SOX2

4月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，百奥泰启动了BAT8006的首个III期临床。该药物是继普方生物的PRO1184（rinatabart sesutecan）后，第二款进入III期阶段的国产FRα ADC，也是百奥泰第二个启动III期临床的ADC药物。01 叶酸受体α（FRα）概述叶酸受体家族是一组与叶酸代谢相关的膜蛋白，包括叶酸受体α、叶酸受体β、叶酸受体γ和叶酸受体δ等成员，其成员对叶酸及/或其衍生物（例如5‑甲基四氢叶酸）具有高结合亲和力。叶酸受体α（FRα），亦称为叶酸受体1（FOLR1），属于叶酸受体家族，和FRβ亚型同是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白。FRα由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，最初发现是作为叶酸结合蛋白，后来发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。叶酸是维持细胞生长和代谢所必需的重要营养物质，它在DNA和RNA的合成中起着关键作用。在某些快速增殖的癌细胞中，其对叶酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），叶酸受体α表达水平明显增加。这种过度表达是因为癌细胞需要更多的叶酸来维持其异常高的增殖速率和代谢活性。图1. FRα蛋白晶体结构图（叶酸呈绿色，叶酸结合位点呈橙色。由致病性变体诱导的Cys66Tyr取代位置用红色表示，而Cys66和Cys109之间的二硫键用深蓝色表示。）02 FRα作用机制叶酸受体FRα参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。据相关文献，其作用机制主要有如下四种：1. 叶酸结合FRα可通过GP130共受体介导的JAK依赖性过程诱导STAT3激活。2. FRα可与LYN酪氨酸激酶形成大分子复合物来调节PEAK1的磷酸化以促进ERK和STAT3激活。3. GPI锚定的FRα在小窝囊泡中被内化，形成早期的内小体，这些内小体经历酸化和随后的降解与溶酶体融合释放FRα和叶酸。FRα随后被转移到细胞核，并直接作为转录因子发挥作用。4. FRα充当叶酸转运体；快速增殖的细胞需要摄入足够的叶酸，以进行单碳代谢反应和DNA合成、修复和甲基化。图2：FRα 介导的叶酸内化和癌症信号传导调节03 FRα在实体瘤中高表达Scaranti等研究表明，FRα在正常细胞中几乎不表达，在实体瘤中有广泛高表达，因此近年来成为癌症诊断和治疗中的重要靶点。图3：FRɑ在不同类型癌症及相关良性组织中的表达01肿瘤特异性高表达卵巢癌：76-89%的上皮性卵巢癌中高表达，且与高级别、晚期肿瘤相关。肺癌：非小细胞肺癌中14-74%的病例呈现FRα过表达，腺癌的膜表达显著高于鳞癌。乳腺癌：三阴性乳腺癌中表达率为35-68%，而正常乳腺组织几乎无表达。图4. FOLR1基因在肿瘤模型中的表达水平02促癌机制代谢支持：通过内吞叶酸满足癌细胞快速增殖的需求，强化一碳代谢以支持核酸合成。信号通路激活：与LYN酪氨酸激酶形成复合物，激活STAT3和ERK通路，驱动细胞增殖和迁移。转录调控：内化后FRα可转移至细胞核，直接调控Oct4、Sox2等干细胞基因，促进肿瘤进展参与肿瘤已有浸润、转移和发展。吉满生物推出FOLR1稳定过表达细胞系/成瘤细胞系/抗体/蛋白相关产品和服务（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826）靶向FRα药物主要进展目前靶向FOLR1药物用于肿瘤治疗已有多种类型，包括单抗、ADC药物、CAR-T疗法以及双抗等。其中ADC药物进展最快，首个FRa ADC产品Elahere于2022年被FDA加速批准上市。FRα在正常细胞中表达水平较低，但在某些癌细胞中表达水平明显升高，因此近年来成为癌症诊断和治疗中的重要靶点。从临床三期数据上来看，它确实与化疗对比，显示出了在PROC适应症上差异化的疗效。如图所示为试验组与对照组在PFS和OS上曲线的对比，试验组mPFS（INV）为5.62个月，而化疗对照组数据为3.98个月；OS数据上，试验组达到了16.46个月，对照组为12.75个月。华东医药拥有该款上市药物的中国权益，其与2024年也获得NMPA批准。此外，还有多款临床在研的ADC药物，PRO1184、STRO-002（luveltamab tazevibulin）和BAT8006三款药物的进度紧随其后，正在开展III期临床。其他涉及FRα靶向药物双抗以及CAR-T药物等处于临床I期、II期和临床前等阶段。本文将重点介绍的几款进展较快的靶向FRαADC药物。部分靶向FOLR1的药物研发进展 | 来源：药研网进展较快的ADC药物PRO1184PRO1184 （Rina-S）是由 ProfoundBio研发的一种潜在同类最佳（best-in-class）靶向FRα的Topo1 ADC。Rina-S的结构如图所示，sesutecan是普方生物平台自研的亲水性linker（在linker中引入亲水侧链），而payload为喜树碱衍生物exatecan，其毒性在dxd之上，并且该药的DAR值很高，达到了8。图5. Rina-S™的结构Genmab 于 2024 年 5 月刚完成对 ProfoundBio （普方生物）的收购。近期，AbbVie指控ProfoundBio侵权案涉事的就是该款药物 rinatabart sesutecan（Rina-S™）。此前Genmab A/S宣布了Rinatabart Sesutecan在过度预治疗卵巢癌（OC）的I/II期临床研究（RAINFOL-01）队列B1的更新结果：中位随访48周，Rina-S（120mg/m^2，每三周一次，III期拟定给药方案）ORR 55.6%,中位DOR尚未达到，DCR 88.9%，10例患者中仅1例发生疾病进展。对比ESMO 2024的数据，本次更新显示：该药的ORR在时间轴延长的情况下获得了提升——从50%提升到了55.6%，使得患者得到了实质性的获益。普方生物的rinatabart sesutecan，虽然今年二月也启动了全球、多中心、针对卵巢癌和其他表达叶酸受体 α（FRα）的实体瘤的三期临床，但是中国部分还没有启动，特别是其目前收到专利风波，可能也会影响到其研发节奏。CBP-1008CBP-1008是同宜医药基于第一代Bi-XDC技术平台开发的一款靶向叶酸受体（FRα）和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC。此前，CBP-1008已在治疗无药可用的晚期复发卵巢癌患者的1b期临床试验中取得可喜的疗效结果。目前正在进行针对靶点富集、晚期复发卵巢癌患者的II期临床试验。CBP-1018是基于第一代bi-XDC技术平台的第二款双配偶联药物。CBP-1018分子由进一步优化的双配体系统，同时靶向FOLR1和PSMA两个受体，可酶降解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE组成。CBP-1018现在正在作为单药治疗进行临床I期试验，剂量爬坡试验已顺利结束，显示出良好的安全性和耐受性，尚未达到MTD。BAT80064月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，百奥泰启动了BAT8006的首个III期临床。该药物是继普方生物的PRO1184（rinatabart sesutecan）后，第二款进入III期阶段的国产FRα ADC，也是百奥泰第二个启动III期临床的ADC药物。I期研究结果显示，54例既往接受过治疗的铂耐药或铂难治性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌以及输卵管癌患者接受BAT8006（1.8-2.4mg/kg，84/93mg/m2）治疗后，客观缓解率（ORR）为37%，疾病控制率（DCR）为77.8%。总之，目前不断积累的研究表明，FRα因其在肿瘤中的特异性表达和多功能促癌机制，已成为实体瘤治疗的热点靶点。因此，深入研究FRα的功能和机制对于理解其在疾病发生和发展中的作用具有重要意义，有助于研究新型靶向治疗药物。未来，有望为卵巢癌、肺癌等难治性肿瘤提供更有效的治疗策略。吉满生物吉满生物自主设计并开发了一系列FOLR1稳定过表达细胞系/成瘤细胞系/单克隆抗体相关产品，可用于ELISA，WB，IP，IF，IHC，FCM。除此之外，吉满生物还可提供高活性FOLR1重组蛋白，涵盖多种不同的功能Domain以及多个种属的蛋白产品，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。产品列表:数据展示（部分）GM-C19083：H_FOLR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_FOLR1 hIgG1 Antibody流式验证结果GM-C20032：Cynomolgus_FOLR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-FOLR1 hIgG1 Antibody(Mirvetuximab)流式验证结果GM-84314RP：Human FOLR1 Protein; His TagELISA验证结果GM-84636RP：Cynomolgus FOLR1 Protein; His TagELISA验证结果参考资料【1】DOI: 10.18632/oncotarget.9651【2】Scaranti, M., et al., Exploiting the folate receptor alpha in oncology. Nat Rev Clin Oncol, 2020. 17(6): p. 349-359.联系我们吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案!扫码咨询扫码找现货

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文环状 RNA（circRNA）是一类具有调控潜能的非编码 RNA，但其在前列腺癌和肺腺癌向神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）转化过程中的作用仍未得到探索。环状 RNA（circRNA）是一类主要通过反式剪接产生的非编码 RNA（ncRNA）。由于缺乏多聚腺苷酸（poly(A)）尾，circRNA 容易在 mRNA 测序中被遗漏，因此在许多转录组学分析研究中被忽略。目前，全转录组测序已报告了数千种具有组织和发育特异性表达模式的 circRNA。在癌症中，circRNA 主要通过与 miRNA 和蛋白质相互作用调节各种癌症特征，从而推动癌症进展。但 circRNA 在前列腺癌和肺腺癌向神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）转化过程中的作用仍未得到探索。2025 年 4 月 17 日，多伦多大学何厚胜教授团队联合中国科学院上海营养与健康研究所秦骏研究员团队，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Circular RMST cooperates with lineage-driving transcription factors to govern neuroendocrine transdifferentiation 的研究论文。该研究首次揭示了环状 RNA RMST（circRMST）在神经内分泌肿瘤转分化中的核心作用，阐明了其通过调控关键转录因子 SOX2 和 NKX2-1 稳定性的双重机制，为靶向肿瘤谱系可塑性提供了全新视角。癌细胞能够表现出谱系可塑性，即向另一种发育谱系转变的过程，以此作为逃避靶向治疗的一种机制。前列腺和肺是腺癌能够劫持神经元转录程序并转分化为侵袭性的神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）的两个部位。NEPC 和 SCLC 具有相似的基因组和转录组改变，包括几乎普遍存在的肿瘤抑制因子 RB1 和 TP53 的缺失以及神经元和发育转录因子的获得，这些可用于将肿瘤分类为分子亚型。在 SCLC 中，已提出四种亚型：SCLC-A（ASCL1）、SCLC-N（NEUROD1）、SCLC-P（POU2F3）和 SCLC-Y/I（YAP1/inflamed）。在 NEPC 中也观察到了类似的亚型，但其亚型分类尚未成为常规实践。尽管在神经内分泌转分化过程中已对许多蛋白因子进行了表征，但 circRNA 的作用在很大程度上仍未被探索，该研究旨在填补这一空白。在这项最新研究中，研究团队鉴定出环状 RNA——circRMST 是一种在神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）中异常丰富的 circRNA，且在人类和小鼠之间具有很强的保守性。利用 shRNA、siRNA、CRISPR-Cas13 和 CRISPR-Cas9 技术进行的功能研究一致表明，circRMST 对肿瘤生长以及神经内分泌命运主调控因子 ASCL1 的表达至关重要。在神经内分泌前列腺癌（NEPC）基因工程小鼠模型中，敲除 Rmst 基因可阻止神经内分泌转分化，使肿瘤维持在腺癌状态。从机制上来说，circRMST 与谱系转录因子 SOX2 和 NKX2-1 发生物理相互作用，一方面，circRMST 与 SOX2 直接结合，维持 SOX2 对 ASCL1 启动子的基因组结合能力；另一方面，circRMST 缺失会激活自噬-溶酶体途径，通过分子伴侣 HSC70 介导 NKX2-1 蛋白的降解。因此，circRMST 通过与 SOX2 和 NKX2-1 的双重作用来调控 ASCL1，其缺失会破坏神经内分泌转录网络的稳定性。该研究的核心发现：circRMST 在神经内分泌肿瘤中含量丰富且呈环状化；circRMST 对肿瘤生长和 ASCL1 表达至关重要；circRMST 对神经内分泌肿瘤的转分化是必需的；circRMST 通过与 SOX2 和 NKX2-1 相互作用并调节它们来调控 ASCL1。总的来说，这项研究研究强调了 circRMST 在驱动神经内分泌转分化以及维持神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）中的神经内分泌特征方面发挥着关键作用。其不仅可作为神经内分泌肿瘤的特异性标志物，更可能成为逆转肿瘤耐药性的新靶点。论文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00128-X设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

【导读】 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中发生的异常表观遗传重编程事件有助于肿瘤干细胞特性及化疗耐药性的形成，但相关机制尚不清楚。 4月10日，上海交通大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“USP10 stabilizes BAZ1A to drive tumor stemness via an epigenetic mechanism in head and neck squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人员发现USP10在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）组织中表达上调，且高表达的 USP10 与患者的不良预后相关。从功能上看，USP10 作为一种癌基因，可增强 HNSCC 细胞在体外和体内的增殖和转移。从机制上看，USP10 与 BAZ1A 蛋白发生物理性相互作用，去泛素化并稳定 BAZ1A 蛋白。此外，BAZ1A 与 SOX2 结合，驱动增强子 - 启动子相互作用，并促进 BRD4 的募集，从而激活癌症干细胞（CSCs）相关特征的表达。因此，研究人员发现 USP10 依赖于 BAZ1A 来增强 HNSCC 的干性、进展和化疗耐药性。药理学研究表明，BAZ1A-IN-1，一种特异性的 BAZ1A 抑制剂，能够有效抑制 HNSCC 的干性、远处转移和顺铂耐药性。 总之，本研究揭示了一个新的 USP10/BAZ1A/干性轴，并为 USP10 驱动的 HNSCC 提供了一个重要的治疗靶点。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07462-x#Sec10 研究背景 01 据报道，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤。它由各种上呼吸道肿瘤组成，是全球第七大常见癌症。近几十年来，结合手术、放疗和分子靶向治疗的多模式策略为 HNSCC 患者带来了显著的临床优势。但是，仍有相当比例的患者最终会出现复发或远处转移，预后不佳。目前尚无有效的筛查策略，细致的体检仍是早期发现的主要方法。尽管一些口腔癌前病变（表现为白色或红色斑块）会发展为浸润性癌症，但大多数患者在出现晚期 HNSCC 时并无癌前病变史。口腔 HNSCC 通常采用手术切除治疗，术后根据疾病分期辅以放疗或放化疗（即放化疗或同步放化疗）。放化疗一直是治疗喉癌或咽癌的主要方法。 USP10 在体外和体内均促进头颈部鳞状细胞癌的转移 02 为了明确 USP10 在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）转移中的作用，研究人员在体外进行了迁移和侵袭实验。研究人员首先发现，USP10 敲低显著抑制了 HNSCC 细胞的迁移和侵袭。划痕愈合实验也表明，与对照细胞相比，USP10 敲低的 Cal-27 细胞迁移能力明显受损，而 USP10 过表达则促进了细胞迁移。此外，研究人员通过 qRT-PCR 或蛋白质印迹法检测了 USP10 对上皮间质转化（EMT）和转移相关标志物的影响。值得注意的是，USP10 过表达细胞中的 N-钙黏蛋白、波形蛋白和 MTDH 均降低，而 E-钙黏蛋白则显著升高。此外，研究人员构建了一个小鼠异种移植模型。值得注意的是，生物发光成像（BLI）分析显示，在 FaDU 中过表达 USP10 显著加重了静脉注射癌细胞后小鼠的肺转移负荷，并相应地缩短了动物的存活时间。相反，在 Cal-27 中敲低 USP10 显著减轻了转移负荷，并减少了小鼠肺部的定植。这些发现表明 USP10 在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中具有促转移的作用。 USP10 在体外增强头颈部鳞状细胞癌的转移 结论 03 本研究共同揭示，USP10-BAZ1A 作为一个致癌轴，通过维持干细胞特性促进头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的生长、转移和顺铂耐药性。BAZ1A 与 SOX2 协同作用，通过表观遗传重编程维持癌症干细胞相关基因的表达。因此，靶向 BAZ1A 是抑制 USP10 高表达的 HNSCC 并增强顺铂敏感性的一种有效策略。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07462-x#Sec10 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜2025年6月12-15日