忆，目前尚无 FDA 批准的 RNA 癌症疫苗。基于肽的疫苗：肽 - 基于癌症疫苗由肿瘤抗原衍生的表位组成，根据其与 MHC 分子的结合特性，分为短肽和合成长肽（SLPs）。短肽易于合成且成本效益高，但可能无法充分激活 T 细胞；SLPs 可激活 CD8 细胞毒性 T 细胞和 CD4 辅助性 T 细胞，增强免疫反应，且可进行修饰以提高免疫原性。目前，尚无肽 - 基于癌症疫苗获得 FDA 批准，但针对多种癌症的相关疫苗正在进行临床试验。四、提高癌症疫苗疗效的策略肿瘤的免疫抑制微环境和抗原呈递下调会降低疫苗疗效，因此需要采取多种策略来增强疫苗的免疫原性。佐剂是增强疫苗免疫原性的重要手段之一，它可分为传统的配方（或 “储存库”）佐剂和生物免疫刺激佐剂 。储存库佐剂如矿物盐（明矾）和乳液，通过在注射部位形成储存库，捕获抗原并缓慢释放，诱导炎症反应，引发 T 细胞反应；生物免疫刺激佐剂则利用细胞因子（如 INFα、IFNγ 等）和 toll - 样受体（TLR）配体等增强疫苗疗效。免疫检查点抑制剂（ICIs），如针对程序性细胞死亡蛋白 - 1（PD - 1）及其配体（PDL - 1）或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 - 4（CTLA - 4）的抗体，与癌症疫苗同时使用时，也可作为佐剂，增强 T 细胞反应，减少免疫抑制细胞的影响，对抗肿瘤的免疫逃逸 。此外，一些疫苗平台本身具有内在佐剂特性，如含有 CpG 基序的 DNA 质粒和具有特定几何结构的 VLPs。将传统佐剂与具有内在佐剂特性的平台结合使用，可能会最大化癌症疫苗的治疗效果。除了佐剂，疫苗递送系统也对疫苗疗效有重要影响。例如，电穿孔技术不仅能增强细胞对 DNA 的摄取，还可通过局部组织损伤和刺激促炎细胞因子产生佐剂效应，但可能存在患者依从性的问题。将递送系统与免疫刺激佐剂相结合是提高癌症疫苗疗效的常见策略 ，如将 Montanide（起储存库作用）与 TLR 配体（增强 APC 刺激）结合使用。此外，将癌症疫苗与其他治疗方式（如化疗、放疗或 ICIs）联合应用，针对免疫反应和肿瘤微环境的不同方面进行干预，也有望提高疫苗的有效性（原文 Fig. 2，展示癌症疫苗的潜在作用机制，包括肿瘤进化、免疫抑制机制和疫苗诱导的效应机制，辅助读者理解提高疫苗疗效策略的作用原理）。五、癌症疫苗临床前研究的模型在癌症疫苗的开发过程中，临床前评估阶段至关重要，需要在可控的实验室环境中测试疫苗的疗效和安全性。目前使用的多种体内临床前小鼠模型各有优缺点，主要包括以下几种：致癌剂诱导的小鼠模型：通过让小鼠接触化学物质或生物毒素等致癌剂，模拟人类肿瘤的发生、发展过程，有助于研究癌症的发展和预防，以及免疫监视和免疫编辑机制。例如，4 - 硝基喹啉 1 - 氧化物（4 - NQO）诱导的小鼠癌症模型，为头颈部癌的预防研究提供了重要信息。然而，该模型使用致癌剂会导致大量 DNA 损伤，与大多数人类癌症的发生情况不完全相符。基因工程小鼠模型（GEMMs）：这类模型通过基因编辑模拟人类常见癌症的发生发展过程，可用于研究自发致癌的早期阶段，评估针对特定致癌驱动因子的疫苗效果，以及识别癌前病变中失调的分子通路，为新型免疫预防疫苗的开发提供依据。例如，在 KRAS 驱动的 GEMMs 中，针对 KRAS 的疫苗在预防胰腺癌发展方面展现出了潜力；MUC - 1 抗原在多种癌症的癌前病变中表达，基于 MUC - 1 的疫苗在 GEMM 结肠癌模型中也显示出了预防效果 。可移植肿瘤模型：包括同基因模型和异种移植模型。同基因模型是将小鼠肿瘤细胞接种到同基因背景的免疫健全小鼠中，广泛用于评估癌症疫苗在已建立和晚期肿瘤中的疗效和作用机制，但存在肿瘤生长部位非天然、缺乏器官特异性特征等问题。为解决这些问题，开发了同基因原位模型，将肿瘤细胞接种到相应的解剖部位 。异种移植模型则是将人类永生化癌细胞（细胞系来源的异种移植物，CDX）或患者的新鲜肿瘤片段（患者来源的异种移植物，PDX）移植到免疫缺陷小鼠中，能更好地捕捉人类癌症的复杂性，但研究抗癌疫苗时需要构建具有人源化免疫系统的小鼠 。替代模型：比较肿瘤学在抗癌疫苗开发中的作用：由于小鼠模型与人类在肿瘤异质性、微环境和免疫反应等方面存在差异，导致从小鼠研究到人类临床试验的转化成功率较低。因此，研究人员越来越关注伴侣动物（尤其是狗）作为替代模型。狗自然发生的肿瘤在许多方面与人类肿瘤相似，如自发发展、转移和复发，且具有相似的遗传和分子特征，能更准确地反映癌症的复杂性，对评估抗癌疫苗具有重要的预测价值 。例如，在狗身上进行的癌症预防疫苗试验（VACCS），以及针对黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等癌症的免疫治疗研究，都为人类抗癌疫苗的开发提供了有价值的信息 。六、结论癌症疫苗的发展在预防病毒相关癌症方面取得了显著进展，如 HPV 和 HBV 疫苗分别有效降低了宫颈癌和肝癌的发病率，这充分展示了预防性疫苗在全球范围内降低癌症发病率的巨大潜力 。然而，癌症预防疫苗仍面临诸多挑战。首先，准确识别合适的肿瘤抗原以及确定具有遗传易感性或癌前病变的高风险个体仍是一大难题，而这对于成功开展预防性干预至关重要。其次，诱导针对肿瘤相关抗原的持久免疫记忆，以确保对未来癌症发展的长期保护，也是当前需要攻克的关键问题。此外，深入了解早期病变中的免疫环境，对于设计出能够有效阻止肿瘤进展的疫苗十分关键 。目前，包括病毒、VLP、细菌、DNA、mRNA 和肽等多种疫苗平台已被广泛探索用于癌症预防和治疗。VLP - 基于的疫苗在 HPV 预防方面表现出色，为利用免疫反应对抗癌症相关抗原提供了成功范例 。在临床前研究中，同基因、异种移植和 GEMMs 等模型对于理解疫苗如何引发免疫反应和预防肿瘤形成发挥了重要作用。此外，以犬类为代表的比较肿瘤学模型，因其能提供与临床相关的数据，在缩小临床前研究与人体试验之间的差距方面正逐渐受到重视 。尽管取得了这些有前景的进展，但要将疫苗的成功应用扩展到更多癌症类型，还需直面上述挑战。未来的研究应聚焦于改进高风险个体的识别方法，加深对早期病变免疫反应的理解，并优化疫苗策略以诱导更强有力且持久的免疫反应 。通过持续的研究和创新，有望借助有效的预防策略显著减轻全球癌症负担。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2025 年 AACR 年会上，NEW DRUGS ON THE HORIZON 系列报告特别披露了 12 种创新肿瘤药物，涵盖小分子和大分子。与往年一样，这系列特别会议让参会者首次了解到正在进入或在临床中取得进展的新型癌症治疗方法的分子结构和初步临床数据。这12种化合物中——包括几种高选择性抑制剂、1种分子胶降解剂、1 种双功能降解剂、1 种放射性药物、3 种双抗、1 种 RDC、和 1 种双抗ADC，其中有3款抑制剂均靶向KRAS。ND01 - AMG 410： GTP(on)/GDP(off) 双重活性的泛 KRAS 抑制剂利用对 KRAS G12Ci 的深入了解，基于结构设计了非共价“泛 KRAS”抑制剂 AMG 410，该抑制剂通过与已获批准的 KRAS G12C 抑制剂相同的变构口袋与 KRAS 突变体（G12D、G12V、G13D；IC50值 = 1-4 nM）结合。AMG410在KRAS突变细胞中显示出强大的抗增殖活性（中位 IC50= 12 nM）。重要的是，AMG 410对 KRAS 具有高度特异性，对 HRAS 和 NRAS 的选择性均超过 100 倍，AMG 410与泛 RAS 抑制剂的区别在于它能够避免在非KRAS转化细胞中产生抗增殖作用（中位 IC50>5 µM）。与仅有“ON”状态的抑制剂相比，AMG 410是双重 GTP（ON）和 GDP（OFF）状态抑制剂（KD（GDP）= 1 nM；KD（GTP）= 22 nM），能够以循环状态非依赖的方式阻断 KRAS 信号传导，同时还允许AMG 410阻断野生型KRAS 扩增肿瘤细胞的增殖。AMG 410 展现出强大的临床前疗效，在整个给药周期内显著降低磷酸化 ERK 水平，并在多种KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌和肺癌细胞株异种移植瘤 (CDX) 和人源性异种移植瘤 (PDX) 模型中实现肿瘤停滞或消退。AMG 410 还表现出与其他靶向疗法或免疫疗法联合使用时增强的体内疗效和良好的临床前耐受性，凸显了 HRAS 和 NRAS 抑制剂在联合治疗中展现出更高疗效和解决临床耐药问题的潜力。基于良好的非临床安全性和有效性， AMG 410 将进行针对一系列实体瘤适应症的人体研究。ND02 - GDC-2992：一种异双功能雄激素受体 (AR) 拮抗剂和降解剂，用于治疗 AR 野生型和突变型前列腺癌前列腺癌是男性中第二大常见癌症，每 8 名男性中就有 1 名被诊断出患有前列腺癌。雄激素受体（AR）是一种激素激活的转录因子，可促进正常前列腺细胞的生长和存活，而 AR 信号传导是前列腺癌细胞增殖的关键驱动因素。抑制 AR 信号传导是目前前列腺癌治疗的主要手段，然而，患者通常会通过依赖 AR 信号传导的机制对这些疗法产生耐药性。GDC-2992（又名 RO7656594）是一种强效、可口服的异双功能分子，它通过连接 AR 和 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN)来抑制 AR 信号传导，从而导致 AR 泛素化并随后降解。GDC-2992 可在野生型 AR 和携带与标准治疗 AR 信号抑制剂（ARSI）耐药性相关的突变的 AR 蛋白的背景下抑制 AR 信号传导。与 ARSIs 不同，GDC-2992 未显示出对任何评估的 AR 变体具有激动作用的证据。体外实验中，GDC-2992 与 CRBN 配体泊马度胺联合治疗可阻止 GDC-2992 介导的 AR 降解，这支持了 CRBN 在 GDC-2992 介导的 AR 降解中的作用。然而，重要的是，即使降解减弱，GDC-2992 的抗增殖潜力依然存在，这表明 GDC-2992 的机制除了降解外，还包括竞争性 AR 拮抗作用。在体内实验中，GDC-2992 以剂量反应的方式降低循环 PSA 水平并抑制前列腺肿瘤生长。体外和体内临床前数据表明，GDC-2992 比标准治疗的 ARSIs 具有显著的进步。 一项正在进行的 I 期剂量递增和扩展研究将评估 GDC-2992 在既往接受过 AR 靶向治疗的晚期或转移性前列腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性[NCT05800665]。ND03 - ABBV-969：用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的首创双靶点 PSMA-STEAP1 药物偶联物前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。目前尚无针对晚期前列腺癌的治愈疗法，因此迫切需要新型疗法。ABBV-969 旨在通过将细胞毒素递送至高表达前列腺肿瘤抗原 STEAP1和 PSMA的肿瘤细胞来满足这一关键需求。STEAP1 在正常组织中表达极低，但在超过 85% 的前列腺肿瘤中高度富集，并促进其增殖和侵袭。作为前列腺谱系标志物，PSMA 在肿瘤中的表达比健康前列腺组织高出 100 倍，并且与肿瘤分期、侵袭性和复发相关。前列腺癌中的高表达和高患病率表明这两种抗原是抗体药物偶联物 (ADC) 的理想靶点。由于肿瘤内及肿瘤间异质性表达可能限制疗效，我们采用双可变结构域免疫球蛋白 (DVD-Ig) 形式设计了一种可同时结合 STEAP1 和 PSMA 的双特异性抗体。该形式可实现两个靶点的二价结合，从而可能提高肿瘤覆盖率和治疗持久性。ABBV-969 是 DVD-Ig 与专有拓扑异构酶 1 (Top1) 抑制剂连接体药物的结合物，该药物与两种处于临床开发阶段的药物 ABBV-400（靶向 c-Met）和 ABBV-706（靶向 SEZ6）中使用的连接体药物相同。ABBV-969 与 STEAP1 和 PSMA 具有高亲和力结合，并且对表达其中一种或两种抗原的细胞具有细胞毒性。 ABBV-969 表现出良好的类药物特性、药代动力学和对去势抵抗性前列腺肿瘤患者异种移植瘤的疗效，并且比靶向 STEAP1 或 PSMA 的标准 ADC 具有更广泛的活性。此外，ABBV-969 在食蟹猴中耐受性良好，且具有与其他 Top1 抑制剂 ADC 常见的骨髓和胃肠道毒性。ABBV-969 目前正处于 1 期临床研究 (NCT06318273) 的剂量递增阶段。ND04 - ABP-102/CT-P72：新型四价 HER2 x CD3 T 细胞接合剂HER2 在乳腺癌、胃癌和其他癌症中过表达，在正常组织中表达有限。有效的 HER2 靶向治疗包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物。然而，耐药性仍然是一个问题。双特异性抗体 T 细胞结合剂 (TCE) 作为实体瘤的新型治疗方法具有尚未实现的潜力，过去在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，并且最近 FDA 批准了tarlatamab 用于实体瘤治疗。先前开发 HER2 TCE 的尝试遇到了毒性问题。为了开发更安全的药物，这里设计了 ABP-102/CT-P72，这是一种新一代 HER2 x CD3 四价双特异性 (TetraBi) IgG1-[L]-scFv 形式的抗体，通过降低每个二价 HER2 结合臂的亲和力来降低对 HER2 低表达细胞的活性，从而选择性地对抗 HER2 过表达的肿瘤细胞。 ABP-102/CT-P72 经过精心设计，可降低 HER2 表达较低的正常组织中发生靶向、脱肿瘤毒性的可能性，其 IgG-[L]-scFv 形式具有功能性单价 CD3 结合，可促进 T 细胞参与。已经进行了 ABP-102 的体外活性以及体内疗效和安全性的临床前研究。 体外实验中 ，ABP-102/CT-P72 介导的 T 细胞活化、细胞毒性和细胞因子释放以 HER2 表达水平依赖的方式发生。 体内实验使用植入表达人类 HER2 细胞的异种移植肿瘤模型，然后应用人类 PBMC 进行。ABP-102/CT-P72 在 HER2 过表达模型（NCI-N87 和 BT-474）中表现出强效的肿瘤生长抑制作用，并在 HER2 低模型（HT55）中降低肿瘤生长抑制作用，这与预期一致。 在 HER2 过表达模型中，ABP-102/CT-P72 的肿瘤生长抑制率比 Runimotamab 的生物类似药（HER2 x CD3 TCE）高出两倍。ABP-102/CT-P72 在食蟹猴中也表现出良好的耐受性。ABP-102/CT-P72 的临床前研究证明了其强大的疗效和安全性，预计这将在即将开展的临床试验中扩大治疗窗口。 Abpro 和 CELLTRION, INC. 正在联合开发 ABP-102。ND05 -  BMS-986449，一种高效、高选择性的IKZF2和 IKZF4 分子胶降解剂肿瘤微环境中调节性 T 细胞 (Treg) 的丰度与免疫疗法（例如纳武单抗）的疗效不佳相关。转录因子 IKZF2 和 IKZF4 在 Treg 细胞中大量表达，并参与了与该 T 细胞亚群相关的免疫抑制表型。IKZF2 和 IKZF4 的降解可能会使 Treg 细胞重新极化，使其趋向于抑制性较低、炎症性更强的表型，从而增强抗肿瘤效应 T 细胞应答。本报告介绍了 BMS-986449 的发现和表征，BMS-986449 是一种 IKZF2 和 IKZF4 的 C ereblon E 3 连接酶调节药物 (CELMoD™) 分子胶降解剂。 BMS-986449 是一种强效且口服生物可利用的 IKZF2/4 降解剂，经全蛋白组学评估，其对调节性 T 细胞中 IKZF1/3 水平的影响极小。BMS-986449 可在体外影响 Treg 细胞重编程，使其具有更接近效应细胞的表型，从而在同基因肿瘤模型中展现出良好的体内疗效。在食蟹猴中，口服 BMS-986449（0.3 mg/kg，每日一次）耐受性良好，并在 24 小时内维持循环 Treg 细胞中 Helios ≥80% 的降解率。鉴于这些临床前研究的积极成果和可接受的安全性，BMS-986449 已进入针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验。ND06 -  RMC-5127，一种可口服、RAS (ON) G12V 选择性、非共价、三复合物抑制剂RAS G12V 突变是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动因素之一。在肿瘤细胞内，RAS G12V 主要处于活性 GTP 结合状态（“RAS(ON)”），导致下游致癌信号过度。RAS G12V 的固有 GTP 水解速率比 KRAS G12C 低约 12 倍，这使得细胞内 RAS G12V 库偏向于ON 状态，这凸显了靶向 RAS G12V(ON) 以最大程度抑制该致癌驱动因素的重要性。此外，迄今为止，使用传统的小分子实现对 RAS G12V 而非野生型 RAS 的选择性极具挑战性，因为 Val-12 残基既不适合共价抑制，也不适合形成极性非共价相互作用。RMC-5127 是一种强效、口服生物可利用、RAS(ON) G12V 选择性、非共价三复合物抑制剂。在 KRAS G12V 突变型癌细胞中，RMC-5127 与 KRAS G12V(ON) 和环丝氨酸蛋白酶 A (CypA) 形成三重复合物，通过空间位阻和 KRAS G12V(ON) 信号传导的消退，几乎立即破坏 RAS 效应子结合。RMC-5127 在体外抑制了多种 KRAS G12V 依赖型人癌细胞系中的 ERK 磷酸化和细胞生长，并且在小鼠 KRAS G12V 突变型癌症皮下异种移植模型中，单剂量 RMC-5127 可在体内诱导剂量依赖性、深度且持久的 RAS 通路激活抑制。在一组携带 KRAS G12V 的临床前 PDAC 和 NSCLC 模型中，RMC-5127 单药治疗在大多数模型中诱导了肿瘤消退，并且耐受性良好。 此外，在幼鼠的整个脑中观察到 RMC-5127 的剂量依赖性暴露，表明该化合物具有脑渗透性，并且 RMC-5127 在相关颅内 KRAS G12V 突变肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，并在耐受性良好的剂量下观察到消退。ND07 - FXX489，一种特异性 FAP 靶向的放射性配体疗法FAP（成纤维细胞活化蛋白）在癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 上表达，由于其在多种癌症中的潜力，成为放射配体疗法 (RLT) 中极具吸引力的靶点。β 射线的穿透特性据推测会引发 CAFs 与肿瘤细胞之间的“交叉火力效应”，从而导致 DNA 损伤和肿瘤细胞死亡。已知的 FAP 靶向配体在临床中表现出优异的肿瘤摄取选择性，但其肿瘤滞留时间较短，限制了其作为治疗手段的应用。本文描述了 FXX489（FAP 靶向配体），它可改善肿瘤滞留时间。FXX489 在相关动物模型（ 例如 PDAC、NSCLC）中展现出 BiC 抗肿瘤功效的潜力，这些模型中的 FAP 表达于 CAFs，因此依赖于交叉火力机制。利用 mRNA 展示平台确定了多个起始点，并与 FAP 共结晶并评估其体内生物分布。选择肿瘤/肾脏比例最佳的系列进行进一步优化。优化基于共晶结构，重点在于最大限度地提高化合物的亲和力和蛋白水解稳定性。FXX489 与人和小鼠 FAP 的结合亲和力小于 10 pM；与其他蛋白酶（例如 DPP4）相比，表现出极佳的选择性；在血液和血浆中稳定。FXX489目前正在对胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌和结直肠癌 (CRC) 患者进行 I 期临床评估 (NCT06562192)。ND08 - FAP-LTBR (RO7567132)：双特异性基质免疫调节激动剂RO7567132 是一种新型双特异性抗体，可与淋巴毒素β受体（LTBR）双价结合，并与成纤维细胞活化蛋白（FAP）单价结合。LTBR 是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在包括基质细胞在内的多种细胞中表达。LTBR 与其配体结合后被激活，可上调参与吸引免疫细胞以及次级淋巴器官和高内皮微静脉（HEV）发育和维持的基因。FAP 在各种实体瘤中普遍存在，使其成为旨在在肿瘤基质内蓄积的药物的理想靶点。 RO7567132 通过靶向 FAP 将 LTBR 的激活特异性地限制在肿瘤微环境 (TME) 中，旨在调节肿瘤基质以诱导 HEV 分化，通过上调粘附分子和趋化因子来增加免疫细胞浸润，并诱导肿瘤部位特异性形成三级淋巴结构 (TLS)，同时避免广泛的 LTBR 激活并最大程度地降低毒性。临床证据表明，在多种肿瘤适应症中，免疫浸润增加、TLS 的存在或 HEV 的存在与更好的预后和对癌症免疫疗法的更好反应相关。RO7567132 诱导内皮细胞表面粘附分子表达呈剂量依赖性和 FAP 依赖性增加，并增加体外诱导免疫细胞趋化因子的分泌。在临床前小鼠模型中，RO7567132 的鼠源替代物诱导肿瘤血管激活、分化为 HEV，并上调炎症和免疫通路，导致 T 细胞和 B 细胞向肿瘤的浸润增加，并升高血清 CXCL13 水平。在乳腺癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可抑制肿瘤生长，并且在乳腺癌和纤维肉瘤模型中与阿特珠单抗的鼠源替代物联合使用时均显示出更高的疗效。此外，在缓慢生长的原位小鼠结直肠癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可增加肿瘤中的免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）和 HEV 的含量，并诱导类似于 TLS 的免疫细胞微环境的形成。RO7567132 在为期 2 周的非 GLP 最大耐受剂量/剂量范围探索 (MTD/DRF) 研究和为期 4 周的 GLP 毒理学研究中均表现出良好的耐受性，在食蟹猴中剂量高达 10 mg/kg，且未发现相关不良反应。RO7567132 目前正在进行一项开放标签、多中心、剂量递增、随机、1 期研究 (NCT06537310)，以评估 RO7567132 作为单一药物以及与阿特珠单抗联合用于治疗晚期和/或转移性实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。ND09 - BAY 3547926：针对肝细胞癌的新型靶向放射性核素治疗ND10 - GSK4418959 (IDE275): 一种新型、可逆的 WRN 解旋酶抑制剂 大规模全基因组水平的 CRISPR 筛选发现 WRN 解旋酶是一种有希望的 MSI-H 肿瘤合成致死靶点，且与肿瘤类型无关。这里描述了新型临床 WRN 解旋酶抑制剂 GSK4418959 (IDE275) 的发现，该抑制剂在体内和体外均重现了 WRN 基因抑制的 MSI-H 合成致死效应。GSK4418959 (IDE275) 与 WRN 解旋酶结构域中一个独特的变构位点结合，与 ATP 结合竞争并诱导一种与先前报道的 WRN 抑制剂不同的抑制构象。它选择性抑制 WRN 的 ATPase 和 DNA 解旋活性，但不抑制其他 RecQ 解旋酶家族成员，包括 BLM 解旋酶。GSK4418959 (IDE275) 在细胞中直接与 WRN 结合，以浓度依赖性方式选择性地在 MSI-H 癌细胞中诱导 DNA 损伤。 GSK4418959 (IDE275) 在多种肿瘤类型的 MSI-H 细胞系和患者来源的类器官中表现出强大的抗增殖作用，但在 MSS 模型中没有可测量的影响。 体内实验中 ，GSK4418959 (IDE275) 在几种携带不同致癌驱动基因和抑癌基因突变的 MSI-H CDX 和 PDX 模型中导致肿瘤消退并诱导 DDR 标志物，但不影响 MSS 模型。其中一个模型是来自一名患者的 MSI-H CRC PDX，该患者之前已接受过包括免疫检查点抑制剂 Nivolumab 在内的三种疗法治疗但均失败。由于其独特的结合模式，GSK4418959 (IDE275) 也在对其他已报道的 WRN 抑制剂治疗产生耐药性的 MSI-H CDX CRC 肿瘤模型中诱导了肿瘤消退。 这些研究结果证明了 GSK4418959 (IDE275) 对 MSI-H 癌症模型具有强效且选择性的临床前活性，表明其有望成为 MSI-H 癌症患者（包括现有疗法失败的患者）的一种有前景的临床治疗方案。ND11 - AZD0022：一种强效、可口服 KRASG12D 选择性抑制剂尽管近年来 RAS 靶向治疗取得了重大进展，但 KRAS G12D 癌症仍然是一项未满足的医疗需求。AZD0022 是一种强效、口服生物可利用高的 KRAS G12D 选择性可逆抑制剂，有望为 KRAS G12D 突变癌症患者带来治疗益处。 AZD0022 通过表面等离子体共振技术对活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GTP) 和非活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GDP) 均表现出高亲和力，且对野生型 KRAS 具有较高的选择性。AZD0022 在体内和体外实验中，对 KRAS G12D 结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中的生物标志物均表现出强效且浓度依赖性的抑制作用，并在这些适应症中抑制 KRAS G12D 肿瘤细胞的增殖和活力。AZD0022 对小鼠、大鼠和犬口服给药后，表现出显著的口服暴露量和较长的终末消除期半衰期。 AZD0022 每日口服治疗在 CRC、PDAC 和非小细胞肺癌 (NSCLC) CDX（细胞系来源异种移植）和 PDX（患者来源异种移植）模型中，结果显示 AZD0022 对 KRAS G12D 突变肿瘤类型均具有广泛的抗肿瘤活性。西妥昔单抗联合治疗进一步改善了 KRAS G12D CRC 和 PDAC 模型对 AZD0022 的疗效，两种肿瘤均观察到持续消退。AZD0022 目前正在 ALAFOSS-01（NCT06599502）研究中进行研究，这是一项针对 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体、开放标签、多中心、1/2a 期 AZD0022 研究。ND12 - M0324，一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂过去几十年来，抗 CD40 激动剂抗体已在临床试验中得到探索；然而，迄今为止，尚无任何一种获得批准。全身激活 CD40 可能导致肝毒性、输液相关反应、血小板减少症和细胞因子释放综合征等不良反应，从而限制了这些药物的治疗窗口。将 CD40 激活特异性靶向肿瘤微环境可以增强抗肿瘤活性，同时最大限度地降低全身毒性。MUC-1 是一种在各种癌症中普遍过表达的糖蛋白，在肿瘤进展和免疫逃逸中发挥关键作用。M0324 是一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂，由抗 MUC-1 IgG 和两个相同的骆驼重链可变结构域(VHH)结合 CD40 组成，旨在在 MUC-1 过表达的肿瘤细胞存在的情况下条件性激活免疫细胞。临床前体外研究表明，M0324 与 MUC-1 阳性肿瘤细胞相互作用时显著增强树突状细胞 (DC) 的活化，而当 MUC-1 表达细胞缺失时则无活性。与目前正在临床评估的抗 CD40 抗体相比，M0324 在树突状细胞肿瘤细胞共培养中表现出更优异的激活 IL-12p40 表达的能力。M0324 激活免疫细胞 CD40 的能力依赖于肿瘤细胞的 MUC-1 表达。单剂量、单药 M0324m 治疗在两种不同的免疫功能正常的小鼠肿瘤模型中均表现出强大的肿瘤清除效果（原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠无瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠无瘤）。CD40 的条件性激活仅在 MUC-1 存在的情况下发生，从而最大限度地减少了肿瘤外效应并提高了治疗指数。与 M0324m 相反，抗鼠 CD40 基准抗体导致小鼠体重减轻，并且边缘耐受剂量的抗鼠 CD40 无法控制肿瘤生长。综上所述，M0324 的条件性作用模式利用肿瘤中 MUC-1 的高表达来诱导靶向抗肿瘤免疫，有望克服传统 CD40 激动剂的安全局限性。临床前数据支持对 M0324 在 MUC-1 过表达肿瘤患者中进行临床研究。

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。近日，罗氏发布2025一季报，总营收154.40亿瑞士法郎（约186亿美元，按1 瑞士法郎 ≈ 1.2048 美元换算，下同），同比增长6%（按固定汇率计算），其中制药业务收入119.49亿瑞士法郎（+8%），诊断业务收入34.91亿瑞士法郎，与去年Q1持平。此外，中国区制药业务实现了14%的增长。业绩增长主要得益于五大产品——Phesgo（5.93亿瑞士法郎，+52%）、Vabysmo（10.18亿瑞士法郎，18%）、Xolair（6.45亿瑞士法郎，+26%）、Hemlibra 和 Xofluza，总销售额达 36 亿瑞士法郎，按固定汇率计算，比2024 年Q1增长了 7 亿瑞士法郎。罗氏首席执行官Thomas Schinecker 表示：“我们今年开局良好，并实现了许多重要的里程碑。管线进展方面，治疗阿尔茨海默病的Trontinemab和治疗A型血友病的NXT007即将进入III期临床试验。同时，罗氏目前拥有超过 25,000 名员工、15 个研发中心和 13 个制造基地，为扩大美国业务，罗氏宣布计划未来五年在美国的药品和诊断研发和制造领域投资 500 亿美元。值得注意的是，季报里提到罗氏砍掉了3个管线，分别是：①TGF-β3 单抗RG6315治疗纤维化的I期研究；②Muc1 CAR-T 细胞疗法 P-MUC1C-ALLO1 疗实体瘤的I期研究；③TIGIT单抗tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗局部晚期食管癌的III期研究。