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更新于：2025-05-07

HSP90B1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

94 kDa glucose-regulated protein、endoplasmin、GP96

+ [10]

简介

Molecular chaperone that functions in the processing and transport of secreted proteins (By similarity). When associated with CNPY3, required for proper folding of Toll-like receptors (By similarity). Functions in endoplasmic reticulum associated degradation (ERAD) (PubMed:18264092). Has ATPase activity (By similarity). May participate in the unfolding of cytosolic leaderless cargos (lacking the secretion signal sequence) such as the interleukin 1/IL-1 to facilitate their translocation into the ERGIC (endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment) and secretion; the translocation process is mediated by the cargo receptor TMED10 (PubMed:32272059).

关联

项与 HSP90B1 相关的药物

KMHH-03

靶点

HSP90B1

作用机制

HSP90B1 inhibitors

在研机构

北京康明海慧生物科技有限公司

原研机构

北京康明海慧生物科技有限公司

在研适应症

晚期乳腺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

AR-1006

靶点

HSP90B1

作用机制

HSP90B1调节剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

KUNG65 benzamide derivatives

靶点

HSP90B1

作用机制

HSP90B1 inhibitors

在研机构

University of Notre Dame

原研机构

University of Notre Dame

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 HSP90B1 相关的临床试验

ChiCTR2400091223

/ Suspended早期临床1期IIT

An exploratory study on safety and efficacy with injection KMHH-03 in advanced malignant tumor patients

开始日期2024-10-23

申办/合作机构

Shanxi Bethune Hospital

CTR20230739

/ Recruiting临床1期

注射用KMHH-03在晚期乳腺癌受试者中的安全性、耐受性及药代动力学特征研究

主要目的：（1）评价注射用KMHH-03在晚期乳腺癌受试者中的安全性及耐受性；（2）确定注射用KMHH-03单次给药的剂量限制性毒性（DLT）与最大耐受剂量（MTD）。次要目的：（1）评价注射用KMHH-03在晚期乳腺癌受试者中的药代动力学（PK）特征；（2）评估注射用KMHH-03在晚期乳腺癌受试者中的免疫原性；（3）观察注射用KMHH-03在晚期乳腺癌受试者中的初步疗效，为后续临床试验推荐剂量和给药方案提供依据。

开始日期2023-10-11

申办/合作机构

北京康明海慧生物科技有限公司

100 项与 HSP90B1 相关的临床结果

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100 项与 HSP90B1 相关的转化医学

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0 项与 HSP90B1 相关的专利（医药）

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1,984

项与 HSP90B1 相关的文献（医药）

2025-06-01·Toxicology

Subacute exposure of male adolescent rats to 2,2′,5,5′-tetrachlorobiphenyl-4-ol via a polymeric implant causes gene expression changes in the brain and metabolomic disruption in serum

Article

作者: Ankrum, James A ; Klingelhutz, Aloysius J ; Wang, Hui ; Bullert, Amanda J ; Doorn, Jonathan A ; Linahon, Morgan J ; Lehmler, Hans-Joachim ; Dailey, Michael E

Polychlorinated biphenyls (PCBs) remain an environmental health concern due to their persistence and ongoing release from legacy and emerging sources. 2,2',5,5'-Tetrachlorobiphenyl (PCB52), a PCB congener frequently detected in the environment and human blood, is oxidized to 2,2',5,5'-tetrachlorobiphenyl-4-ol (4-52). The neurotoxicity of this hydroxylated (OH-PCB) metabolite remains poorly characterized. In this study, we exposed 4-week-old male Sprague Dawley rats to 4-52 via a polymeric implant drug delivery system grafted in the subcutaneous cavity at 4-52 concentrations of 0 %, 1 %, 5 %, and 10 % in the implant (w/w) for 28 days. Metabolomic analyses were performed in the serum. RNA sequencing, immunofluorescence, and dopamine (DA) measurement with electrochemical detection were used to characterize the effects of 4-52 on the striatum and cerebellum, brain regions implicated in PCB neurotoxicity. Serum metabolomic analysis revealed disruptions in the "arginine biosynthesis" pathway following 4-52 exposure. Exposure to 4-52 caused moderate transcriptomic changes in pathways related to "oxidative phosphorylation" and "neuroactive ligand-receptor interactions." Immunofluorescence showed no significant alterations in microglial, astrocytic, or apoptotic biomarkers. In the medium dose group, the levels of the DA metabolite DOPAL (3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde) were significantly reduced in the striatum. Subsequent multi-omics network analysis identified interactions among OH-PCBs, endogenous metabolites, and the transcriptome. For example, levels of glutamic acid, aspartic acid, choline, and glycerophosphocholine negatively correlated with 4-52 in the striatum. Expression levels of heat shock protein (HSP) family genes, Hsp90b1, Hspa8, and Hspa5, positively correlated with serum metabolites, including proline, 1-methylguanidine, and methionine sulfoxide. These findings identify novel biomarkers and targets of 4-52-induced neurotoxicity.

2025-06-01·Colloids and Surfaces B: Biointerfaces

GRP94 mediates blood-brain barrier permeation and substantia nigra-specific drug distribution in Parkinson’s disease

Article

作者: Zeng, Yuteng ; Lv, Taiyong ; Liu, Qiao ; Han, Liang ; Lv, Ziyan

Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder, which is characterized by pathological changes and progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, e.g., endoplasmic reticulum stress. The blood-brain barrier (BBB) restricts the intracranial drug concentration and the therapeutic outcomes to a remarkable degree. Receptor-mediated transport has been extensively leveraged to design brain-targeting drug delivery systems to enhance intracranial drug levels. However, the target receptors at the BBB are widely expressed in normal brain parenchymal cells, which would affect drug distribution in local diseased brain regions, e.g., the substantia nigra in Parkinson's disease. Here, we found glucose-regulated protein 94 (GRP94), as an endoplasmic reticulum resident protein, is upregulated at the surface of substantia nigra neurons in Parkinson's disease. Considering that GRP94 could function like receptors to trigger cellular endocytosis and transcytosis, we constructed GRP94-specific peptide ligand NGPTHE-modified N-NPs and found that N-NPs could specially deliver drugs to the locally affected substantia nigra in Parkinson's disease. This study provides a GRP94-based proof-of-concept strategy for specific drug delivery for Parkinson's disease.

2025-04-01·Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry

Impaired unfolded protein response, BDNF and synuclein markers in postmortem dorsolateral prefrontal cortex and caudate nucleus of patients with depression and Parkinson's disease

Article

作者: Callado, Luis F ; Paz, Verónica ; Miquel-Rio, Lluis ; Meana, J Javier ; Sarriés-Serrano, Unai ; Santana, Noemí ; Sancho-Alonso, María ; Bortolozzi, Analia

Major depressive disorder (MDD) is characterized by significant impairment in social, emotional, and cognitive functioning. Its precise pathophysiology remains poorly understood. Alterations in protein homeostasis and some misfolded proteins have been identified within the brains of patients diagnosed with neuropsychiatric disorders. In contrast to neurodegenerative processes such as Parkinson's disease (PD), where the accumulation of aggregated α-synuclein (α-Syn) protein is a primary cause of significant neuronal loss, altered proteostasis in MDD may result in loss-of-function effects by modifying synaptic neuroplasticity. Moreover, aberrant activation of endoplasmic reticulum (ER) pathways may intensify the pathological alterations due to altered proteostasis. In this study, dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) and caudate nucleus from MDD patients and non-psychiatric controls were used. Postmortem samples of same brain areas from PD patients (Braak 2-3 and 5-6) and controls were also included. Protein levels of ER and unfolded protein response (UPR), synucleins (α-, β- and γ-Syn), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were measured by Western-Blot. Phospho-eIF2α/eIF2α ratio was increased in the dlPFC and caudate nucleus of MDD and PD patients compared to their respective controls. Brain area-dependent changes in BiP and GRP94 levels were also found. We further detected accumulation of immature BDNF precursors and opposite changes in α- and β-Syn levels in the dlPFC of MDD and PD patients compared to controls. Our findings suggest that alterations in proteostasis contribute to the pathophysiology of MDD, as previously described in PD. A deeper understanding of the pathways involved will identify other candidate proteins and new targets with therapeutic potential.

项与 HSP90B1 相关的新闻（医药）

2024-12-09

·医药速览

Toll样受体的辅助分子及其功能

前言模式识别受体（PRRs）是一类先天免疫受体，是病原体相关分子模式（PAMP）的传感器；同时PRRs还可以识别响应压力或组织损伤而释放的内源性分子，从而充当损伤相关分子模式（DAMP）的传感器。Toll样受体（TLR）是识别许多病原体衍生大分子的PRR，TLR激活导致转录因子核因子-κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRFs）的激活，分别产生促炎细胞因子和I型干扰素（IFNs）。 TLRs是I型跨膜蛋白，由胞外结构域中的富含亮氨酸重复序列（LRR）、单个跨膜结构域和参与信号衔接分子募集的细胞质Toll/IL-1受体（TIR）结构域组成。人类表达10个功能性TLR（TLR1至TLR10），TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6位于细胞膜上，在那里它们识别病原体表面的分子成分。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9存在于细胞内内涵体膜上，在那里它们介导核酸的识别。 TLR形成异二聚体或同源二聚体作为触发信号的手段，细胞外和内体TLR的外结构域序列都是同源的，这一特征与它们识别的配体的多样性形成鲜明对比。配体区分的一种模式依赖于TLR外结构域中存在残基的差异，然而氨基酸变异和异二聚体的形成只能为识别不同的TLR配体提供有限的支持。因此，必然存在另一种反映TLR配体组成复杂性和多样性的机制，以确保正确的PAMP检测和自我/非自我区分。特定的辅助蛋白或辅因子可以发挥这一作用：它们是TLR功能所必需的，它们与TLR或TLR配体相互作用，辅助TLR的激活。由于它们在TLR功能中的重要作用，靶向这些辅助蛋白可能有利于旨在操纵TLR激活用于治疗应用的策略。细胞表面TLR的辅因子 LBP LPS结合蛋白（LBP）是一种481个氨基酸的糖蛋白，与来源于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖（LPS）具有高亲和力。在细胞对LPS的应答过程中，LBP主要起催化作用，即LBP将LPS单体从其多聚体中转运到CD14，加速LPS与 CD14的结合，1个分子LBP可促使上百分子LPS与CD14结合，介导TLR4对LPS的反应性。此外，LBP还可以与脂磷壁酸（LTA）、肽聚糖和脂肽结合并将其转移到CD14，这表明LBP不仅可以帮助TLR4的功能，还可以帮助TLR1、TLR2和TLR6的功能。因此，LBP介导了对来源于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的PAMP的先天免疫反应。 MD2 MD2是一种160个氨基酸的糖基化可溶性蛋白，与TLR4的细胞外结构域结合，它是体内TLR4依赖性LPS反应所必需的。TLR4-MD2的晶体结构显示了MD2如何促进TLR4的功能：LPS将其六条脂质链中的五条埋入MD2的疏水口袋中，两个MD2-LPS复合物对于桥接两个TLR4分子至关重要。由于TLR4-MD2异二聚体中的两个TLR4分子具有有限的直接相互作用，MD-2对于TLR4的配体结合和二聚化都是必不可少的。 CD36 CD36是在脂筏中发现的B型清道夫受体家族的双跨膜糖蛋白。CD36与TLR2-TLR6异二聚体的功能有关，CD36增强了对某些TLR2-TLR6配体的免疫反应。在体内，CD36的缺乏会导致革兰氏阳性金黄色葡萄球菌感染的易感性增加。此外，CD36还通过TLR4-TLR6异二聚体的组装介导对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和淀粉样β纤维的炎症反应。 CD36如何介导TLR2-TLR6和TLR4-TLR6的功能尚不完全清楚，但CD36的C末端似乎起着重要作用。酪氨酸激酶LYN与CD36之间的相互作用需要CD36的残基460-463，抑制LYN激酶活性会损害CD36与TLR4-TLR6的结合，并阻断NF-κB对oxLDL的激活。因此，将LYN募集到CD36的C末端对于形成功能性TLR4-TLR6-CD36信号复合物非常重要。 CD14 CD14是一种375个氨基酸的富含亮氨酸的糖蛋白，以可溶形式存在于血液中，或作为髓系细胞上的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定膜蛋白存在。CD14与多种TLR配体相互作用，增强其激活TLR的能力。重组CD14的直接结合研究表明，CD14具有结合多种微生物产物的不同寻常的能力，包括LPS、肽聚糖、Pam3CSK4、polyI:C和CpG DNA。 CD14首先与TLR4介导的免疫反应有关，作为对LPS的反应，CD14是TRIF依赖性信号传导所必需的，在低剂量下是MyD88依赖性信号转导所必需的。CD14还增强了对内体TLR配体polyI:C、咪喹莫特和CpG DNA的免疫反应，CD14可能促进核酸的普遍内化。 CD14除了结合多种配体的能力，还介导了TNF的产生，以响应TLR2-TLR6配体MALP2、LTA、酵母聚糖A和Pam2CSK4，并参与了TLR介导的对各种病毒的免疫反应，CD14究竟如何参与这些过程仍有待确定，但和LPS和核酸类似，CD14可能介导配体与几种TLR的相互作用。 TRIL TRIL是一种由811个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，在其细胞外结构域中含有12个重复的富含亮氨酸序列。研究表明，TRIL介导TLR3和TLR4信号，但不介导TLR2或TLR9信号。TRIL与LPS、TLR3和TLR4免疫共沉淀，表明TRIL参与配体递送。内体TLR的辅因子 Granulin 颗粒蛋白（Granulin）是一种富含半胱氨酸的糖基化多功能蛋白，可以与TLR9相互作用。添加外源性颗粒蛋白前体可增强RAW巨噬细胞对合成寡脱氧核苷酸CpG-B和CpG-C的TNF分泌。在Grn-/-小鼠中，CpG ODN与TLR9的结合受损，因此颗粒蛋白可能有助于CpG递送到溶酶体隔室。这些结果表明，颗粒蛋白有助于CpG的递送，以促进TLR9反应。目前尚不清楚颗粒蛋白是否与表面受体相互作用，以及是什么决定了TLR9对CpG-B和CpG-C而不是CpG-a的反应增强。未来的研究应澄清这些问题，并确定TLR9激活需要哪种形式的颗粒蛋白。 HMGB1 高迁移率族蛋白B1（HMGB1）家族的成员是与染色质相关的核蛋白，参与DNA的转录调控。HMGB1是该家族中研究最多的成员，通过与其受体TLR2、TLR4和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的相互作用介导促炎功能。 HMGB蛋白可能是核酸先天免疫反应的普遍介质。HMGB1结合DNA和RNA，以响应TLR3、TLR7和TLR9的激活，是I型IFN和促炎细胞因子产生所必需的。HMGB1首先被描述为TLR9辅因子，因为它能够结合CpG DNA，与TLR9相互作用，并增强TLR9对CpG的内体递送。外源性添加HMGB1可增强DC和巨噬细胞对CpG的IFN-α和促炎细胞因子的产生。IFN-α的分泌依赖于HMGB1与RAGE的相互作用，RAGE是TLR9的“被动”受体辅因子。HMGB1是TLR9对CpG DNA反应所必需的，由于其结合DNA的能力，可能会加剧自身免疫性疾病。 LL37 LL37是TLR9辅因子，与pDCs中自身DNA向TLR9的递送有关。LL37是一种长37个氨基酸的两亲性肽，在丝氨酸蛋白酶切割其前体后被激活。LL37-DNA复合物对DNA酶的降解具有抗性，并被pDCs内化，定位于早期内体，从那里介导TLR9依赖性IFN-α的产生。目前没有证据表明LL37和TLR9之间存在直接相互作用，这表明LL37在细胞损伤的情况下可能主要作为DNA递送分子。LL37也被证明可以与自身RNA形成复合物，并将这些复合物递送到pDCs，以产生TLR7和TLR8依赖的IFN。LL37在TLR驱动的反应中对宿主防御是否重要仍有待确定。 TLR的伴侣、转运和加工因子 Gp96和PRAT4A Gp96是介导蛋白质折叠的HSP90家族伴侣的内质网（ER）同源物。Gp96普遍表达，并作为专性可溶性同二聚体存在，每个单元由N端ATP结合结构域、高电荷中间结构域和C端二聚结构域组成。gp96的靶点数量有限，包括整合素、血小板糖蛋白复合物和TLR。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR7和TLR9的功能需要gp96。gp96介导TLR的折叠和成熟，然而gp96究竟在哪个阶段干预TLR折叠，以及如何干预的，尚不清楚。 PRAT4A是一种普遍存在且高度保守的可溶性ER管腔蛋白。与gp96类似，PRAT4A对ER中多种TLR的成熟很重要，PRAT4A和gp96协同工作，以确保TLR的正确折叠。 UNC93B1 UNC93B1是一种ER驻留糖蛋白，是内体TLR反应所必需的。研究表明，UNC93B1与TLR3、TLR7、TLR8、TLR9相互作用，内体TLR的跨膜结构域控制着与UNC93B1的结合。核酸感应TLR必须通过其跨膜结构域与UNC93B1相互作用，以便UNC93B1可以介导其递送到内溶酶体，在那里它们可以结合并响应各自的配体。 AP3 适配蛋白3（AP3）是TLR9运输机制的必需成分。AP家族的成员是四聚体蛋白，它们介导分泌和内吞途径中膜蛋白的选择。AP3由四个亚基组成：δ、μ3A、β3A和σ3，负责将DNA/RNA招募到内体中，以输送到溶酶体和溶酶体相关细胞器（LRO）。组织蛋白酶 TLR9在到达内溶酶体隔室时进行蛋白水解处理，也可能在具有低pH值和蛋白酶的早期内体中进行。处理TLR的蛋白酶必须与TLR9相互作用，因此被认为是辅因子。组织蛋白酶K缺乏导致BMDC细胞因子对CpG的反应降低，表明组织蛋白酶与TLR9功能有关。组织蛋白酶B、组织蛋白酶L、组织蛋白酶S和组织蛋白酶F被鉴定为与B细胞系TLR9功能相关的因子。此外，单个组织蛋白酶的抑制剂未能完全抑制切割和TLR驱动的反应，表明要获得完整的TLR9活性，需要多种组织蛋白酶的活性。小结 TLR受体可以识别差异很大的PAMP，但显示出结构保守的外结构域。许多有助于配体区分和受体信号传导的分子已经被鉴定出来，这些分子显示出不同的功能：辅因子、信号适配器以及TLR功能的调节因子。TLR特异性激活的最终结果必须来自这些介质的组合，从而产生复杂的信号。由于它们对TLR功能的贡献，对有助于激活TLR的辅因子的研究非常重要，有助于我们更好地理解控制先天性和适应性免疫的TLR途径。尽管这些认识是否可以应用于设计新的疗法尚无法衡量，但操纵TLR的其他手段仍然是一个非常理想的目标。参考文献： 1.Accessory molecules for Toll-like receptors and their function. Nat Rev Immunol.2012 Feb 3;12(3):168-79 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

细胞疗法

2024-12-08

·生物探索

Nature Methods | 从胚胎到老年：人类造血干细胞全生命周期的动态揭秘

引言造血系统是维持人体健康的重要基石，负责产生血液中的红细胞、白细胞和血小板。这一系统的核心，是一种特殊的细胞——造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）。它们以极高的多能性和自我更新能力，为人体提供源源不断的新鲜血液。然而，随着年龄的增长，造血干细胞的功能会发生显著变化，影响着人体对感染的抵抗能力、血液输送氧气的效率以及对伤口的修复速度。这些变化不仅影响正常的生理状态，也与多种血液疾病的发生密切相关，如白血病、骨髓衰竭等。因此，理解造血干细胞在整个人类生命周期中的动态变化，成为生命科学和医学研究中的一大热点。长期以来，研究人员在小鼠模型中观察到造血干细胞随年龄变化的显著模式，但由于人类与小鼠的生理差异，这些发现无法直接应用于人类体系。要填补这一知识空白，研究人员需要在人类身上开展更全面和细致的研究。近年来，单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术的发展，为解决这一问题提供了突破口。这种技术可以精确捕捉单个细胞的基因表达状态，帮助研究人员绘制不同阶段造血干细胞的功能图谱。基于这一背景，一项前沿研究对人类从胚胎期到老年期的造血干细胞进行了系统性分析，揭示了它们在不同年龄阶段的基因表达网络和分化优先级的变化。研究发现，胎儿期的造血干细胞具有强大的多能性和自我更新能力，主要分化为髓系细胞以支持发育需求；而成年后，这种优先级转变为红细胞和血小板的生产；到了老年期，造血干细胞则倾向于扩增多能干细胞，却伴随功能衰退。这些发现不仅深化了我们对造血干细胞生命周期的认识，还为理解相关疾病（如急性髓系白血病）的发生机制提供了重要线索。（12月5日Nature Methods “The dynamics of hematopoiesis over the human lifespan”）揭开生命之源：造血干细胞的奇妙世界在我们的身体中，血液以一种近乎奇迹的方式无声地流动，不仅输送氧气和营养，还抵御外来病菌的侵袭，修复伤口，并维持生命的平衡。而这一切的幕后功臣，是一种名为造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）的神奇细胞。它们是血液系统的“起点”，肩负着产生红细胞、白细胞和血小板的任务，是维系生命不可或缺的基础。造血干细胞之所以被称为“干细胞”，是因为它们具有多能性（pluripotency）和自我更新能力（self-renewal）。这意味着，它们不仅可以无限次复制自己，还能够分化成各种类型的血细胞，以满足人体的需求。从胎儿期到成年，再到老年，每时每刻，造血干细胞都在默默适应我们身体的不同需求：在出生前，它们主要分化为髓系细胞以支持快速发育；而在成年后，它们开始优先生成红细胞和血小板，以维持血液循环的高效运转；到了老年，造血干细胞的优先级再次发生转变，更倾向于扩增自己，然而功能却逐渐衰退。这种分工背后的奥秘，隐藏在它们的基因表达网络中。研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对人类从胎儿期到77岁年龄段的造血干细胞进行了深入研究。他们发现，胎儿期的造血干细胞表现出极高的多能性和分化能力，其基因表达更倾向于支持组织发育和免疫系统的建立。而成年人的造血干细胞则开始优先分化为适应日常生理需求的细胞，如红细胞和免疫细胞。至于老年阶段，这些细胞表现出更多与衰老相关的基因特征，如蛋白质代谢紊乱和抗应激能力下降。生命的旅程：造血干细胞的成长与蜕变从胚胎到老年，造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）就像生命的“时间旅人”，在不同阶段展现出各具特色的功能变化和适应能力。这种旅程不仅塑造了血液系统的复杂性，更是理解生命进程的一把钥匙。在胚胎期，造血干细胞的舞台集中在胎儿肝脏中。这个阶段的造血干细胞犹如“超级工程师”，展现出强大的多能性和自我更新能力，为快速发育的机体提供充足的髓系细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）。这些细胞不仅帮助胎儿应对感染，还在组织形成中扮演关键角色。例如，研究显示，胎儿肝脏中的造血干细胞比成年骨髓的造血干细胞具有更高的增殖能力，同时其基因表达网络更加活跃，展现出强劲的适应性和分化潜力。随着出生，造血干细胞的“工作场所”迁移至骨髓。新生儿和儿童时期，造血干细胞的优先级逐渐转向淋巴系细胞的生成，为发育中的免疫系统提供强大的防御能力。研究发现，这一阶段的造血干细胞显现出高水平的淋巴细胞相关基因表达，例如DNTT基因，这对B细胞和T细胞的生成至关重要。进入成年，造血干细胞的分化开始更多地服务于日常生理需求。它们专注于生成红细胞和血小板，确保血液输送氧气和维持凝血功能的高效运行。然而，到了老年期，造血干细胞面临前所未有的挑战。研究揭示，老年阶段的造血干细胞优先扩增自身，但功能显著下降，表现出明显的髓系偏向（myeloid bias），这是由于基因表达中与衰老相关的信号增加，例如与蛋白质代谢紊乱相关的基因。人类造血干/祖细胞（HSPC）成熟与衰老的全景图（Credit: Nature Methods）细胞处理与分析流程（图a）研究收集了来自26名供体的HSPC样本，覆盖从胚胎10周到77岁的多个生命阶段，包括胎肝、脐带血以及成年骨髓等不同造血部位。通过单细胞RNA测序技术，对每个样本中的HSPC进行高分辨率基因表达分析，从而描绘其在不同生命阶段的变化轨迹。 UMAP降维可视化（图b）利用UMAP技术，将所有样本的HSPC基因表达数据降维并进行可视化。通过Louvain聚类，研究人员将HSPC分为多个细胞亚群，包括红系（erythroid）、粒系（granulocyte）、淋巴系（lymphoid）、单核/树突细胞（monocyte/dendritic cell, Mono/DC）、巨核细胞（megakaryocyte, Meg）以及嗜碱性粒细胞/肥大细胞（basophil/mast cell, Baso/Mast），同时标注了未分化的细胞群体。每一分群的分化特性是基于基因表达模式定义的。特征性标记基因表达（图c）展示了与各类HSPC分化状态相关的特征性标记基因在UMAP上的分布。例如：KLF1：红系分化的标记；ELANE：粒系分化的标记；DNTT：淋巴系分化的标记；MPEG1：单核/树突细胞的标记；PF4：巨核细胞的标记；HDC：嗜碱性粒细胞/肥大细胞的标记。这些基因的表达分布清晰地展示了各类HSPC的分化趋势。不同年龄阶段的HSPC分布（图d）随机抽取了不同年龄阶段（从胎儿到老年）中的4000个HSPC，展示了各阶段细胞分布在UMAP上的差异。总细胞数随年龄阶段变化而不同，覆盖了从胎儿期到老年期的完整生命周期。 HSPC分化状态的相对频率（图e）显示了各HSPC谱系状态（如红系、粒系、淋巴系等）在不同生命阶段中的相对频率。例如，胎儿期以红系和髓系细胞为主，儿童期淋巴系细胞占主导地位，而在成年和老年阶段，髓系偏向逐渐增加。主成分分析（PCA）（图f）基于HSPC的状态组成进行主成分分析，揭示了不同年龄阶段HSPC的显著差异。例如：PC1区分了儿童期和其他阶段；PC2主要区分成年和老年阶段；PC3则分离出胎儿期和围产期的造血特征。进一步分析显示，这些主成分是由特定HSPC状态的正或负贡献决定的。基因的密码：解读造血干细胞的年龄“指令” 造血干细胞在人类不同生命阶段展现的多样性背后，是一套精密的基因表达网络。这些“基因指令”像是造血干细胞的导航系统，精准引导它们在合适的时间分化出所需的血细胞类型。研究表明，胎儿期和老年期的HSC基因表达有着显著的差异，这些特定的基因网络深刻影响着细胞的功能和分化优先级。在胎儿期，HSCs的基因表达集中于支持发育的高效分化和多能性。研究发现，胎儿肝脏中的HSCs高度表达FOS、JUN等基因，这些基因与细胞增殖和自我更新密切相关。此外，胎儿期的HSCs还表现出与免疫系统早期建立相关的基因表达，例如DNTT，这对生成淋巴系细胞（如B细胞和T细胞）至关重要。胎儿HSCs的这一基因网络让它们具备强大的再生能力和适应性，能快速满足机体发育对各种血细胞的需求。然而，到了老年期，HSCs的基因表达图谱发生了显著变化。研究发现，老年HSCs更倾向于髓系分化，这种“髓系偏向”（myeloid bias）与老年人免疫力下降以及血液疾病（如白血病）的发生密切相关。这一阶段的HSCs显现出高度表达与蛋白质代谢紊乱和应激反应相关的基因，如HSP90B1和RPLP2。此外，老年HSCs的基因网络中出现了更多与炎症相关的信号，提示它们可能处于一种慢性炎症环境中，这对细胞功能造成进一步损害。造血与健康：为何年龄改变一切？造血干细胞是人体维持健康的核心动力，但其功能随年龄变化而经历深刻转变。这些变化不仅影响免疫系统的防御能力，也决定了血液系统的更新效率，并与多种血液疾病的发生密切相关。在年轻阶段，HSCs表现出极高的多能性，能够平衡产生红细胞、白细胞和血小板，保障血液系统的正常运行。童年时期，HSCs的分化优先级向淋巴系细胞倾斜，为机体建立强大的适应性免疫系统提供支持。然而，随着年龄的增长，HSCs的优先分化方向逐渐从淋巴系转向髓系（myeloid bias）。研究表明，老年HSCs的这种偏向性，导致免疫系统的适应性能力显著下降，机体对感染的抵抗力减弱，同时出现慢性炎症状态的风险增加。这一转变还直接影响了血液系统的更新能力。年轻阶段的HSCs可以快速生成红细胞和血小板，以支持高效的氧气输送和凝血功能。但在老年阶段，HSCs的自我更新能力下降，其基因表达图谱中还出现了更多与应激反应和蛋白质代谢紊乱相关的信号。例如，老年HSCs中的RPLP2和HSP90B1基因表达增加，这不仅标志着细胞功能的衰退，还与造血干细胞扩增过程中失调的应激反应有关。这些功能变化与血液疾病的发生密不可分。研究显示，老年人的HSCs中积累了更多的基因突变，这些突变可能触发如急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）等疾病。此外，老年HSCs中与炎症相关的基因表达增加，可能导致慢性骨髓增生性疾病的发生风险上升。从实验到现实：前沿技术如何重塑研究范式在造血干细胞研究领域，单细胞RNA测序（Single-Cell RNA Sequencing, scRNA-seq）技术的兴起，为这一领域注入了前所未有的活力。凭借其在单细胞层面捕捉基因表达状态的精确能力，这项技术正在彻底改变我们对HSC的认知，开启了新的篇章。过去，研究人员试图揭示造血干细胞随年龄变化的规律，但由于样本异质性和技术限制，很难准确描绘从胚胎到老年的全生命周期图景。而scRNA-seq技术的引入，让研究人员能够在单个细胞水平上追踪基因表达的动态变化，并绘制出覆盖全生命周期的高分辨率造血干细胞“功能地图”。在这项研究中，研究人员采集了从胚胎10周到77岁个体的造血干细胞样本，通过scRNA-seq技术分析了超过5.8万个细胞的基因表达谱，成功定义了造血干细胞在不同年龄阶段的22种状态。这种精细的数据整合，不仅揭示了年龄相关的基因表达网络，还定义了生命各阶段特有的分化模式。此外，研究还结合了时间轴上的数据分析方法，如主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）和非负矩阵分解（Non-Negative Matrix Factorization, NMF），进一步解析了基因表达的变化如何驱动HSC功能的转变。例如，胎儿期的HSC表现出强大的多能性，与FOS和JUN等基因的高表达相关；而老年HSC则显示出更多与衰老和应激反应相关的基因，如RPLP2和HSP90B1。这些技术的结合，让研究人员得以首次从动态角度描绘HSC的生命轨迹。 scRNA-seq技术的另一个重要贡献，是它在疾病研究中的应用。例如，通过将急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的基因表达模式与不同年龄HSC的表达图谱进行比较，研究人员发现AML中一些特定分子特征与胚胎期的HSC高度相似，这与更差的预后显著相关。这一发现为个性化诊断和精准治疗提供了新的线索。技术的发展，为造血干细胞研究注入了新的可能性。它让我们得以深入挖掘细胞层面的奥秘，从而更好地理解健康与疾病的本质。疾病的阴影：造血干细胞与白血病的复杂关联白血病，这种令人谈之色变的血液疾病，其背后隐藏着造血干细胞与年龄相关的复杂关联。急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是最具代表性的一种，其发病机制不仅与HSC的基因突变密切相关，还与细胞在不同年龄阶段的分化特性息息相关。研究显示，AML患者的HSC基因表达特征常常与胚胎期或老年期HSC表现出高度相似性。通过单细胞RNA测序技术，研究人员将AML患者的基因表达模式与正常HSC在不同年龄的基因表达图谱进行了对比，发现许多AML细胞与胚胎期HSC的基因表达特征高度一致。这些AML细胞往往更倾向于利用“早期生命程序”（early-life transcriptional programs），这与更差的预后显著相关。在胚胎期，HSC表现出强大的多能性和增殖能力，这些特性在正常发育中至关重要，但在病理情况下却可能助推癌变。例如，研究发现AML细胞中高表达的基因与胚胎HSC中的关键调控基因（如FOS和JUN）相重叠，这表明这些细胞可能重新激活了“发育阶段”的遗传程序，增强了它们的增殖和适应能力。这种与胎儿特性的联系，让AML在生物学行为上更加具有侵袭性。另一方面，老年期HSC也与AML密切相关。老年HSC的髓系偏向（myeloid bias）和基因突变累积，为AML的发生提供了土壤。研究揭示，老年HSC中与应激反应和慢性炎症相关的基因表达增加，如HSP90B1和RPLP2，这些基因可能通过复杂的分子网络促进癌变。从基因治疗到健康老龄化造血干细胞的研究，不仅揭示了生命在不同阶段的奥秘，还为医学未来打开了广阔的探索空间。首先，基因治疗的潜力不容忽视。研究揭示了HSC在胎儿期和老年期的特定基因表达网络，这些基因不仅决定了细胞的分化优先级，也可能成为疾病干预的关键靶点。例如，通过调控HSP90B1等与老化相关的基因表达，有可能减缓HSC功能衰退，从而改善老年群体的免疫力和血液健康。此外，研究发现急性髓系白血病（AML）细胞常利用早期生命的基因程序，这为开发靶向治疗提供了新思路。如果能够针对这些“胚胎特性”靶点设计药物，可能显著提高AML患者的生存率。与此同时，研究中关于HSC随年龄变化的规律，也为健康老龄化提供了科学依据。随着全球人口老龄化加剧，延缓与衰老相关疾病的发生成为重要的公共健康议题。通过调控HSC的基因表达网络，研究人员可以探索如何增强老年阶段HSC的功能，例如逆转髓系偏向或改善细胞对炎症环境的耐受性。这些策略不仅有助于降低白血病和骨髓衰竭等疾病的发生风险，还可能整体提高老年人的生活质量。此外，单细胞RNA测序等前沿技术的应用，为未来的个性化医疗铺平了道路。通过这项技术，医生可以更精确地识别患者HSC的年龄特征，从而制定更有针对性的治疗方案。例如，在AML治疗中，根据患者肿瘤细胞与不同年龄HSC的相似性，个性化调整疗法可能提高治疗的有效性并降低副作用。展望未来，HSC研究的意义已超越基础科研范畴，它不仅为疾病治疗和预防提供了新工具，更是理解生命过程和实现健康老龄化的重要突破口。随着技术的不断进步和对基因网络的深入挖掘，我们正在朝着一个精准医学和长寿健康的新时代迈进。参考文献 Li, H., Côté, P., Kuoch, M. et al. The dynamics of hematopoiesis over the human lifespan. Nat Methods (2024). https://doi.org/10.1038/s41592-024-02495-0 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？热文新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

基因疗法

2024-11-14

·ioncology

2024 ESMO ASIA丨一文纵览上消化道肿瘤领域精彩壁报！

编者按 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）将于当地时间12月6~8日在新加坡召开，届时将公布多项全球及亚太地区的最新科研和临床进展，进一步推动领域内的学术交流。目前大会官网已披露了摘要标题，《肿瘤瞭望消化时讯》特此整理了食管癌、胃癌、胰腺癌等上消化道肿瘤领域的摘要标题，带您快速浏览大会的精彩资讯！胃癌 183P-HER2过表达或无过表达时胃腺癌对新辅助化疗的反应：一项前瞻性观察研究作者：Pratap K.Deb（印第安纳州加尔各答） 157P-腹膜转移胃癌分化轨迹和耐药特征的单细胞表征作者：Haoxin Peng（中国北京） 158P-SOX方案联合伊尼妥单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的最新疗效与安全性作者：Ying Kong（中国济南） 159P-B细胞的空间组织在胃癌预测和预后中的作用作者：Ryan Tay（新加坡） 160P-胃癌腹膜转移的腹膜生态位进化和微环境重塑作者：Joseph J.Zhao（新加坡） 161P-评估口服维生素B12治疗胃癌患者全胃切除术后维生素B12缺乏症的多中心随机对照试验的Ⅱ期研究作者：Three Aoyama（日本横滨） 162P-围手术期FLOT治疗胃癌和胃食管交界处癌实现PCR的疗效：单机构经验的回顾性分析作者：Xue Ru Ting（乔治市，MY） 163P-腹腔镜辅助胃切除术和常规胃切除术胃癌患者术后饮食摄入量的比较作者：Junya Morita（日本横滨） 164P-一项评估安罗替尼联合特瑞普利单抗作为一线方案治疗PS 2晚期胃癌患者的疗效和安全性的开放标签、单臂、Ⅱ期试验作者：刘可（中国上海） 165P-局部晚期胃癌新辅助治疗后病理完全缓解的预后分析：一项全国性、多中心、回顾性研究作者：Jie Chen（中国上海） 166P-幽门螺杆菌感染胃癌样本中CHOP、GRP94和干性状态之间的相互作用作者：Fatemeh Alizadeh（马什哈德，爱尔兰） 167P-与老年Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者早期复发相关的因素：一项回顾性队列研究作者：Yu-Hsuan Shih（台中市） 168P-肌肉减少症作为接受手术和辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的预后指标作者：Jeong Eun Kim（韩国光明） 169P-真实世界研究中PD-1抑制剂、曲妥珠单抗和一线化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌的疗效和预后作者：刘宝瑞（中国南京） 170P-通过多模式血浆游离DNA分析鉴别恶性和良性胃病变作者：Ho D.Vo（越南胡志明市） 171P-一项关于80岁及以上Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者辅助S-1化疗的多中心调查作者：Ai Harinauchi（日本） 172P-环状RNA谱确定circATXN1失调可作为胃癌的一个增殖因子和预后标志物作者：Jie Chen（中国上海） 173P-胃腺癌位置重要吗？来自单个肿瘤中心的回顾性研究作者：Alaaeldin Shablak（英国南安普敦） 175P-副干酪乳杆菌ZJUZ2-3通过3-IAA抑制NF-κB通路来抑制胃肿瘤发生作者：Rui Yang（中国杭州） 176P-DHX9及其靶基因AURKA通过PI3K/AKT和TNF信号通路在胃癌中的功能和机制作者：Zuhua Chen（中国武汉） 177P-HGF介导的MAP17在胃癌细胞增殖和转移中的重要作用作者：ByeongIl Jang（韩国大邱）食管癌 178P-KEYNOTE-859研究更新：帕博利珠单抗+化疗治疗晚期HER2阴性胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌作者：Lina Yin（美国凯尼尔沃思） 179P-个性化微小残留病分析可预测接受根治性放疗的食管癌的预后作者：Lin-Rui Gao（中国北京） 180P-微创海绵细胞学检查在食管鳞状细胞癌和胃贲门腺癌筛查中的应用评估作者：Zhiyuan Fang（中国北京） 181P-围手术期亚叶酸、奥沙利铂、多西紫杉醇和S-1（LOTS）治疗局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的疗效、安全性及游离DNA分析：一项前瞻性Ⅱ期试验作者：Chih Chieh Yen（台南市中环） 182P-东亚地区HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的真实世界治疗模式作者：Do-Youn Oh（韩国首尔） 144P-辅助放化疗在食管角化鳞状细胞癌治疗中的作用作者：Mohamed Z.Elkarany（亚历山大市，EG） 186P-每周对比每月新辅助顺铂和氟尿嘧啶放化疗方案在局部区域食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性作者：Cheng-Lun Lai（台湾台中市） 187P-卡瑞利珠单抗在晚期食管癌中的有效性、安全性和使用模式：基于来自三项前瞻性观察性队列研究的987例患者的个体病例数据（IPD）汇总分析作者：鲁智豪（中国北京） 188P-原发肿瘤和淋巴结病理消退对新辅助化疗免疫治疗后局部晚期食管鳞状细胞癌患者复发和生存率的影响作者：Yixin Li（中国南京） 189P-NC18（一种新型HER2靶向ADC）对Enhertu耐药CDX模型的优越的抗肿瘤活性作者：Zhi Li（中国北京） 190P-替雷利珠单抗治疗食管癌的系统评价和荟萃分析作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 191P-来自印度南部的资源有限环境中接受多模式治疗的非转移性癌食管患者的真实世界数据作者：Ravi Teja R.Matta（印第安纳州拉贾蒙德里） 192P-探索氯硝柳胺在食管鳞状细胞癌中对EHMT2的调节作用作者：I-Chen Wu（台湾高雄市） 193P-DCLK1的激酶活性驱动其在食管鳞状细胞癌中的促干性作用作者：Yuping Yang（中国福州） 194P-呋喹替尼联合S-1治疗一线免疫治疗失败后ESCC患者的剂量探索结果更新作者：Ningning Li（中国北京） 195P-miR-10a-5p靶向TFAP2C促进食管癌的顺铂耐药作者：Kiran Pasbola（印第安纳州新德里） 196P-可切除胃和胃食管结合部癌的围手术期FLOT+免疫治疗的系统评价和荟萃分析作者：Lorenz Fort E.Revillas（奎松市，菲律宾） 198P-新辅助多西他赛加顺铂、5-FU治疗可切除局部晚期食管鳞状细胞癌后，辅助纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性作者：Nozomu Ogura（日本） 244P-基因组分析检测对胃肠道神经内分泌癌治疗结果的影响作者：Toshiki Ozato（日本冈山） 263TiP-TroFuse-015：TROP2定向抗体-药物偶联物sac-TMT对比医生选择的方案治疗经治转移性胃食管腺癌的Ⅲ期研究作者：Kohei Shitara（日本） 264TiP-一项评估德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）联合rilvegostomig和化疗治疗HER2阳性（HER2+）和HER2低表达的胃或胃食管结合部腺癌（GEJA）患者的Ⅰb/Ⅱ期开放标签研究：DESTINY-Gastric03研究第4部分作者：Yelena Y.Janjigian（美国纽约） 265TiP-Ⅰ/Ⅱ期开放标签、伞式平台设计的研究药物联合或不联合pembrolizumab和/或化疗对既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗的晚期食管癌患者的研究：KEYMAKER-U06子研究作者：Sean Kato（日本） 266TiP-替雷利珠单抗联合S-1对于新辅助免疫化疗后根治性切除术后残留原发病灶和淋巴结阴性食管鳞状细胞癌患者的疗效：一项Ⅱ期多中心试验（PPIO-008）作者：Yingjian Wang（中国重庆） 267TiP-CHAPTER-GIST-101：pimitespib联合伊马替尼治疗伊马替尼难治性胃肠道间质瘤患者的Ⅰ期研究作者：WeiPeng Yong（新加坡）胰腺癌 250P-评估液体活检衍生的循环肿瘤DNA（ctDNA）作为预测生物标志物对早期胰腺癌治疗反应的影响作者：Hashim Talib Hashim（Karbala） 252P-XELOXIRI方案在不可切除胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性作者：Biyang Cao（中国北京） 253P-预后营养指数是接受新辅助化疗和手术切除的胰腺癌患者继续S-1辅助化疗的独立危险因素作者：Shinnosuke Kawahara（日本横滨） 255P-NALLONG研究的亚洲队列中既往接受过脂质体伊立替康治疗的转移性胰腺导管腺癌长期幸存者的真实世界结果作者：Chang hoon Yoo（韩国首尔） 256P-胰腺导管腺癌中的PIK3CA突变作者：Omali Pitiyarachchi（澳大利亚兰德威克） 257P-“H”至“H”精准新辅助化疗可提高胰腺癌的可切除率作者：Yonggang He（中国重庆） 258P-真实世界背景下晚期胰腺癌患者治疗方案和总生存期的当前趋势作者：Hiroshi Imaoka（日本） 259P-伊立替康脂质体为基础的方案在中国晚期胰腺癌患者中的应用：一项前瞻性、多中心、观察性真实世界研究作者：Jin Xu（中国上海） 260P-NALIRIFOX作为基于吉西他滨的化疗后转移性胰腺癌的后续治疗：单中心真实世界经验作者：Hisn-Chen Lin（台湾嘉义市）（来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床2期放射疗法