SEMA3A

近日（12月27日），根据CDE官网公示，信念医药的BBM-A101注射液已经提交了新药临床申请（IND）。 根据公开渠道可知，BBM-A101注射液是一款用来治疗骨关节炎的AAV载体基因疗法，靶点为IL-1Ra，可通过在关节腔内持续表达抗炎蛋白缓解骨关节炎症，2022年9月时，BBM-A101首先展开了研究者发起的临床研究（IIT）。 近年来，随着AAV用途的逐渐广泛，但是免疫原性问题常常是绕不开的坎，而骨关节炎作为关节腔内局部注射的特殊案例可以避开系统性AAV给药带来的负面效果，在这一基础上，本文将简单汇总目前AAV在骨关节炎中的靶点情况。 Runt相关转录因子1（Runx1） Runx1是一种多功能的转录因子，涉及包括BMP（骨形态发生蛋白）信号在内的多种信号转导途径。在骨关节炎中，Runx1的过表达被证明可以减缓早期骨关节炎软骨的破坏和减轻炎症反应。四川大学华西口腔医学院谢静教授团队研究表明，通过AAV在关节软骨中过表达Runx1，可以观察到关节破坏、骨关节损伤以及生长板退化等骨关节炎症状的减轻。 卵泡抑素Follistatin (FST) FST是一种能结合肌球蛋白和激活素的蛋白质，在神经元疼痛，调控肌生长抑制素和降低炎症中均能发挥一定作用。而肥胖相关的炎症和肌肉功能的丧失在骨关节炎的发展中起着关键作用。肥胖会导致脂肪组织分泌大量的炎症因子，这些炎症因子会进一步促进骨关节炎的发生和发展 早先美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学再生医学中心的研究表明，使用递送FST的AAV基因治疗可减轻高脂饮食诱导的肥胖患者的全身代谢性炎症和创伤后关节炎。 IL-1R IL-1Ra是天然的IL-1受体拮抗剂，具有抑制前列腺素生成、引起血清一氧化氮（NO）浓度升高、急性时相效应物淀粉样蛋白浓度升高、下调环氧合酶-2和胶原酶-1的表达量、阻止白细胞浸润及关节软骨蛋白聚糖的降解以及拮抗IL-1β的促神经生长因子表达，通过抑制炎症反应和减少软骨损伤，IL-1Ra能够减轻骨关节炎患者的关节疼痛症状。 目前该靶点的开发公司有信念医药（BBM-A101）和Genascence（GNSC-001）。 铁死亡相关靶点 铁死亡在骨关节炎发生机制中具有双面性。一方面，它通过对处于病理状态或已被破坏的软骨细胞进行消除，可以维护关节的稳态和延续。另一方面，它也可以对正常软骨细胞造成损伤，从而诱发骨关节炎。 当细胞铁死亡发生时，细胞内铁离子含量明显升高，过量的铁会加速软骨细胞凋亡，进而诱导骨关节炎。GPX4的降低也是铁死亡发生的重要标志，其会导致部分氨基酸代谢异常，影响软骨细胞的分化，对骨关节炎的发生具有促进作用。 上海交通大学附属第六人民医院此前通过向关节内注射携带GPX4特异性短发夹RNA（shRNA）AAV在体内确定了GPX4如何影响OA的发病和进展。 Semaphorin3A Semaphorin3A是信号素家族(Semaphorins)的一员，简称SEMA3A 类风湿性关节炎患者体内SEMA3A含量较正常人群显著减少。SEMA3A能够促进成骨细胞生成并抑制破骨细胞的分化。也可以直接作用于T细胞，阻断细胞肌动蛋白骨架重组，从而影响TCR极化，从而抑制T细胞的活化、诱导Treg细胞的产生。可以诱导巨噬细胞复极化，使促炎型的M1巨噬细胞复极化为M2型，从而改善炎症环境。因此SEMA3A能够直接影响成骨和破骨细胞分化，同时通过调控免疫微环境间接影响成骨和破骨细胞分化从而恢复骨稳态，并抑制炎症，从而达到治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和骨质疏松的目的。 四川大学开发了一款过表达SEMA3A的AAV疗法。专利号：CN116790610 UCHL1 UCHL1是一种能从底物中去除泛素的蛋白酶，属于泛素C末端水解酶（UCHs）家族。它不仅能精确识别和水解泛素C端甘氨酸的肽键，确保维持稳定的单泛素库，还协调多种细胞过程的调节，包括维持突触和心脏功能、调节炎症反应和破骨细胞生成。 南方医科大学第三附属医院脊柱外科二科陈天宇团队通过观察到UCHL1在骨关节炎患者的软骨下骨破骨细胞中表达上调展开了相关研究。他们通过条件性敲除破骨前体细胞中的UCHL1，发现会加剧疾病诱导的软骨下骨异常重塑过程；而使用AAV9载体过表达UCHL1，则能缓解这一过程。这使得UCHL1-AAV9有望成为骨关节炎的潜在治疗方法。 circRNA 近年来，随着circRNA研究领域的开发，骨关节炎中一些circRNA的功能也得到了了解。 新乡医学院开发了一款用AAV递送circRNA来治疗骨关节炎的基因疗法。专利号CN118236392 参考来源： Ruhang Tang et al. Gene therapy for follistatin mitigates systemic metabolic inflammation and post-traumatic arthritis in high-fat diet–induced obesity. Science Advances. 2020. DOI: 10.1126/sciadv.aaz7492 Zhou C, Cui Y, Yang Y, Guo D, Zhang D, Fan Y, Li X, Zou J, Xie J. Runx1 protects against the pathological progression of osteoarthritis. Bone Res. 2021 Dec 7;9(1):50. doi: 10.1038/s41413-021-00173-x. 张平全, 黄子荣, 胡艳, 等. 白介素1受体拮抗剂治疗骨关节炎的研究进展[J]. 生物骨科材料与临床研究, 2023, 20(4): 80-84. Liang W, Feng R, Li X, Duan X, Feng S, Chen J, Li Y, Chen J, Liu Z, Wang X, Ruan G, Tang S, Ding C, Huang B, Zou Z, Chen T. A RANKL-UCHL1-sCD13 negative feedback loop limits osteoclastogenesis in subchondral bone to prevent osteoarthritis progression. Nat Commun. 2024 Oct 10;15(1):8792. doi: 10.1038/s41467-024-53119-2.  本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

Fatty liver disease (steatotic liver disease, SLD for short) is increasingly causing failure of the liver as a vital organ. A team led by researchers has now discovered that a saturated fatty acid in blood vessels leads to the production of the signalling molecule SEMA3A, which closes the 'windows' in the blood vessels. This hinders the transport of fat from the liver to the adipose tissue. The researchers report that the windows open again and the fat in the liver is reduced when SEMA3A is inhibited. Fatty liver disease (steatotic liver disease, SLD for short) is increasingly causing failure of the liver as a vital organ. A team led by researchers from the Institute of Metabolic Physiology at Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU) in collaboration with the German Diabetes Centre (DDZ) and other partners has now discovered that a saturated fatty acid in blood vessels leads to the production of the signalling molecule SEMA3A, which closes the 'windows' in the blood vessels. This hinders the transport of fat from the liver to the adipose tissue. In the journal Nature Cardiovascular Research, the researchers report that the windows open again and the fat in the liver is reduced when SEMA3A is inhibited. In particular, 'metabolic dysfunction-associated SLD' (MASLD for short) can develop due to adverse lifestyle factors such as a high-energy diet and little exercise. It already affects around a third of all people worldwide. Initially, MASLD has no pathological effects, but it can develop into inflammation of the liver. In the long term, this may lead to liver cirrhosis, liver failure or even liver cancer. There is no substitute procedure that can take over the function of the liver in the long term, such as dialysis for kidney failure. Those affected are at high risk and may only be cured by a liver transplant. In addition, people with MASLD have an increased risk of developing type 2 diabetes mellitus or dying from cardiovascular diseases. Obesity favours MASLD, but not all obese people are affected. And conversely, slim people can also develop the disease. The molecular causes of the development of MASLD are not fully understood. A team of researchers from HHU, the DDZ (Leibniz Centre for Diabetes Research at HHU), Düsseldorf University Hospital (UKD) and Forschungszentrum Jülich (FZJ) have now discovered an important aspect that explains how MASLD develops. The leading role is played by windows (Latin: fenestrae) in the endothelial cells of blood vessel, through which substances are exchanged between liver cells and blood. The liver uses these tiny windows to release excess fat particles into the adipose tissue via the bloodstream. The researchers discovered that these windows are closed by a mechanism in which the signalling molecule SEMA3A (semaphorin-3A) plays the central part. This molecule is produced in blood vessels when they are overly exposed to the saturated fatty acid "palmitic acid." Sydney Balkenhol from the Institute of Metabolic Physiology at HHU and the DDZ, first author of the study now published in Nature Cardiovascular Research, points to a discovery made by the team using scanning electron microscopy: The "windows" in the smallest blood vessels of the liver were also closed in mice with fatty liver and type 2 diabetes mellitus. Dr Daniel Eberhard, the other first author, adds: "We were also able to reverse the effect. By inhibiting the signalling molecule, we could defat the liver and thus improve its function again." Corresponding author Dr Eckhard Lammert, Professor and Head of the Institute of Metabolic Physiology at HHU and the Institute of Vascular and Islet Cell Biology at the DDZ, hopes that the discoveries will also lead to a therapeutic approach for humans in the long term: "It may be possible to use the SEMA3A signalling molecule we identified to prevent MASLD and its consequences at an early stage. However, we first need to investigate the processes in humans in detail."

近日，勃林格殷格翰发布了在研疗法BI 764524的1/2a期临床研究HORNBILL的积极数据。新闻稿指出，该研究是首个探索糖尿病黄斑缺血（DMI）治疗选择的研究。研究发现，BI 764524单次和多次玻璃体内给药后耐受性良好，研究达到其主要安全性终点，并显示出潜在疗效的早期迹象。 HORNBILL研究由两部分组成（单次给药剂量递增[SRD]：N=12；多次给药[MD]：N=31），两部分均达到其主要安全性终点。该研究还达到了其预设的早期疗效标准，即第16周时中心凹无血管区面积相较于假注射组达到稳定状态（p<0.2）。这表明BI 764524可能对改善视网膜无血液供应产生积极影响，并且可能阻止微血管进一步缺失。在较短的试验期内，其他次要疗效终点未显示相关变化。即将进行的CRIMSON试验是一项2b期临床试验，旨在进一步评估BI 764524在糖尿病视网膜病变（DR）患者中的安全性和疗效，该研究将在今年晚些时候开始招募受试者。 DMI是糖尿病视网膜病变的一种常见、不可逆的并发症，可能导致失明。当中央视网膜的感光组织长时间未能获得足够的血液供应时，就有可能发生DMI。DMI目前尚无获批疗法。 BI 764524是一种人源化单克隆抗Sema3A抗体，预期可使缺血区域的血管再生，并减少视网膜渗漏，有望解决视网膜疾病中的视网膜无血液供应问题。该化合物由勃林格殷格翰发现并开发，是该公司视网膜疾病研发项目组合的一部分。当前，晚期DR的标准治疗包括玻璃体内抗VEGF治疗或侵入性激光治疗。然而，一些患者尽管接受了这些治疗，病情仍出现进展。BI 764524的作用机制新颖，通过抑制Sema3A通路使缺血区域血管再生，可能克服抗VEGF和激光治疗的局限性。 安全性方面，SRD部分主要终点是发生剂量限制性事件（DLE）的患者人数，数据显示SRD部分未报告DLE。MD部分的主要终点是发生药物相关不良事件（AE）的患者人数。31名患者中7例患者发生眼部AE（BI 764524组3例患者发生4起AE，假注射组4例患者发生6起AE），其中1起AE被报告为与研究药物相关（玻璃体飞蛾症）。此外，还发生1起全身性AE（研究者认为事件加重与研究药物相关）。无眼内炎症或闭塞性视网膜血管炎病例。 参考资料： [1] 勃林格殷格翰发布全球首项糖尿病黄斑缺血研究的积极结果. Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnasia.com/story/446468-1.shtml. [2] Boehringer Ingelheim shares positive results from the first study worldwide in diabetic macular ischemia. Retrieved May 10, 2024, from https://www.boehringer-ingelheim.com/science-innovation/human-health-innovation/positive-results-diabetic-macular-ischemia-treatment 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。