BCL11A

近日，同济大学生命科学与技术学院余勇教授团队与江赐忠教授团队合作，在《科学-免疫学》（Science Immunology）发表研究论文，通过创新性构建诱导型Bcl11a嵌合小鼠模型，结合多组学测序与功能验证，首次系统解析了转录因子Bcl11a在造血干细胞（HSC）稳态与衰老进程中的双重调控机制，为血液系统衰老干预提供了重要理论突破。随着年龄增长，造血干细胞（HSC）功能衰退，导致血液和免疫系统功能下降，但其具体机制一直是个谜。研究团队发现，随着年龄增长，HSC中Bcl11a的表达水平显著上升。为深入研究其功能，团队构建了一种特殊的嵌合小鼠模型，能够在特定条件下诱导Bcl11a过表达。通过竞争性移植实验和免疫荧光染色技术，团队在同一骨髓微环境中对比了Bcl11a过表达HSCs与正常HSCs的功能。结果表明，Bcl11a过表达不仅显著增强了HSCs的造血能力，还延缓了其衰老进程，而与之共存的正常HSCs则表现出明显的功能退化。为揭示Bcl11a的作用机制，研究团队运用先进的CUT&Tag技术绘制了Bcl11a全基因组结合图谱，并整合了转录组（RNA-Seq）及染色质可及性（ATAC-Seq）数据分析。研究发现Bcl11a能够特异性抑制Fc受体信号通路中的关键基因Fcer1g。进一步的功能实验证实，Fcer1g信号通路的激活会触发HSCs内炎症相关网络的活化，导致干细胞分化加速和自我更新能力受损。这一发现揭示了Bcl11a通过抑制Fcer1g来维持HSCs静息态的核心机制，从而在造血稳态及应激条件下有效增强HSCs功能，延缓衰老相关的功能衰退。▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）然而，研究团队发现Bcl11a过表达在衰老过程中呈现“双刃剑”效应：在增强HSCs功能的同时，显著促进了骨髓髓系细胞的异常增殖，导致骨髓微环境中IL-1β水平持续升高。这种慢性炎症状态通过激活正常HSCs表面的Fc受体，最终引发干细胞功能耗竭。团队通过使用IL-1β受体拮抗剂或敲除Fcer1g基因，成功逆转了HSCs的功能衰退，证实IL-1β-Fcer1g轴是介导HSCs非自主性耗竭的核心分子通路。该研究首次阐明了Bcl11a在HSC衰老中的双重调控机制：一方面通过维持HSC静息态抵抗内源性衰老，另一方面却通过诱导炎症微环境加速外源性耗竭。该研究不仅加深了我们对HSCs衰老机制的理解，还为延缓衰老相关的血液系统疾病（如免疫力下降、血液肿瘤风险增加等）提供了新的潜在靶点。同济大学生命科学与技术学院余勇教授、江赐忠教授为论文共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院王晶博士、张林林博士研究生、崔昕宇博士、徐香博士研究生为论文共同第一作者。该研究得到了同济大学高绍荣教授、梁爱斌教授和香港大学刘澎涛教授的大力支持与帮助。文章来源：同济大学原始论文：[1] Bcl11a maintains hematopoietic stem cell function but accelerates inflammation-driven exhaustion during aging. Science Immunology (2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adr2041免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

EBMT 2025传承薪火继前贤，创新潮头勇着鞭。万里同风迎远客，交流互鉴谱新篇。第51届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会于2025年3月30日在意大利佛罗伦萨盛大开幕。在这座承载深厚文化底蕴与蓬勃艺术气息的欧洲历史名城中，全球五千余名血液与骨髓移植领域的专家学者齐聚一堂。他们将围绕血液与骨髓移植领域，展开学术交流、推动技术创新，借国际交流碰撞出更多医学进步的希望之光，为全球患者的健康福祉探寻全新路径。开幕式的顺利举行，为为期四天的学术盛会拉开了序幕。在这场盛会上，医学的理性之光与人文的温暖关怀相互交织，照亮了生命前行的希望之路，也必将推动血液与骨髓移植领域迈向新的高度。大会主席致辞凝聚科学共识，共启学术盛会开幕式由EBMT大会主席、西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚肿瘤研究所Anna Sureda教授与意大利米兰圣拉斐尔科学研究所Fabio Ciceri教授共同主持。会议伊始，Anna Sureda教授向全球五千余名专家学者致以热烈欢迎，并回顾了造血细胞移植（HCT）的变革性进展。她表示，“过去十年，我们突破了年龄与组织相容性障碍，降低了治疗毒性，并见证了细胞疗法从学术研究迈向临床应用的飞跃。EBMT建立的协作网络，正推动这一领域跨越式发展。”随后，Fabio Ciceri教授指出，在当前地缘政治紧张、医疗资源分配不均与医学技术日新月异的时代背景下，EBMT年会承载着超越传统学术会议的特殊使命，不仅是展示最新科研成果的舞台，更是构建跨学科、跨领域合作的纽带。他认为唯有坚守科学共识，深化国际合作，才能实现移植医学的真正突破。他将本次开幕式形容为“一段情感与科学交织的旅程”，体现了人性光辉与医学创新的深度融合。两位主席在致辞中着重强调了本届会议内容之广、议题之深，并对EBMT社群强大的凝聚力展现出了殷切的盼望。他们表示，在佛罗伦萨这座融合艺术与科学的城市，期待与会者深入参与科学计划，分享最新成果，共同践行EBMT对卓越标准的承诺，并为年轻科学家提供成长舞台。聚焦患者权益与护理人文以患者为中心，提升护理质量EBMT患者倡导委员会主席、淋巴瘤联盟负责人Natacha Bolaños教授呼吁关注两大核心议题：CAR-T细胞治疗的全球可及性与自身免疫性疾病移植标准化方案的制定。她强调，实现公平治疗需要医患共同参与，而非仅依赖患者自身。EBMT护理组专场主席、英国伦敦国王学院医院NHS基金会Michelle Kenyon教授以一位63岁急性髓性白血病（AML）患者通过移植重获新生，并与匿名捐赠者通过书信建立生命连结的故事，生动诠释了移植不仅是医学上的成就，更是人性的深层对话。“在看到病人之前，先看到一个完整的人”。同时，她坦言，近年来医疗体系发生剧烈变化，新冠疫情导致教育断层、护理人力短缺、照护难度增加等挑战，护理团队在打破教育壁垒方面取得了不可磨灭的成就。荣誉会员表彰致敬终身成就，传承学术精神大会揭晓了2025年EBMT荣誉会员（Honorary Members）名单，向四位在血液与骨髓移植领域做出卓越终身贡献的专家致敬。法国巴黎东克雷泰伊大学血液学的Catherine Cordonnier教授，因在感染性疾病管理方面的领导地位，以及创办EBMT首个感染管理培训课程而获奖。该课程至今仍是EBMT教育体系的重要组成部分。她强调，血液病学与感染病学的融合是实现安全有效治疗的关键。法国巴黎圣安东尼医院的Myriam Labopin教授将EBMT形容为“创造力与协作精神的庇护所”，并指出科学创新源于开放合作。作为EBMT长期的高级统计专家，她三十余年的贡献为学会的数据驱动发展奠定了核心基础。德国汉堡明斯特大学医院的Norbert Schmitz教授，因其在霍奇金淋巴瘤治疗中的开创性研究和为EBMT长期贡献受到表彰。他推动了自体造血干细胞移植成为霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。巴黎西岱大学和圣路易斯医院的血液学领军人物Gérard Socié教授因在移植物抗宿主病（GVHD）与移植并发症研究方面的长期投入荣获殊荣。他对EBMT多个工作组和科学任务小组的指导，为学会的科学与教育战略留下了深远影响。这四位荣誉会员不仅是各自领域的科学引路人，更以谦逊精神和服务意识，影响并启发了一代医学从业者。致敬讲座与悼念缅怀先驱贡献，推动领域发展开幕式庄重肃穆地向已故的EBMT自身免疫性疾病工作组（ADWP）主席Riccardo Saccardi教授致以深切悼念。Fabio Ciceri教授认为，Saccardi教授奠定了HSCT在自身免疫性疾病领域的应用。作为一位坚守原则、低调谦逊却影响力深远的科学家，他长期致力于倡导移植的标准化，推动了细胞疗法认证基金会（FACT）与国际细胞治疗协会（ISCT）联合认证委员会（JACIE）和EBMT联合发布FACT-JACIE造血细胞治疗产品采集、加工和施用的国际标准第九版（HCT 9标准）和FACT-JACIE免疫效应细胞国际标准第三版（IEC），并在自身免疫性疾病登记数据库的建设进程中发挥关键作用。英国伦敦帝国理工学院Paolo Muraro教授发表悼念演讲，认为Saccardi教授是推动HSCT融入多发性硬化（MS）治疗体系的先驱，与欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会（ECTRIMS）等学会共同起草多项共识指南。其贡献不仅重塑了意大利的MS治疗格局，更在全球范围内引领了MS治疗策略的革新。意大利热那亚大学神经科学系前主任Gianluigi Mancardi教授发表主题讲座，深入梳理了HSCT治疗MS的发展历程，尤其聚焦于复发缓解型MS（RRMS）。他结合历史背景、临床数据与最新成果，系统论证了HSCT作为一种潜在变革性治疗方法的科学基础。最新数据显示，接受HSCT治疗的RRMS患者中，85%在五年后达到“无疾病活动”（NEDA）状态，70%的患者在十年后依然未出现疾病进展。在一项针对HSCT与常规免疫抑制治疗（米托蒽醌）进行头对头比较的II期随机临床试验中，移植组显示出近80%的疾病控制优势，充分证明了HSCT在控制高度活动性疾病中的强大潜力。HSCT的安全性也显著改善，治疗相关死亡率从过去的5%以上降至如今的1.3%左右。这些进展使得HSCT逐渐成为临床实践中的可行选项，尤其适用于对高效药物无效的MS患者。基因治疗主题演讲治疗突破与伦理公平意大利罗马IRCCS Bambino Gesù儿童医院儿科血液学和肿瘤学系主任Franco Locatelli 教授在主题演讲中，介绍了基因治疗在β地中海贫血和镰状细胞病等血液病中的进展，剖析了可及性带来的伦理挑战。谈及β地中海贫血时，基于慢病毒载体的基因疗法让超90%重度输血依赖型β地中海贫血患者实现长期输血独立，实现了里程碑式的突破。在镰状细胞病治疗中，CRISPR-Cas9基因编辑技术靶向失活BCL11A基因，在中位随访24个月的临床研究中，95%患者消除了血管阻塞性危象（VOC），迎来生活质量的根本性提升。但Locatelli教授警示，因监管障碍和经济压力，不少制药企业退出先进治疗产品（ATMP），对治疗公平性构成威胁。他呼吁EBMT各方组织机构介入，建立国际联盟，支持基因疗法研发、生产与全球供应，帮助资源有限地区的患者受益。基因治疗与基因编辑领域先驱、意大利米兰圣拉斐尔慈善募捐基因治疗研究所Luigi Naldini教授分享了400多例慢病毒载体基因治疗的长期随访数据，证实了基因治疗在多种遗传性疾病中的持久疗效与安全性。他指出，基于CRISPR-Cas基因编辑系统的单碱基编辑器（base editors, BEs）和引导编辑器（prime editors, PEs）的迅猛发展，使精准修复遗传缺陷成为可能，但也带来染色体易位等新风险，临床应用时需严格监控。Naldini教授还介绍了正在新生儿模型中测试的体内基因编辑（In Vivo Genome Editing）技术，以及以抗体为基础的预处理方案替代传统化疗。这些创新有望提高治疗安全性与耐受性，助力基因治疗从罕见病领域向更广泛人群拓展。他郑重地指出：“我们不能止步于罕见病治疗，而应将这些疗法推向全球。‘可及性’应该是终极目标。”结  语EBMT 2025开幕式为这场医学盛会揭开了意义非凡的序幕。在佛罗伦萨这座兼具深厚历史底蕴，又象征着新生与传承的城市中，EBMT描绘了卓越科学引领与人文关怀践行的未来发展蓝图。全球专家学者将继续围绕前沿议题展开为期四天的深入探讨，不仅有望诞生改变医学实践的创新理论与技术，更将有效整合全球资源，缩小不同地区的医疗水平差距，为移植医学和细胞治疗的发展注入源源不断的活力。同时，大会所营造的开放包容的交流氛围，也将为青年科研人才搭建广阔的成长平台，助力成长为推动行业进步的中坚力量。这场盛会的深远影响，不仅局限于医学领域，更将为全球患者的健康福祉带来积极且持久的改变，在人类健康事业的发展进程中，书写浓墨重彩的崭新篇章。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

近年来，全基因组关联研究GWAS揭示了大量与复杂性状相关的基因座。传统观点认为，单一因果位点解释了基因座中大部分的关联信号，因此，既往研究大多关注功能最强的位点，选择性摘下“低垂的果实”。 2025年2月17日，中国医学科学院基础医学研究所龙尔平与美国国立卫生研究院Jiyeon Choi合作，在The American Journal of Human Genetics期刊发表了题为An evolving understanding of multiple causal variants underlying genetic association signals的观点论文，提出“多因果位点”假说：基因座关联信号中存在被忽略的因果位点，可在不同生物学时空，通过调控额外的靶基因发挥功能，为解读复杂性状/疾病的遗传基础提供新的视角。 早期GWAS研究聚焦于在高连锁不平衡LD区域识别单一功能位点。例如，FTO基因座的研究揭示rs1421085通过调控IRX3和IRX5的表达影响脂肪细胞热生成通路；8q24基因座中的rs6983267被鉴定为MYC基因远端增强子，与结直肠癌风险相关。而在慢性丙型肝炎清除相关的IFNL3/4基因座中，rs368234815位点不仅揭示了新基因IFNL4的存在，还提供了疾病治疗的潜在靶点。BCL11A基因座中的rs1427407位点在镰状细胞病和地中海贫血中影响胎儿血红蛋白水平。这些研究通常通过基因编辑等实验验证位点的功能，从而形成“单一因果位点”基础。 然而，越来越多的证据表明，GWAS基因座中存在多个因果位点。以FTO基因座为例，新的研究发现至少四个非编码的功能位点，分别位于不同的增强子区域，时空特异性地调控不同的基因。此外，高通量平行报告测序MPRA研究发现17.7%的eQTL基因存在多个拥有显著效应的因果位点；在1q42.1黑色素瘤基因座中，鉴定了至少3个因果位点。这些发现挑战了学界普遍秉持的“基因座内只有一个因果位点”观念。如果把因果位点比作“凶手”，那么传统观点认为“凶手只有一个”；最新研究却表明：“凶手可以是一个团伙，甚至可以是不同的团伙，通过不同的方式，在不同的时空作案”。 “多因果位点”假说给现有的统计遗传和功能实验体系提出了更高的挑战。在统计方面，条件分析和精细定位等方法在高LD区域难以准确识别因果位点（图1）。在实验方面，高通量MPRA技术在测试位点的联合/内源性效应时仍存在局限性；CRISPRi技术的调控精度不足，碱基水平的编辑仍面临低效率与脱靶问题。此外，统计与功能验证的结合也存在困难，因为部分位点虽然没有达到显著阈值，但可能在功能实验上有证据支持。因此，一个有趣的问题是，多个因果位点如何在不同人群中共同进化？根据效应模式（加性、协同或冗余）的不同，可能存在多种答案。 图1. SuSiE-RSS与FINEMAP在单因果（A）和多因果（B）基因座中的模拟结果 最后，如何理解“多因果位点”假说的意义？一方面，解析因果位点的功能有助于理解遗传信号-靶基因-下游通路的联系、跨群体的遗传机制、复杂性状的遗传架构。另一方面，假说呈现了横跨位点、基因、通路多个水平复杂且相互关联的调控逻辑，将作为一种全新的视角去解释同一基因座在组织细胞水平上的多样性、同一疾病在不同机制水平的多样性、以及不同疾病之间的遗传多效性。掌握了多因果位点导致疾病的共性机制和个性规律，将更有针对性地制订共病的防治策略。      中国医学科学院基础医学研究所龙尔平研究员为本文第一兼通讯作者，美国国立卫生研究院Jiyeon Choi教授为共同通讯作者，共同第一作者Jacob Williams和共同资深作者Haoyu Zhang为论文作出重要贡献。 参考资料： https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(25)00018-7 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。