I1 receptor

精神分裂症、双相障碍、抑郁症等不同精神疾病的患者往往表现出相似的临床症状和病理特征，表明这些疾病可能存在共有发病机制。随着全基因组关联分析的开展，遗传学研究发现，这些精神疾病共享了许多风险基因，表明这 精神分裂症、双相障碍、抑郁症等不同精神疾病的患者往往表现出相似的临床症状和病理特征，表明这些疾病可能存在共有发病机制。随着全基因组关联分析的开展，遗传学研究发现，这些精神疾病共享了许多风险基因，表明这些共有风险基因可能与共有发病机制有关，因此研究共有风险基因的功能可提升科学家对精神疾病发病机制的认知。 前期，中国科学院昆明动物研究所研究员李明团队在染色体3p21.1区域鉴定到影响精神分裂症和双相障碍发病风险的转座子插入/缺失多态位点（Alu polymorphism）。研究显示，携带该Alu元件的个体患多种精神疾病的风险升高，且Alu元件显著影响周围DNA序列的增强子活性。近期，研究发现，以CRISPR/Cas9技术将该Alu元件在细胞中删除后会显著降低距其180-Kb的NISCH基因（编码非肾上腺素能咪唑啉-1受体的Nischarin蛋白）的mRNA表达。人脑组织高通量染色体构象捕获结果、基于精神疾病患者和健康个体脑组织的高通量测序结果显示，NISCH的表达升高是精神疾病风险因素。因此，该Alu元件可能通过影响NISCH基因表达参与疾病发生。为探究NISCH异常高表达的功能后果，研究分别在原代培养神经元和小鼠海马脑区过表达了NISCH，发现该基因表达升高会致使蘑菇型树突棘密度显著下降以及突触后致密蛋白Psd95表达的减少，而NISCH可能通过与肌动蛋白关联蛋白Actr2结合影响突触结构。与对照小鼠相比，在海马脑区过表达NISCH的小鼠在Y迷宫范式中出现明显的空间工作记忆障碍。研究显示，降压药可乐定能显著下调NISCH的表达并挽救小鼠的认知功能损伤。上述研究从遗传学研究发现入手，解析了精神分裂症和双相障碍的共有发病机制，发现了降压药可乐定有助于改善认知损伤，为精神疾病的治疗提供了新思路。相关成果以Identification of a psychiatric risk gene NISCH at 3p21.1 GWAS locus mediating dendritic spine morphogenesis and cognitive function为题，发表在《BMC医学》（BMC Medicine）上。研究工作得到国家自然科学基金、云南省基础研究计划和春城计划等的支持。 此外，研究基于对抑郁症全基因组关联分析数据的整合研究，结合跨人群的精细分析、表观基因组分析和体外功能实验，在VRK2基因（编码丝氨酸/苏氨酸激酶）的5'端上游发现一个功能性抑郁症风险变异rs2678907（该变异的疾病风险等位基因型降低DNA增强子活性和VRK2基因表达水平）。上述研究与抑郁症患者脑中VRK2基因的mRNA表达下调现象一致，但该基因的缺失是否导致抑郁样行为仍不清楚。为此，研究利用Vrk2全身敲除小鼠开展的悬尾实验等研究发现，这些小鼠与野生型小鼠相比出现一定程度的抑郁样行为，在腹侧海马中回复Vrk2表达的敲除小鼠出现抗抑郁样行为；在野生型小鼠腹侧海马中特异性敲降Vrk2会导致它们在悬尾和糖水偏好实验中出现抑郁样行为。上述研究表明腹侧海马中Vrk2的缺乏可致使出现抑郁样行为。此外，研究通过稀疏标记染色实验发现，Vrk2敲除小鼠的腹侧海马神经元出现蘑菇型树突棘和瘦长型树突棘密度的显著改变，并大量富集于突触相关生物学通路的蛋白出现磷酸化水平的异常。上述研究为Vrk2参与抑郁症发生的机制提供了潜在线索。相关成果以Reduced Vrk2 expression is associated with higher risk of depression in humans and mediates depressive-like behaviors in mice为题，发表在《BMC医学》（BMC Medicine）上。研究工作得到国家自然科学基金、云南省基础研究计划、春城计划、浙江省杰出青年基金等的支持。

为了系统研究胰腺外分泌部细胞谱系命运转变，研究人员建立了一种可以同时示踪胰腺导管细胞和腺泡细胞的新型双同源谱系示踪技术。 近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌团队以Use of a dual genetic system to decipher exocrine cell fate conversions in the adult pancreas为题在Cell Discovery上发表研究成果。该研究开发了可以同时示踪胰腺外分泌部导管细胞和腺泡细胞的双同源重组酶介导的谱系示踪新技术，利用该技术揭示了在特定条件下，胰腺导管细胞和腺泡细胞可以发生细胞命运转变。该研究为胰腺炎等相关疾病的临床治疗提供了一定理论基础。 胰腺是体内仅次于肝脏的第二大腺体，其中，外分泌部构成了胰腺的绝大部分，主要由腺泡细胞和导管细胞构成。腺泡细胞可以产生和释放大量消化酶，包括淀粉酶、脂肪酶等，这些消化酶经过胰腺导管输送到十二指肠，对于机体消化过程发挥了重要作用。在胰腺中，外分泌导管细胞和腺泡细胞是否可以在生理病理条件下发生谱系转变仍具有一定争议。传统基于Cre-loxP的多项遗传示踪工作对于胰腺外分泌部细胞谱系转变具有不同的结果。揭示胰腺导管细胞和腺泡细胞命运转变可以为胰腺相关疾病的预防和靶向治疗提供帮助和依据。 为了系统研究胰腺外分泌部细胞谱系命运转变，研究人员建立了一种可以同时示踪胰腺导管细胞和腺泡细胞的新型双同源谱系示踪技术。研究人员发现Tnni3-Dre和正交位点特异性双同源重组系统交叉型报告小鼠IR1在胰腺外分泌部中可以特异性标记腺泡细胞，而基本不标记其他类型的细胞，可以避免CK19-CreER小鼠对于腺泡细胞的“非特异性标记”，该设计实现用两个不同的永久遗传报告基因标记胰腺导管细胞和腺泡细胞：zsGreen和tdTomato。 利用该系统，研究人员发现在稳态和胰腺切除情况下，胰腺导管细胞和腺泡细胞主要来源于自我复制，而在胰腺导管结扎和雨蛙素诱导的胰腺炎模型中，一部分胰腺腺泡细胞发生形态转变成管状结构，并不再表达腺泡细胞标记物，细胞命运转变成导管细胞。而在利用白喉毒素介导清除大部分胰腺腺泡细胞后，可以看到胰腺导管细胞参与贡献部分腺泡细胞。利用单细胞测序技术发现，导管细胞转变成为腺泡细胞经历了一个不成熟腺泡细胞的过程，说明胰腺导管细胞同样具有向腺泡细胞转分化的潜能。该研究工作为胰腺炎等相关疾病发病机制的深入挖掘及疾病治疗研究等提供了新的研究工具和思路。 胰腺导管细胞和腺泡细胞之间命运转变 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

近日，美国《科学日报》网报道，用于治疗高血压的「利美尼定」有延缓衰老延长寿命的作用，这一结论来源于发表在英国《衰老细胞》杂志上的研究论文。 利美尼定于1987年4月在法国获批上市，2010年8月在欧盟获批，据药智数据显示，保加利亚、罗马尼亚、匈牙利、奥地利、葡萄牙等8个欧盟国家曾有相关药品获批，从获批的时间和地区范围来看，利美尼定不仅属于老药，且并不算一款畅销全球的药物。 被遗忘的老药有新作用「利美尼定」延缓衰老延长寿命的作用机制 发表在英国《衰老细胞》杂志上的研究论文显示，利美尼定延长了秀丽隐杆线虫的寿命，对成年或老年动物都能减缓其衰老。此外，利美尼定治疗小鼠显示肝脏和肾脏的转录变化类似于热量限制，而热量限制是迄今为止最有效的抗衰老干预措施，这表明利美尼定是一种潜在的热量限制模拟物和一种新型的抗衰老化合物。 生存曲线（a）显示，与1% DMSO对照，除400μM外的所有浓度下，利美尼定处理的WT动物寿命显著延长。量化数据图（b）显示与DMSO对照，100–400μM的每个利美尼定浓度处理的WT平均寿命（天）的数据中，200μM浓度的利美尼定可最大程度延长WT寿命 (19%)。生存曲线（(c）显示，与DMSO对照，在成年第12天用200μM浓度利美尼定可延长寿命。量化数据图（d）显示，与DMSO对照，成虫喂养200μM浓度利美尼定在不同时期（成年第1天或第12天）的平均寿命增加百分比。 图片来源：《细胞衰老》杂志 研究还证明，利美尼定干预给秀丽隐杆线虫带来的寿命及健康寿命上的好处，是由I1咪唑啉受体nish-1来调节的。 生存曲线（a）显示利美尼定在WT中延长了寿命，但在nish-1突变体中没有。（b）图显示在nish -1突变体中，200μM浓度利美尼定挽救延长了nish-1突变体的寿命。耐热性（c）图显示，利美尼定增加暴露于37°C下3小时的存活率和大约20小时的恢复期，这取决于nish-1。柱状图表示每个菌株和/或条件下至少150只动物三个独立试验的平均存活率。量化数据（d–f）图表示在利美尼定存在或不存在的情况下，WT、nish-1突变体和两个nish-1抢救突变体DB03和DB04的随年龄增长的运动性恶化。200μM浓度的利美尼定可显著降低WT和nish-1抢救株与年龄相关的运动退化，数据表示为每个时间点10只动物的合并平均值。图片来源：《细胞衰老》杂志 踪迹难觅的二代中枢降压药「利美尼定」或将重新归来 利美尼定是由法国药企施维雅研发的一款高血压药物，作用靶点为ADRA2，通过作用于咪唑啉受体（im idazo line receptor, IR）和 α2-肾上腺素能受体发挥降压作用，同时能减轻与 α2-肾上腺素能受体结合带来的副作用，在降压的同时能反射性引起迷走神经张力增高，有降低心率作用。 利美尼定1987年4月在法国获批上市，之后的2010年8月在欧盟获批，据药智数据显示，保加利亚、罗马尼亚、匈牙利、奥地利、葡萄牙等8个欧盟国家曾有相关药品获批，从获批的时间和地区范围来看，利美尼定不仅属于老药，且并不算一款畅销全球的药物。 数据来源：药智数据 据药智数据，我国有8个利美尼定相关药品的受理记录，包括原研药企法国施维雅。但在施维雅（中国）官网上显示其在国内销售的高血压有4款、另据国家药监局官网查询目前施维雅在国内批准的产品有10款，都难觅利美尼定的踪迹。 图片来源：施维雅（中国）官网 图片来源：国家药监局官网 国内利美尼定相关药品受理记录中，上海新亚药业受理记录最多，且曾被批准生产，但据上海新亚药业官网显示，其在售的药品并无利美尼定，其药物技术发展历程上也并未罗列利美尼定，了无踪影。 图片来源：上海新亚药业官网 另据笔者在阿里健康大药房和京东大药房查询，均无利美尼定相关产品在售。 值得注意的是，曾有患者在2018年通过网上专业问诊网站春雨医生咨询哪里能购买该药，但得到的答案非常令其失望。图片来源：阿里健康大药房 图片来源：春雨医生 其实利美尼定属于第二代中枢性降压药，代表药物还有莫索尼定，第一代中枢性降压药代表药物有可乐定、甲基多巴等，但由于口干、嗜睡、阳痿、反跳等严重不良反应被临床医师冷落。 第二代与第一代的靶点都是ADRA2，区别是与咪唑啉受体的结合，对I1咪唑啉受体的亲和力远大于a2受体，口干、嗜睡等不良反应较前一代大大减轻。 图片来源：药智数据 值得注意的是，无论是第一代还是第二代中枢性降压药，在1999年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中，并没有将中枢性降压药列为一线药物。 另一款二代中枢性降压药莫索尼定由礼来制药研发，1991年1月在德国获批。不同于利美尼定的是，莫索尼定靶点为ADRA2和NISCH，且对胰岛素抵抗综合征具有非血压依赖的有益作用，雅培制药还曾以联合用药方式开展过2型糖尿病和原发性高血压的临床试验，因此莫索尼定要比利美尼定稍受欢迎，在多个国家和地区获批，且在前几年还活跃在降压药市场。 图片来源：药智数据 据药智数据显示，国内有9款莫索尼定相关药物获批，生产药企不乏亚宝药业、精华制药等上市知名药企。莫索尼定相关药物也先后中标云南、山东、贵州、湖北、北京、湖南、广东、上海等省市的非医保目录或集采。 最近一次在市场上的活跃，在2017年上海医保定点医疗机构药品中标结果动态调整的公示中，天台山制药的盐酸莫索尼定片在目录中。但随着降压药的更新迭代，莫索尼定这个第二代中枢性降压药也像利美尼定一样逐渐消失在大众视野，如今在阿里健康大药房和京东大药房等网上药店也难觅其踪影。 图片来源：国家药监局官网 图片来源：上海阳光医药采购网 有意思的是，英国对莫索尼定似乎情有独钟。 据药智数据显示，2022年4月，SUERTE PHARMA LIMITED的片剂盐酸莫索尼定还被获批。2021年另外2家企业PILSCO LIMITED和LANDMARK PHARMA LIMITED的片剂盐酸莫索尼也曾获批。 图片来源：药智数据 结语 利美尼定具有延缓衰老作用的研究结果，再次将这款被遗忘的降压老药重新拉回到大众视野，虽然只是早期的动物研究，但正如领导这项研究的伯明翰大学教授João Pedro Magalhães所述：随着全球人口老龄化，即使轻微的延缓衰老，好处也是巨大的，这是我们第一次在动物身上证明利美尼定可以延长寿命，还将热衷于探索利美尼定是否有其他临床应用。 医药造福人类无上限，第二代中枢性降压药也许随着利美尼定的进一步临床研究探索，将再次成为药圈关注的焦点。 不管未来成败如何，每一款药物的研发不都是这样过来的吗...  参考资料来源：药智数据、美国《科学日报》网、英国《细胞衰老》杂志声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 提特转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦