The goal of this clinical trial is to find out whether two existing medications-anakinra and tocilizumab-can effectively treat a rare and life-threatening brain condition called NORSE (New-Onset Refractory Status Epilepticus). NORSE causes continuous seizures in previously healthy children and adults and does not respond to standard treatments. It often leads to long-term disability or death.
Doctors currently use anakinra and tocilizumab as second-line treatments when first-line therapies fail, but there is no clear evidence showing which drug works better or when it should be given. This study aims to answer those questions.
The study will enroll patients across 33 hospitals in the United States, Canada, Europe, and Asia.
It includes two groups:
1. Randomized Cohort Patients will be randomly assigned to receive either anakinra or tocilizumab within the first 7 days of their illness. Only patients whose doctors were already planning to use one of these medications as part of standard care will be eligible for randomization. Researchers will monitor their recovery and compare outcomes between the two treatments.
2. Observational Cohort Patients who cannot be randomized-usually because they were diagnosed too late-will still be followed to study how the timing of treatment affects recovery.
Participants will:
* Receive one of the two medications (depending on their group assignment).
* Take part in follow-up assessments over the course of one year, including medical evaluations and surveys. Some participants may be followed annually beyond one year.
* Optionally participate in a 60-minute interview to share their or their caregiver's experience with NORSE.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

Yale University

[+1]

NCT07600190

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Anakinra Rescue Treatment for Moderate Asthma Attacks (ARTMA) Pilot Study

In this single center, interventional pilot study, 40 participants at high risk for future exacerbation will be randomized to anakinra (v. placebo control) treatment for home administration as part of an asthma action plan (AAP) and monitored through their first moderate asthma exacerbation, triggering treatment dosing over a 26 week period. Key feasibility questions will be assessed in this pilot study to inform trial design and sample size selection for a future multi-site phase II clinical trial testing anakinra as a rescue treatment for moderate asthma exacerbations.

开始日期2026-11-01

申办/合作机构

The University of North Carolina at Chapel Hill

[+1]

NCT06703216

/ Withdrawn临床1/2期IIT

Pilot Study of Pre-emptive Anakinra for the Prevention of Severe Cytokine Release Syndrome in Children and Young Adults With B-Acute Lymphoblastic Leukemia Receiving Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells

Objectives: The primary objective of this study will be to evaluate the impact of pre-emptive use of anakinra on the rate of severe cytokine release syndrome (CRS) following CD19-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for B-acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) in children and young adults.
Patient Population: Children and young adults <25 years of age undergoing CAR T-cell therapy for B-ALL with bone marrow disease burden of ≥5% involvement or detectable peripheral blasts within 2 weeks of the initiation of lymphodepleting chemotherapy.
Study Design: This is a pilot single arm study. The investigators will inquire into the efficacy and safety of using anakinra pre-emptively to reduce the rate of severe CRS in patients with >/=5% bone marrow blasts or lymphoblasts in the peripheral blood.
Treatment Plan:
This is a single arm unblinded study in which patients will receive anakinra, 2.5 mg/kg (max 100mg), IV every 12 hours starting at the onset of persistent fever (fever >38.5⁰ C x 2 occurrences separated by at least 4 hours in a 24 hour period). If there is persistence or progression of CRS, anakinra frequency will be increased to 2.5mg/kg IV (max 100mg), every 6 hours. Anakinra will be continued until 48 hours after resolution of CRS and ICANS, and at least 7 days post-CAR T infusion. If dose and frequency of anakinra is increased, the increased dose of anakinra will be continued until 48 hours after resolution of CRS and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) and at least 7 days post-CAR T infusion. For CRS worsening beyond dose escalation of anakinra, CRS will be managed as per standard of care management. Participants will be followed for 12 months following enrollment in the study and disease evaluations will be performed as per routine clinical care following CAR T-cell therapy.

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago

[+1]

100 项与安纳白介素相关的临床结果

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100 项与安纳白介素相关的转化医学

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100 项与安纳白介素相关的专利（医药）

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2,612

项与安纳白介素相关的文献（医药）

2026-12-31·OncoImmunology

Tumor-educated macrophages promote cytokine-driven lung colonization in triple-negative breast cancer

Article

作者: Meel, Michaël H. ; Montoliu, Guillermina ; Rius-Perez, Sergio ; Santaballa, Ana ; Martínez-Alarcón, Nuria ; Salvador-Coloma, Carmen ; Coronado, Esther ; Ripoll, Francisco ; Tolboom, Zoey J. ; Rosado-Sanz, María ; Burgos-Panadero, Rebeca ; Casals, Eloi ; Font de Mora, Jaime ; Esteve-Codina, Anna

Triple-negative breast cancer (TNBC) remains one of the most lethal breast cancer subtypes, driven by early dissemination and resistance to therapy. Here, we reveal a macrophage-centered cytokine circuit that fuels TNBC metastasis and immune evasion. Tumor cells reprogram naïve macrophages into tumor-associated macrophages (TAMs) that secrete CCL3, CCL4, CXCL2, and IL-1β, collectively promoting epithelial-to-mesenchymal transition, migration, transendothelial invasion, and lung colonization. These TAMs, in turn, convert naïve CD4⁺ T cells into FOXP3⁺ Tregs, establishing a self-reinforcing immunosuppressive niche. Pharmacological inhibition of CCR5, CXCR2, and IL1R1 with maraviroc, navarixin, and anakinra, respectively, disrupted this cytokine axis, suppressing metastatic colonization in vivo. Our findings reveal that blocking cytokine receptor signaling disrupts the pro-metastatic crosstalk between macrophages and TNBC cells, offering a clinically actionable strategy to restrain metastasis and overcome therapy resistance in TNBC.

2026-10-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

CircUBAP2 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression via PRMT1–p65 methylation and the miR-642b-5p/IL-1β axis

Article

作者: Xu, Xiao ; Zhang, Yaodong ; Li, Xiangcheng ; Chen, Ruixiang ; Chang, Jiang ; Chen, Changan ; Li, Chang ; Cao, Kai ; Liu, Shuochen ; Li, Changxian

Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) frequently exhibits inflammatory signaling and poor outcomes, yet upstream regulators that maintain NF-κB activity remain incompletely defined. Here, we identified circUBAP2 (hsa_circ_0001851) by circRNA microarray and validated it in 76 paired ICC tissues and cell lines. Higher circUBAP2 levels were associated with advanced stage and poorer survival. Gain- and loss-of-function assays showed that circUBAP2 enhanced proliferation and migration in vitro and promoted tumor growth and liver metastasis in vivo, accompanied by increased NF-κB activity. Biotinylated RNA pull-down coupled with mass spectrometry and RIP confirmed an interaction between circUBAP2 and PRMT1, which was accompanied by reduced PRMT1-p65 association and decreased inhibitory p65 R30 dimethylation. PRMT1 ChIP-seq further revealed altered chromatin occupancy and motif enrichment in circUBAP2-overexpressing cells, with NF-κB motifs no longer among the top enriched motifs. In parallel, circUBAP2 sponged miR-642b-5p, thereby relieving miR-642b-5p-mediated repression of IL1B and increasing IL-1β expression. Pharmacologic IL-1 receptor blockade with anakinra attenuated circUBAP2-associated tumor growth in vivo. Collectively, these data identify circUBAP2 as a candidate prognostic biomarker and suggest that IL-1-targeted strategies warrant evaluation in circUBAP2-high ICC.

2026-09-01·BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

Anakinra prevents high glucose-mediated potentiation of IL-1β-induced NLRP3 inflammasome activation, small extracellular vesicle release and vascular inflammation

Article

作者: Martínez, M Carmen ; Peiró, Concepción ; Cuadrado-Gómez, Ana ; San Hipólito-Luengo, Álvaro ; Vidal-Gómez, Xavier ; Shamoon, Licia ; Villacampa, Alicia ; Andriantsitohaina, Ramaroson ; Valencia, Inés ; Gomez-Cerezo, Jorge F ; Moncada, Salvador ; Berlanas-Vicente, Diego ; de la Cuesta, Fernando ; Sánchez-Ferrer, Carlos F

Cardiometabolic diseases, including diabetes mellitus, are complicated by vascular disease, a major driver of morbidity and mortality. Although hyperglycaemia contributes to vascular dysfunction, it does not fully explain the vascular complications observed in patients. Chronic low-grade inflammation and persistent release of pro-inflammatory cytokines as interleukin-1β (IL-1β) are increasingly recognized as central mediators of diabetic vasculopathy. However, the mechanisms by which elevated glucose amplifies inflammatory signalling and vascular dysfunction, and their pharmacological modulation, remain incompletely understood. We investigated the interplay between IL-1β and high glucose in human aortic smooth muscle cells (HASMC) and its impact on NLRP3 inflammasome activation, cellular metabolism and small extracellular vesicles (sEV)-mediated intercellular communication. IL-1β induced NLRP3 inflammasome activation and a metabolic reprogramming characterized not only by a glycolytic shift, but also by activation of the pentose phosphate pathway and NADPH oxidase. IL-1β promoted the release of sEV enriched in inflammasome components, particularly pro-caspase-1, which propagated inflammation and senescence in recipient vascular cells. High glucose alone had no effect but potentiated IL-1β-induced responses. Pharmacologically, blockade of IL-1R with anakinra prevented inflammasome activation, metabolic reprogramming and sEV release. Moreover, both anakinra and the NLRP3 inhibitor MCC950 impeded, at different levels, the potentiating effect of high glucose on IL-1β-driven responses, reinforcing the relevance of targeting the IL-1β-NLRP3 autoinflammatory axis. These findings reveal that high glucose potentiates IL-1β-driven vascular inflammation by altering bioenergetic flexibility and sEV signalling in human vascular cells, providing novel mechanistic insight into how IL-1β-targeted therapies may mitigate vascular complications in cardiometabolic disorders as diabetes.

353

项与安纳白介素相关的新闻（医药）

2026-08-18

·国际儿科学杂志

巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展

苏红博 1,2蒋树娟 2秦道刚 2 （1. 山东第二医科大学临床医学院，潍坊 261000； 2. 聊城市人民医院儿科 252000 ） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2026.07.002 摘要川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome，KD-MAS）是川崎病的一种严重并发症。KD-MAS以巨噬细胞极化失衡为主要发病机制，即促炎M1型巨噬细胞过度活化与抗炎M2型巨噬细胞功能受抑。KD-MAS的临床特征主要包括发热、高铁蛋白血症、血小板减少等。目前国内外还没有统一的KD-MAS诊断标准。治疗上，传统的治疗方案和新型生物制剂可以很大程度上改善患儿的预后，但是对于重症MAS患儿疗效不佳，且存在感染风险以及不良反应率高等缺点。相对地，丹参、华蟾素、连翘酯苷B等传统中药及活性成分通过多靶点调控机制抑制炎症因子信号通路，在纠正巨噬细胞极化失衡方面具有独特的优势。该文主要对巨噬细胞极化在KD-MAS中的作用机制进行综述，分析中西医结合方案的应用前景，为该病的机制研究和靶向治疗提供新的思路。关键词儿童；川崎病；巨噬细胞活化综合征；巨噬细胞极化；细胞因子；治疗川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种主要累及5岁以下儿童的急性血管炎性疾病，其病因与发病机制均不明确。冠状动脉损伤可见于约四分之一未经规范治疗的KD患儿，是小儿获得性心脏病的主要原因之一［1-2］。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）以巨噬细胞过度活化及细胞因子风暴为特征，常并发于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）等风湿性疾病，病情进展快，可迅速引发全身炎症反应及多器官功能衰竭。因国内外暂无统一的川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome，KD-MAS）诊断标准，且该病起病隐匿，病情进展快，临床识别较为困难。目前尚无KD-MAS大样本的流行病学数据。尽管公开报道的病例数不多，但KD-MAS一旦发生往往病情危重，病死率高，因此早期识别与干预尤为关键［2］。巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要组成部分，构成抵御病原体入侵的第一道防线。巨噬细胞具有可塑性，不同诱导物可刺激巨噬细胞极化为经典活化型（M1）和替代性活化型（M2）两种亚型。机体维持免疫稳态的关键是M1/M2极化的动态平衡［3］。在KD-MAS病理条件下，M1型巨噬细胞过度激活导致全身炎症反应与多器官功能障碍。本综述将探讨巨噬细胞极化在KD-MAS发病机制中的潜在作用，并分析中西医结合方案在治疗方面的独特优势。 1 巨噬细胞极化概述巨噬细胞极化是指巨噬细胞在不同微环境信号刺激下分化为不同表型与功能亚群的过程。通过极化，巨噬细胞被分为M1和M2两大类［4］。脂多糖和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等刺激因子可诱导M1型巨噬细胞极化，这一过程依赖信号传导和转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）相关通路。M1型巨噬细胞能够释放IL-1、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子，参与抗菌、抗肿瘤及炎症反应。M2型巨噬细胞极化由IL-4、IL-10、IL-13等因子诱导，涉及STAT6、STAT3相关通路。M2型巨噬细胞能够诱导IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抑炎因子的产生，从而发挥抗炎、组织修复及免疫调节作用。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路与不同表型的Janus激酶（Janus kinase，JAK）均参与M1/M2型巨噬细胞的极化过程［5］。随着研究的深入，M2型巨噬细胞可进一步被划分为M2a、M2b、M2c和M2d四种亚型［6］。巨噬细胞极化在正常生理状态下处于动态平衡。机体炎症、肿瘤或免疫功能紊乱会打破该平衡，导致慢性炎症与组织损伤［3］。Ohashi等［7］发现在KD发生冠状动脉病变的血管局部，M1型巨噬细胞比例高于M2型。当KD并发MAS时，M1型巨噬细胞具有明显优势，并通过释放大量促炎细胞因子引发全身性炎症反应［8］。因此，推测巨噬细胞极化失衡可能是KD-MAS发生发展的关键因素。 2 巨噬细胞极化及功能紊乱在KD-MAS发病机制中的作用 2.1 M1型巨噬细胞过度活化 M1型巨噬细胞过度活化并分泌IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-18等促炎因子，形成细胞因子风暴，这一机制是KD-MAS发病的核心环节［2］。 2.1.1 TNF-α 在KD急性期，TNF-α激活NF-κB相关通路启动并加剧炎症反应。TNF-α使血管内皮细胞释放大量黏附分子，引起白细胞黏附和浸润血管壁［9］。TNF-α还可以通过活化基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）来降解弹性蛋白，破坏血管壁正常结构，目前该机制是公认的冠状动脉损伤和动脉瘤形成的中心环节［10］。Gao等［11］发现当并发MAS时，TNF-α和IFN-γ可以协同促进M1型巨噬细胞极化，加重极化失衡。 2.1.2 IFN-γ KD中活化的T细胞和NK细胞能够分泌大量IFN-γ。IFN-γ是M1型极化的关键诱导因子，也是M1型巨噬细胞的主要产物之一，这是炎症正反馈形成的基础。在MAS急性期，IFN-γ可上调多种趋化因子及促炎基因表达，加剧肺泡炎症与肺组织损伤。已有研究证明，阻断IFN-γ可以有效减轻MAS动物模型的全身炎症反应，这也给靶向治疗提供了依据［11］。 2.1.3 IL-1 IL-1在炎症中发挥“放大器”和“执行者”的作用。IL-1β活性最强，可以和TNF-α共同促进血管内皮细胞活化，使白细胞向炎症部位募集［12］。Lee等［13］认为IL-1β可以促进MMPs的产生与分泌，降解血管壁里的弹性蛋白和胶原蛋白，进而参与KD相关的冠状动脉损伤。细胞受到损伤时会释放出IL-1α这种内源性的“警报素”，从而加重局部的炎症反应。IL-1β和IL-1α都是重要的内源性致热原，可在炎症状态下引起机体发热。国内专家共识中已把发热作为KD-MAS的诊断前提［2］。 2.1.4 IL-6 IL-6可促进B细胞向浆细胞分化，并与IL-1、TNF-α等细胞因子协同加重血管内皮损伤。IL-6还可诱导肝脏合成C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等急性期蛋白，参与系统性炎症反应。KD患儿血清IL-6水平的变化趋势与疾病严重程度有关，IL-6可以作为评估KD患儿机体炎症程度的指标［14］。 2.1.5 IL-18 IL-18是强效IFN-γ诱导因子。IL-18、IL-12可促使T细胞、NK细胞分泌大量IFN-γ，进而诱导产生M1型巨噬细胞。IL-18、IFN-γ、M1型巨噬细胞极化和更多IL-18形成正反馈循环，加重细胞因子风暴。IL-18本身也有直接的促炎作用，参与血管内皮细胞和肝细胞损伤的病理过程，和MAS临床表现中的肝炎、凝血功能障碍等多器官功能损害有密切联系。IL-18水平可以反映MAS的严重程度［15］。 2.2 M2型巨噬细胞功能受抑 IFN-γ和IL-4是诱导M1和M2型巨噬细胞极化的两个重要因子。大量的IFN-γ会抑制IL-4/STAT6信号轴，干扰M2型巨噬细胞的极化，使M2型巨噬细胞数量下降、功能受损［16］。 2.2.1 IL-10 IL-10正常情况下可以抑制巨噬细胞释放TNF-α、IL-1、IFN-γ等炎症因子，降低内皮细胞黏附分子的表达，起到抗炎和血管保护的作用。虽然IL-10在KD急性期出现代偿性升高，但是与其他大幅升高的促炎细胞因子相比，IL-10对炎症级联反应的抑制作用以及保护冠状动脉内皮细胞的作用有限［17］。需要指出的是，IL-18与IFN-γ可抑制IL-10的表达，而IL-10功能缺陷是MAS发病的重要机制之一［15］。 2.2.2 TGF-β TGF-β通过促进纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，抑制纤溶蛋白酶水解活性。TGF-β可以降低MMP-9的活化程度，减少弹性蛋白的降解，发挥冠状动脉保护作用［18］。TGF-β属于重要的免疫调节因子，可以抑制CD8+ T细胞产生穿孔素和颗粒酶［19］。穿孔素和颗粒酶功能缺陷是MAS的重要发病机制之一［20-21］。因此推测在MAS炎症的情况下，TGF-β的免疫抑制作用可能会加重疾病恶化。 3 巨噬细胞极化相关因子在KD-MAS中的其他作用 3.1 噬血细胞现象在骨髓、肝脏、脾脏或淋巴结等组织病理学检查中观察到巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板等自身正常细胞成分的现象，称为噬血细胞现象。这是巨噬细胞异常活化的直接证据［22］。在KD-MAS患儿中也观察到了此现象。患儿常表现为一系或多系血细胞减少，其中进行性血小板减少最为常见，部分患儿甚至以此为首发表现。目前国内专家共识已将噬血细胞现象与血小板进行性下降作为诊断KD-MAS的重要指标，并建议对疑似患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查［2］。研究发现，噬血细胞现象与M1型巨噬细胞分泌的IFN-γ、IL-18和IL-1β等细胞因子有关［15］。 3.2 高铁蛋白血症巨噬细胞参与机体铁代谢的调节过程。但是在KD-MAS状态下，巨噬细胞发生功能紊乱，并对铁代谢产生如下三个方面的影响：（1）过度活化的巨噬细胞吞噬过多的正常细胞成分，分解血红素，释放游离铁，造成铁的超负荷［22］。（2）IL-6、TNF-α等炎症因子会使巨噬细胞膜表面铁转运蛋白的活性受到干扰，造成铁在细胞内蓄积、无法释放。（3）IFN-γ通过激活STAT1通路增强巨噬细胞活性，产生大量铁蛋白。铁蛋白的高表达可进一步提高炎症因子的水平［23］。血清铁蛋白水平的变化可以反映病情，是诊断KD-MAS的主要标准之一［2］。 4 靶向细胞因子网络的治疗策略 4.1 新型生物制剂与单靶点阻断策略目前国内外还没有统一的KD-MAS治疗标准，临床上大多参照sJIA-MAS的治疗方案。治疗原则就是早发现、早治疗、迅速控制炎症风暴，并根据病情及时调整治疗方案［2， 8， 24］。 4.1.1 IL-1拮抗剂 IL-1拮抗剂的代表药物为阿那白滞素与卡那单抗。阿那白滞素可阻断IL-1β和IL-1α促炎通路，抑制下游炎症级联反应。临床资料显示，阿那白滞素治疗MAS的总体缓解率为83.0%～90.5%，少数患者减量时复发，加大剂量之后可以再次控制病情。阿那白滞素治疗sJIA-MAS的疗效较好，国内专家共识建议在确诊MAS后尽早使用［24-25］。此外，卡那单抗是特异性IL-1β单克隆抗体，可以迅速中和IL-1β，对难治性sJIA-MAS和MAS合并肺动脉高压的患儿有较好的疗效［24，26］。需要注意的是，IL-1拮抗剂可能会降低患儿的免疫功能，目前还没有IL-1拮抗剂在KD-MAS中的应用经验，所以临床医生使用时要谨慎。 4.1.2 TNF-α阻滞剂英夫利昔单抗、依那西普等TNF-α阻滞剂可作为静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）耐药患儿的二线用药。英夫利昔单抗对于治疗IVIG无应答的KD有很好的疗效，其机制主要是通过抑制TNF-α的信号传导来实现的［27］。但是Kaneko等［28］发现在接受依那西普治疗之后的部分患儿血清TNF-α水平不下降反而上升，在个别病例甚至诱发MAS。由于研究的规模小、证据等级不高，依那西普在临床上的安全性和有效性还需进一步的研究。 4.1.3 IL-6受体抑制剂托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以阻断IL-6与受体结合，抑制JAK-STAT信号通路，进而减少促炎因子的释放。有研究表明，托珠单抗对于部分难治性sJIA-MAS患者有一定的缓解作用［29］，但是会增加MAS的发生风险，因此国内专家共识不推荐用于MAS活动期抗炎治疗［24］。该药在KD-MAS患儿中的应用证据仍然不足。 4.1.4 IFN-γ抑制剂依马利尤单抗是一种IFN-γ抑制剂，可以中和IFN-γ，从而阻止巨噬细胞M1型极化［30］。该药主要用于对IL-1拮抗剂治疗无效或重症MAS患者。研究表明，依马利尤单抗治疗可在2～4周内快速改善患儿症状，患儿12个月生存率可达90%～100%。常见不良反应有感染、高血压、输液反应等［31］。在应用依马利尤单抗治疗前需筛查潜在感染，治疗后需定期监测趋化因子CXC配体9、血清铁蛋白及感染指标［24］。 4.1.5 JAK抑制剂芦可替尼是JAK抑制剂的代表药物之一，作用机制在于阻断JAK-STAT信号通路，抑制IFN-γ、IL-6、IL-2、TNF-α等促炎因子的信号传导［32］。目前，该药已被推荐用于传统治疗无效的难治性或复发性sJIA与MAS患儿，也可用于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。芦可替尼的不良反应包括胃肠道反应、转氨酶升高、血细胞减少等，严重的时候还会引起感染和出血［24］。 4.2 中医药疗法与多靶点阻断策略中医药疗法“整体观”与“辨证论治”的理念与现代医学免疫网络的调控策略相互契合。与上面提到的单靶点生物制剂不同的是，传统中药和活性成分可通过多因子、多通路调节炎症反应，对KD-MAS具有潜在治疗价值。临床实践也证明，用中西医结合的方法治疗KD，可以缩短病程、减少药物不良反应，在症状改善上比单纯的西药治疗效果更好［33-34］。 4.2.1 丹参丹参中含有丹参酮ⅡA、丹酚酸B等活性成分。丹参酮ⅡA可以减少血清中IL-6、TNF-α等促炎因子的含量，具有抗炎和血管保护的作用［34］。丹酚酸B对PI3K/Akt、p53、JAK-STAT、NF-κB等信号通路都有影响，有抗炎、抗纤维化、免疫调节等多种功能。细胞焦亡是KD冠状动脉损伤的驱动因素之一，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小体是调控细胞焦亡的重要介质。丹酚酸B可以抑制NLRP3炎性小体及相关信号通路，在治疗KD血管病变方面有潜在的应用价值［35-36］。另外，研究表明丹参有明显的抗血小板活性作用［34， 37］。丹参和常规治疗方案的联合应用可以提高KD-MAS的治疗效果。 4.2.2 华蟾素 NF-κB p65可以促进M1型巨噬细胞的极化。华蟾素是从中华大蟾蜍皮中提取出来的中药制剂，有较好的抗炎、抗肿瘤作用。研究表明，华蟾素能够调控NF-κB p65的核转位，抑制M1型巨噬细胞增殖。同时华蟾素还可以上调IL-10的表达，间接促进M2型巨噬细胞极化，从而纠正极化失衡。华蟾素有较好的临床疗效，且不良反应少，可以用于治疗各种炎症性疾病，有望补充或者替代传统生物制剂［38］。 4.2.3 连翘酯苷B 沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是一种组蛋白脱乙酰酶，可以抑制氧化应激、调节炎症反应、改善线粒体功能。在KD细胞实验和小鼠模型的研究中，SIRT1表达显著降低，NF-κB p65表达显著增加。从连翘植物中提取的连翘酯苷B能够促进SIRT1激活，减少NF-κB p65的表达，从而抑制细胞焦亡，减轻KD心肌和冠状动脉损伤。同时，连翘酯苷B还有抗氧化、降血脂、抑制血清促炎因子水平的作用，具有潜在的KD-MAS治疗价值［39］。 4.2.4 复方制剂犀角地黄汤是由水牛角、生地黄、牡丹、芍药等中药组成的经典方剂，具有清热解毒、凉血散瘀的作用。从体外研究结果可以得知，犀角地黄汤能够抑制TNF-α引起的细胞凋亡和线粒体功能障碍，具有较好的保护内皮细胞的作用。在KD小鼠模型中，犀角地黄汤通过干预PI3K/Akt-NF-κB信号通路，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，在保护冠状动脉内皮细胞和抑制炎症反应中发挥重要作用［40］。综上所述，巨噬细胞极化失衡是KD-MAS发病的核心机制。抑制M1型巨噬细胞信号通路、及时纠正极化失衡是控制病情进展的关键。由于缺乏KD-MAS大样本的临床数据，目前对该病的诊断标准国内外专家尚未达成统一共识，治疗上也仍需借鉴其他风湿疾病相关MAS的治疗方案。虽然目前针对KD-MAS的靶向治疗取得了一定进展，但仍存在许多亟待解决的问题。新型生物制剂的作用有限、不良反应发生率较高。传统中药有良好的多靶点调控潜力，却尚缺乏充分的临床应用数据支持。因此，未来应重点研究巨噬细胞极化及信号通路在KD-MAS中的作用机制，并尽快建立一套适用于KD-MAS的临床诊疗标准。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突附录 1. Shimizu C， Pérez Pomares JM， Loy CJ， et al. Pathology of the coronary arteries and myocardium in Kawasaki disease［J］.Annu Rev Pathol，2026，21（1）：349-371.DOI：10.1146/annurev-path mechdis-111523-023453. 2. 郝胜. 儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识之五——川崎病篇［J］. 中国实用儿科杂志， 2020， 35（11）：841-845. DOI：10.19538/j.ek2020110605. 3. Chen S， Saeed A， Liu Q， et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics［J］. Signal Transduct Target Ther， 2023， 8（1）：207. DOI：10.1038/s41392-023-01452-1. 4. Cutolo M， Campitiello R， Gotelli E， et al. The role of M1/M2 macrophage polarization in rheumatoid arthritis synovitis［J］. Front Immunol， 2022， 13：867260. DOI：10.3389/fimmu.2022.867260. 5. Xia T， Fu S， Yang R， et al. Advances in the study of macrophage polarization in inflammatory immune skin diseases［J］. J Inflamm （Lond）， 2023， 20（1）：33. DOI：10.1186/s12950-023-00360-z. 6. Sezginer O， Unver N. Dissection of pro-tumoral macrophage subtypes and immunosuppressive cells participating in M2 polarization［J］. 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Advances in macrophage polarization in the mechanism and treatment of Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome Su Hongbo 1,2Jiang Shujuan 2Qin Daogang 2 （1. School of Clinical Medicine, Shandong Second Medical University, Weifang 261000, China； 2. Department of Pediatrics, Liaocheng People's Hospital, Liaocheng 252000, China ） Abstract Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome （KD-MAS） is a severe complication of Kawasaki disease （KD）. Imbalance in macrophage polarization is a core pathogenic mechanism of KD-MAS， namely excessive activation of pro-inflammatory M1 macrophages and impaired function of anti-inflammatory M2 macrophages. The clinical features of KD-MAS mainly include fever， hyperferritinemia， thrombocytopenia， etc. Currently， there are no unified diagnostic criteria for KD-MAS worldwide. Therapeutically， traditional treatment regimens and novel biological agents can considerably improve the prognosis of children， but demonstrate limited efficacy in severe MAS cases， and are associated with limitations such as potential risks of infection and a high incidence of adverse reactions. In contrast， traditional Chinese medicines and active components such as Salvia miltiorrhiza， Cinobufacini， and Forsythoside B exhibit unique advantages in correcting macrophage polarization imbalance through multi-target regulatory mechanisms by inhibiting inflammatory cytokine signaling pathways. This article reviews the role of macrophage polarization in KD-MAS and analyzes the application prospects of integrated traditional Chinese and western medicine approaches， aiming to provide new ideas for mechanistic research and targeted therapy of this condition. Keywords Child；Kawasaki disease；Macrophage activation syndrome；Macrophage polarization；Cytokines；Therapy 引用本文：苏红博,蒋树娟,秦道刚.巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展[J].国际儿科学杂志,2026,53(07):436-441. (Su Hongbo,Jiang Shujuan,Qin Daogang.Advances in macrophage polarization in the mechanism and treatment of Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome[J].Int J Pediatr,2026,53(07):436-441.)

2026-08-16

·仙院生命蓝图

替普利珠单抗（teplizumab）用于8岁及以上1型糖尿病2期患者，延缓进展近3年

1）引子：戳中患者家属的真困惑 "我孩子12岁，确诊1型糖尿病8个月了。每天扎手指、打胰岛素、戴动态血糖仪，医生说β细胞还在一点点死。有没有办法不让它死？" "我妹妹32岁新发1型糖尿病，听说美国有个药叫替普利珠单抗（Tzield）能'治本'，国内能打吗？是不是打了就能停胰岛素？" "我们家糖尿病遗传史三代：我舅舅、我侄子都是1型。我女儿今年8岁，查体发现胰岛自身抗体阳性但血糖还正常——这时候干预还来得及吗？" 这不是科幻——2025年1月，佛罗里达大学Foster、Bruggeman、Haller团队发表在Drugs的这篇综述（DOI: 10.1007/s40265-025-02150-8），系统回顾了过去40年1型糖尿病免疫疗法临床试验，从1980年代的硫唑嘌呤、环孢素，到2022年FDA批准替普利珠单抗（teplizumab），再到2025年9月中国NMPA批准"特瑞可®"（替利珠单抗注射液）用于8岁及以上1型糖尿病2期患者，延缓进展近3年。这是1型糖尿病治疗从"被动胰岛素替代"迈向"主动疾病修饰"的历史转折点。配合我们之前讲过的"残存β细胞七部"、"机制四支"系列，这条证据链把"免疫治疗"从科研概念推进到了"中国患者可及"的现实阶段。结论先给一句： 1型糖尿病是进行性自身免疫破坏β细胞的过程；过去100年治疗聚焦在胰岛素替代+血糖监测，但免疫疗法旨在疾病早期恢复免疫耐受、保留内源性胰岛素生产。40年研究大浪淘沙：ATG（抗胸腺细胞球蛋白）在新发T1DM中约2倍提升C肽；abatacept（阿巴西普）在新发T1DM中2年时C肽比安慰剂高59%；baricitinib（巴瑞替尼）48周时C肽中位数比安慰剂高51%；golimumab（戈利木单抗）1年时C肽高49%；ustekinumab（乌司奴单抗）1年时C肽高49%；而替普利珠单抗是首个且唯一获批的T1DM免疫疗法——在2期T1DM中，中位进展到3期的时间比安慰剂长2年（48.4 vs 24个月），1年进展率仅7% vs 44%；在新发3期8-17岁患者中，78周时C肽下降显著减缓。2025年9月，该药在华获批，用于8岁及以上2期患者，延缓进展近3年。但这绝不是"治愈"——它面向的是2期高风险人群和新发3期儿童，长期T1DM患者仍需胰岛素治疗。 2）必读科普：什么是"疾病修饰"？T1DM三期分型必须先搞懂维度关键信息核心文献 Foster TP, Bruggeman BS, Haller MJ. Emerging Immunotherapies for Disease Modification of Type 1 Diabetes. Drugs. 2025;85(4):457-473. DOI: 10.1007/s40265-025-02150-8（PMID:39873914, PMCID:PMC11949705）——本篇核心文献研究机构美国佛罗里达大学医学院儿科内分泌科文章类型综述（Review）——系统总结过去40年T1DM免疫治疗临床试验核心概念 "疾病修饰（disease modification）"：通过免疫调节保留内源性胰岛素生产，而非简单替代 T1DM分期 1期：多自身抗体阳性+血糖正常；2期：多自身抗体阳性+糖耐量受损（HbA1c 5.7-6.4%或OGTT 2h血糖140-199 mg/dL）；3期：自身抗体阳性+临床糖尿病诊断（HbA1c≥6.5%）中国获批 2025年9月，NMPA批准替利珠单抗注射液（特瑞可®）用于8岁及以上1型糖尿病2期患者，延缓进展至3期近3年全球获批美国（2022.11）、英国（2025.8）、加拿大（2025.5）、中国（2025.9）、欧盟（CHMP正面意见2025.11）、以色列、沙特、阿联酋、科威特核心机制分类免疫细胞膜修饰（T细胞/B细胞/多种免疫细胞）、细胞因子抑制（TNFα/IL-12/IL-23等）、免疫耐受诱导（抗原特异性/细胞疗法） 💡 关键句："免疫疗法不是'降糖药'，而是'保β细胞药'。它的目标是让患者的胰腺自己多分泌一点胰岛素、晚一点完全依赖外源胰岛素——这就是'疾病修饰'的含义。但它只对2期（自身抗体阳性+血糖临界）和新发3期（8-17岁、诊断8周内）最有效；对已经长期T1DM的成人患者，单靠免疫疗法无法逆转。"3）硬数据：四类免疫治疗药物的"成绩单" 🔍 账①：免疫细胞靶向疗法（最核心的一类）药物靶点/机制适应症阶段关键C肽结果替普利珠单抗（Teplizumab）抗CD3单抗，清除/耗竭自身反应性T细胞 2期（8-45岁）& 新发3期（8-17岁） 2期：中位进展时间比安慰剂长2年（48.4 vs 24个月），1年进展率7% vs 44%；3期：78周C肽下降减缓 ATG（抗胸腺细胞球蛋白）多克隆抗T细胞抗体，T细胞耗竭新发（12-45岁）& 2期（6-35岁） 2.5 mg/kg剂量下2年C肽约为安慰剂2倍 Abatacept（阿巴西普）可溶性CTLA-4类似物，阻断CD80/86共刺激新发（6-36岁）& 1期（6-45岁） 2年时C肽比安慰剂高59%；1期治疗未改变5年内糖尿病发生率 Rituximab（利妥昔单抗）抗CD20，B细胞耗竭新发（8-40岁）减缓C肽下降速率，但效果暂时 Baricitinib（巴瑞替尼） JAK1/2抑制剂新发（10-30岁） 48周时C肽中位数比安慰剂高51% Alefacept 抗CD2，抑制T细胞活化新发（12-35岁） 2年C肽损失减少45% 🔍 账②：细胞因子靶向疗法药物靶点阶段结果 Golimumab（戈利木单抗）抗TNFα 新发（6-21岁） 1年C肽比安慰剂高49% Etanercept（依那西普）抗TNFα 新发（7-18岁） 24周C肽较基线+39%，安慰剂-20% Ustekinumab（乌司奴单抗）抗IL-12/IL-23 新发（12-18岁） 1年C肽比安慰剂高49% Anakinra / Canakinumab 抗IL-1 新发无显著差异 Tocilizumab 抗IL-6R 新发无差异 🔍 账③：免疫耐受诱导疗法（抗原特异性，理论最理想但最难点）药物/疗法策略结果口服胰岛素抗原特异性耐受总体无效；但HLA DR4-DQ8阳性亚组进展显著延缓 GAD-Alum（谷氨酸脱羧酶疫苗）抗原特异性耐受总体无效；HLA DR3-DQ2亚组C肽损失减慢 Proinsulin肽抗原特异性耐受 1mg组C肽增加19.5%，安慰剂组下降8.8% Tregs（调节性T细胞回输）细胞疗法新发T1DM中未见β细胞功能显著改善 MSC（间充质干细胞）细胞疗法一项试验C肽损失减少；另一项无差异自体造血干细胞移植免疫消融+重置 23例中20例实现一段时间胰岛素独立；但2例严重并发症、12例晚期并发症（包括少精子症） 🔍 账④：替普利珠单抗在中国的可及性进展时间节点关键事件 2022.11 FDA批准替普利珠单抗用于2期T1DM（≥8岁） 2025.6 海南博鳌乐城先行区开出亚洲首批处方 2025.9.5 NMPA正式批准"特瑞可®"在华上市，用于8岁及以上2期T1DM 2026.6 南方医科大学深圳坪山医院成为国内首家临床应用医疗机构4）论文的"诚实局限" ⚠️ 患者/家属必知： ① "疾病修饰"≠"治愈"：所有免疫疗法在临床试验中显示的都是"减缓C肽下降"或"延缓进展时间"，没有任何一种能让患者完全摆脱胰岛素。即使替普利珠单抗，大多数（如果不是全部）接受治疗的患者最终仍会发展为临床糖尿病。 ② 疗效存在年龄和遗传异质性：年轻患者疗效通常更好；HLA-DR4阳性亚组对替普利珠单抗和口服胰岛素反应更佳，HLA-DR3-DQ2亚组对GAD疫苗反应更佳。"过去我们常抱怨药物无效，或许只是因为我们未找到适合该药物的人群"。 ③ 治疗时间窗极窄：免疫疗法主要针对2期高风险人群（多自身抗体阳性+糖耐量受损）和新发3期儿童（诊断8周内）。一旦进入长期T1DM，β细胞已被不可逆破坏，免疫疗法回天乏术。 ④ 副作用不容忽视：替普利珠单抗最常见淋巴细胞减少、皮疹、头痛、恶心、细胞因子释放综合征（CRS）（约5%患者）；ATG有人血清病风险；干细胞移植有严重感染和生育风险。 ⑤ 成本高昂，可及性挑战：美国14天疗程费用约19.4万美元（约合人民币140万元）；中国定价尚未公布，但预计不菲。如何纳入医保、让符合条件患者广泛使用，是全球性难题。 ⑥ 输注后勤复杂：替普利珠单抗需住院或日间病房连续14天静脉输注，需预防性用药和严密监测血常规、肝功能。 ⑦ 长期T1DM患者仍需胰岛素：全球800万长期T1DM患者无法从现有免疫疗法中获益，仍需胰岛素替代+精细血糖监测。免疫疗法+β细胞再生（如干细胞衍生胰岛）未来可能组合使用，但目前仍处研究阶段。 5）落地：仙院"T1DM免疫治疗"家属决策清单 🚨 第一步：识别"免疫治疗是否适合我的孩子" 家属可通过以下问题自查： [ ] 孩子/亲属是否为T1DM高风险人群（有家族史、HLA高风险基因型）？ [ ] 是否做过胰岛自身抗体筛查（GAD、IA-2、ZnT8、IAA、ICA）？结果如何？ [ ] 如果是多自身抗体阳性，目前处于1期（血糖正常）还是2期（糖耐量受损）？ [ ] 如果是新发3期，诊断是否在8周以内？年龄是否在8-17岁？ [ ] C肽水平如何？是否≥0.2 pmol/mL？ [ ] 是否为HLA DR4-DQ8阳性？（替普利珠单抗获益更显著） [ ] 是否有条件承担连续14天住院输注+后续监测？ [ ] 当地是否有具备免疫治疗经验的内分泌专科？ ⚠️ 命中"多自身抗体阳性+2期+年龄≥8岁" → 替普利珠单抗在华获批适应症，应立即咨询内分泌专科。 ⚠️ 命中"新发3期+8-17岁+诊断8周内" → 可询问医生是否有替普利珠单抗临床试验或海南博鳌先行区可及路径。 🏥 第二步：免疫治疗决策路径患者画像推荐路径依据 2期T1DM（≥8岁）替普利珠单抗（特瑞可®） — 在华已获批，延缓进展近3年 2025年9月NMPA批准新发3期（8-17岁，诊断8周内）替普利珠单抗（美国PROTECT试验显示78周C肽下降减缓）；中国尚未获批此适应症，可关注海南博鳌先行区或临床试验 FDA接受补充生物制剂许可申请，加速审查中 1期T1DM（自身抗体阳性+血糖正常）目前无获批疗法；可关注临床试验（abatacept、ATG、口服胰岛素DR4-DQ8亚组）综述中指出1期免疫疗法试验多未达主要终点长期T1DM（>1年病程）免疫疗法不适用；继续胰岛素替代+CGM/AID+底盘维护协同综述明确指出免疫疗法对长期T1DM患者无作用其他自身免疫共病若合并类风湿关节炎等，可探讨阿巴西普、利妥昔单抗等"老药新用" 综述中多种免疫调节剂证据 💊 第三步：家属最常问的3个问题（红线） ❌"打了替普利珠单抗，孩子是不是就能停胰岛素了？"——不能。替普利珠单抗的作用是延缓2期向3期进展近3年，不是让已确诊患者脱离胰岛素。即使在新发3期儿童中，它也只是减缓C肽下降速率，而非逆转。所有T1DM患者仍需胰岛素替代治疗。 ❌"我家孩子已经确诊2年了，还能用这个药吗？"——2期适应症要求"尚未临床诊断糖尿病"（即血糖未达糖尿病诊断标准）。如果已经确诊3期超过8周，中国目前未获批此适应症；可关注海南博鳌先行区或临床试验。关键：越早治疗越好，等到β细胞完全破坏就来不及了。 ❌"免疫治疗有没有副作用？值不值得冒这个险？"—— 替普利珠单抗最常见的是淋巴细胞减少（通常2周内恢复）、皮疹、头痛、恶心，约5%患者出现细胞因子释放综合征（CRS）；大多数人耐受良好。风险-获益比在2期人群中极有利：多延迟3年胰岛素依赖，对儿童和青少年意味着赢得生长发育、学业关键期的宝贵时间。 ✅ 第四步：与内分泌专科医生沟通的"3个核心问题" "我家孩子/亲属是否属于T1DM 2期？需要做哪些自身抗体和C肽检测来确认？" "替普利珠单抗（特瑞可®）是否适合我们？14天输注如何安排？预计费用多少？医保能覆盖吗？" "如果暂不符合替普利珠单抗适应症，是否有其他免疫疗法临床试验可以参加？" 🧪 第五步：神经免疫疗法：三能NEI 甲状腺能（引擎）：T1DM患者常合并其他自身免疫病（我们"共病篇"提到18.8%合并甲状腺炎），需同步筛查；免疫疗法可能同时影响多自身免疫进程胆碱能（抗炎刹车）：压NF-κB，减β细胞自身免疫攻击——免疫疗法（如替普利珠单抗）正是通过调节T细胞功能恢复免疫耐受肾上腺能（主轴）：早期筛查（核心）：有家族史者从1期开始筛查自身抗体+C肽，抓住2期黄金干预窗替普利珠单抗精准使用：2期≥8岁为在华获批适应症；新发3期可探索海南博鳌/临床试验 HLA分型指导：HLA DR4-DQ8阳性亚组对替普利珠单抗和口服胰岛素反应更佳底盘维护协同（焊㉜ VD/㊻ VD机制/硒与真菌多糖/维A/胆碱能/氢/肠轴）残存β细胞保护：免疫疗法+胰岛素优化+CGM精细监测，最大化保护残存β细胞长期T1DM管理：免疫疗法不适用，继续胰岛素基石+非药物干预+底盘维护随访监测：5年长期随访，监测C肽、自身抗体、血糖指标 💧 第六步：氢分子辅助——减轻氧化应激与炎症的新视角氢分子（H₂）作为一种具有选择性抗氧化和抗炎特性的新兴辅助手段，可通过饮用富氢水、吸入氢气等方式，选择性中和体内毒性自由基（如羟基自由基和过氧亚硝酸盐），从而减轻1型糖尿病患者因慢性高血糖及自身免疫反应持续存在的氧化应激损伤与慢性低度炎症。现有基础与临床研究提示，氢分子可能通过降低丙二醛（MDA）等氧化产物、提升超氧化物歧化酶（SOD）活性、抑制NF-κB通路及下调TNF-α等促炎因子，在一定程度上保护残存β细胞功能、改善血管内皮功能并延缓糖尿病并发症进展。但需明确：氢分子仅可作为1型糖尿病管理的辅助生活方式干预，不能替代胰岛素治疗，更不能"治愈"糖尿病；其长期疗效、最佳摄入剂量及适用人群仍需更多高质量临床研究验证，患者使用前务必咨询内分泌专科医生，切勿自行调整胰岛素方案或停用药物。6）结语这篇Foster、Bruggeman、Haller团队发在 Drugs 2025;85(4):457-473（DOI: 10.1007/s40265-025-02150-8）的综述补的是"治疗新支线·疾病修饰免疫治疗篇"—— 所以家属别再"以为1型糖尿病只能打一辈子胰岛素"——免疫疗法时代已经到来：2期T1DM（≥8岁）可用替普利珠单抗延缓进展近3年；新发3期儿童（8-17岁）可探索海南博鳌/临床试验；HLA DR4-DQ8阳性亚组反应更佳。但免疫疗法是"疾病修饰"不是"治愈"——它延缓而非逆转，且只对早期患者有效。家属今天能做的：有家族史者从1期开始筛查自身抗体+C肽（抓住2期黄金窗）+ 与内分泌专科讨论替普利珠单抗适用性 + 底盘维护全套协同（焊㉜ VD/㊻ VD机制/硒与真菌多糖/维A/胆碱能/氢/肠轴）+ 残存β细胞保护 + 长期T1DM继续胰岛素基石+CGM精细监测+非药物干预。这与我们一直强调的"残存β细胞保护"完全同频——早期免疫干预+底盘维护+胰岛素优化，三驾马车并驾齐驱。今日互动：你/孩子目前处于T1DM哪一期？有没有做过自身抗体筛查（GAD/IA-2/ZnT8/IAA/ICA）？C肽多少？HLA分型是否已知？是否有T1DM家族史？如果是2期，年龄是否≥8岁？手边有的话发：分期 + 自身抗体谱 + C肽 + HLA分型 + 家族史 + 年龄👇 经验交流/检测咨询/报告解读请扫码关注编者或查看7月文章文末：延伸阅读： 1型糖尿病不只是“胰岛出问题”，肠道菌群也可能参与了疾病发生和进展：肠道菌群失衡、肠黏膜屏障受损、短链脂肪酸减少和免疫调节异常 1/3的1型糖友逃不过肾病变？芬兰25年跟踪近9000人：23%蛋白尿可消退，但是代谢综合征管理才是1型糖尿病肾病关键 1型和2型糖尿病，真的是两种病吗？虽起病机制不同，但都存在"胰岛素抵抗+β细胞功能障碍/死亡",运动配合营养是两者最有效的非药物手段参考文献与合规说明：本文基于： ① Foster TP, Bruggeman BS, Haller MJ. Emerging Immunotherapies for Disease Modification of Type 1 Diabetes. Drugs. 2025;85(4):457-473. DOI: 10.1007/s40265-025-02150-8（PMID:39873914, PMCID:PMC11949705）——本篇核心文献 ② 中新网上海. 特瑞可®在华获批专家：将真正推动中国1型糖尿病防治的破局. 2025-09-05 ——中国NMPA批准替普利珠单抗用于2期T1DM ≥8岁 ③ 人民日报. 全球首个用于延缓1型糖尿病进展的创新药在华获批. 2025-09-05 ——延缓2期向3期进展近3年 ④ 南方医科大学. 深圳坪山实现亚洲首批1型糖尿病高危人群延缓发病治疗突破. 2025-06-23 ——海南博鳌乐城先行区亚洲首批处方 ⑤ 健康报网. 南方医科大学深圳坪山医院应用替利珠单抗治疗2期1型糖尿病. 2026-07-03 ——国内首家临床应用医疗机构 ⑥ Sanofi Press Release. Tzield accepted for expedited review in the US for stage 3 T1D. 2025-10-20 ——PROTECT试验：328例新发3期8-17岁患者，78周C肽下降减缓 ⑦ Sims EK, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 2021;13(583):eabc8980 ——TN-10试验：2期中位进展48.4 vs 24个月

2026-08-16

·吴博士皮肤健康

幼年全身性肉芽肿病（Juvenile systemic granulomatosis）/布劳综合征（Blau Syndrome）

布劳综合征（Blau S）又称幼年全身性肉芽肿病是一种罕见的儿童自身炎症性疾病，由NOD2基因功能获得性致病变异引发，典型表现为肉芽肿性皮炎、关节炎与葡萄膜炎三联征；若未接受治疗，病情可进展并出现全身并发症。皮肤与关节病变通常在患儿2岁前出现，眼部病变多在4岁左右发作。早期使用生物制剂干预，尤其是肿瘤坏死因子-α抑制剂，可避免关节损毁、失明等严重并发症。全身性糖皮质激素用作过渡治疗，甲氨蝶呤与沙利度胺虽有一定疗效，但单独用药往往效果不足。白介素-1抑制剂、白介素-6抑制剂以及托法替布可用于治疗难治性病例。幼年系统性肉芽肿病是近年提出的全新术语，涵盖布劳综合征与早发性结节病。研究发现两种疾病存在同一基因致病突变、分子发病机制一致，因此将二者归为同一疾病范畴。也有学者提出以儿童肉芽肿性关节炎作为统一病名，但该名称仅聚焦最常见临床症状，并非所有患者都会出现关节病变，存在局限性。幼年系统性肉芽肿病属于单基因自身炎症性疾病。该病致病基因为定位于16号染色体长臂12.1-13区的CARD15基因（全称半胱天冬酶募集结构域15基因，亦名NOD2基因），致病突变均发生在该基因的NACHT结构域。目前已发现的致病突变为杂合单核苷酸替换，其中R224W、R334Q是报道最多的两种突变类型。布劳综合征与早发性结节病患者体内均可检出相同的CARD15基因突变，但成年型结节病患者不存在该突变。现有临床数据显示，携带此类基因突变的个体100%会出现本病相关临床表现，即完全外显。 CARD15基因编码NOD2蛋白，该蛋白主要表达于单核细胞细胞质内。NOD2可识别革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌细胞壁中的胞壁酰二肽，二者结合后会激活核因子κB通路，其炎症发病机制不依赖白介素-1过度活化。CARD15基因突变会造成NOD2蛋白单个氨基酸序列改变，进而诱发异常炎症反应。既往定义布劳综合征为常染色体显性遗传病，而早发性结节病无家族遗传倾向。现有研究证实，布劳综合征为遗传性突变致病，早发性结节病多为新发散发性突变所致。曾有一名无家族病史、初诊早发性结节病的女性患者，后续生育一名患病患儿，最终修正诊断为布劳综合征。幼年系统性肉芽肿病发病于幼儿早期，发病年龄均小于4岁。本病发病率极低，每150万人年发病不足1例。本病会依次累及皮肤、关节、眼部，多数患者3岁前出现首发症状，并非所有患者都会完整出现三大典型三联征，仅约40%患者同时具备三类病变；即便同一家庭内的患病亲属，临床表现轻重、类型也存在明显个体差异。皮肤损害累及80%患者，通常为疾病首发症状典型皮损：黄红色至棕红色丘疹，轻微脱屑、平顶呈苔藓样，皮损孤立、针头大小，外观形似“木薯淀粉颗粒”；可呈现毛囊周围分布特点，常簇集或呈线状排列，严重时相互融合形成鳞屑性斑块。发病部位：初发于面部、四肢，随病程扩散至躯干。自觉症状：无瘙痒、疼痛等不适感。病程特点：病情呈间歇性反复发作，皮损可自行消退，病程持续数年。远期皮肤改变：既往炎症部位后期可出现皮肤异色症（红、白、棕三色色素紊乱），或因毛囊萎缩性皮病遗留凹陷性瘢痕（仅毛囊区域皮肤变薄）。文献报道的其他伴肉芽肿病理改变的皮肤病变：鱼鳞病样皮肤干燥脱屑、下肢溃疡、结节性红斑。关节病变三大症状中最常见，累及90%患者病变类型：对称性多关节炎；关节肿胀呈海绵样，无压痛。好发关节：腕、膝、踝关节，大关节、小关节均可受累。关节功能：关节活动度基本正常，疼痛程度轻度至中度。发病年龄：临床病例统计显示发病月龄为4个月至6岁。眼部病变累及60%患者核心表现：复发性葡萄膜炎，伴随眼痛、畏光、视物模糊。远期眼部并发症：50%患者继发白内障，1/3患者出现继发性青光眼。受累眼部组织：炎症可侵犯结膜、泪腺、视网膜、视神经。发病特点：极少作为首发或唯一症状，多为最晚出现的病变；统计显示眼部症状初发年龄跨度为2～16岁。其他全身表现间歇性或持续性发热；近端指间关节屈曲挛缩；颅神经病变；恶性高血压；淋巴结、肝脏和（或）脾脏肿大。内脏受累少见，与成年结节病不同，本病不会出现肺部病变或肺门淋巴结肿大。若未接受规范治疗，80%患者会出现重度视力损伤与关节畸形；临床观察发现，疾病严重程度存在逐代加重现象（遗传早现）。皮肤组织活检：可见非干酪性肉芽肿性皮炎，该病理特征也是结节病特征性混合炎性浸润表现；肉芽肿主要分布于真皮浅层，多围绕毛囊形成。眼部、病变关节滑膜及其他受累组织活检，同样可检出非干酪性肉芽肿。病变关节X线检查：影像基本无异常，无幼年类风湿关节炎特征性骨侵蚀改变。眼科检查：需定期行裂隙灯检查，早期眼部炎症可无任何自觉症状。基因检测：采集口腔黏膜刮取物，完成CARD15（NOD2）基因突变检测。患者家庭需接受遗传咨询；若先证者已明确检出致病突变，可评估开展产前诊断。为避免永久性眼部损伤，需长期全身使用免疫抑制剂，可选药物包括： 1. 全身糖皮质激素 2. 甲氨蝶呤 3. 环孢素 4. 吗替麦考酚酯 5. 沙利度胺 6. 肿瘤坏死因子抑制剂（英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗） 7. 白介素-1拮抗剂（如阿那白滞素）眼部炎症是本病最难控制的临床表现，也是长期后遗症的主要诱因。资料来源 1.Pediatr Dermatol. 2025. 2.Derm Net NZ

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02934	安纳白介素	L04AC03	DB00026

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-12-18
新型冠状病毒感染	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
新型冠状病毒感染	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
新型冠状病毒感染	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
新型冠状病毒感染	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Muckel-阱综合征	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Muckel-阱综合征	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Muckel-阱综合征	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘膜皮肤淋巴结综合征	临床3期	法国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2023-10-20
炎症	临床3期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
炎症	临床3期	意大利	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
呼吸窘迫综合征	临床3期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
呼吸窘迫综合征	临床3期	意大利	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
间质性膀胱炎	临床2期	瑞典	SelectImmune Pharma AB	2022-04-22
B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-27
Carney复合症	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-27
神经中毒综合征	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-27
细胞因子释放综合征	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EULAR2026	N/A	噬血细胞性淋巴组织细胞增多症	76	Anakinra	繭觸壓製選齋簾憲繭構(鏇蓋鏇觸齋鹽廠鹽願壓) = 艱鏇襯憲鹽衊鏇廠積夢膚構築齋築憲築壓網積 (範構構繭餘築壓鹽醖觸 ) 更多	积极	2026-06-11
				Anakinra	繭觸壓製選齋簾憲繭構(廠築鬱獵齋餘齋艱齋網) = 淵襯構蓋網衊憲廠鹹遞築願淵網製獵鬱觸鹹獵 (夢觸夢淵簾獵餘簾艱簾 )
EULAR2026	N/A	家族性地中海热	30	Anakinra	鏇鬱蓋鹹積鏇獵築選艱(遞簾願網顧遞築鏇選蓋) = 遞簾簾遞構醖鹽簾構衊鬱繭夢餘鬱艱鏇餘鏇範 (淵鹽淵獵鹽夢網顧構築 ) 更多	积极	2026-06-11
EULAR2026	N/A	施尼茨勒综合征	13	Anakinra 100 mg daily	醖選衊壓衊餘積繭夢鏇(糧齋齋鹹鹹醖繭簾繭襯) = 簾築製鹹範衊鬱齋網願築壓蓋窪顧簾鑰遞憲醖 (壓蓋遞夢艱構網廠遞壓 ) 更多	积极	2026-06-11
EULAR2026	N/A	风湿性疾病	92	Intravenous steroids	鏇艱淵簾遞構簾窪遞壓(觸簾糧醖醖築築觸廠淵) = 淵築夢選網壓餘構膚膚構繭糧積壓餘壓獵餘鏇 (願製襯觸醖壓艱餘鏇鏇 ) 更多	积极	2026-06-11
EULAR2026	N/A	巨细胞动脉炎	47	Secukinumab	繭鏇積繭膚廠蓋膚遞願(蓋壓遞艱積夢膚製簾壓) = 獵鏇齋鏇選鬱衊構選鏇鏇壓繭網積選構廠餘獵 (築願廠鬱鑰衊窪餘膚糧 ) 更多	积极	2026-06-11
				Jak inhibitors	廠齋積選衊夢鹹憲膚窪(艱簾艱襯繭選衊選淵衊) = 築夢構鹽憲築遞製構鏇構選遞窪蓋範襯築選簾 (襯糧鬱網遞網鹹鬱鹽繭 ) 更多
EULAR2026	N/A	复发性特发性心包炎	20	Anakinra	夢鏇襯鹹淵顧製選簾糧(願壓獵鹽積壓選蓋鹽願) = Two patients developed mild injection-site reactions, and 1 died due to sepsis. 餘窪齋襯鹽積鏇範襯簾 (鹽鹹獵廠觸糧願顧選願 )	积极	2026-06-11
NCT02929251 (Pubmed \| Am J Ophthalmol)	临床2期	非感染性后葡萄膜炎	112	adalimumab	艱糧齋範餘餘鹽鹹鬱壓(築鬱蓋願襯壓築窪窪壓) = 夢壓壓衊顧壓繭顧廠構鏇簾鑰襯糧鏇膚鹹選鏇 (壓憲築餘顧壓觸顧繭糧 ) 更多	积极	2026-05-01
				Tocilizumab	艱糧齋範餘餘鹽鹹鬱壓(築鬱蓋願襯壓築窪窪壓) = 餘淵繭鬱選網範醖範鏇鏇簾鑰襯糧鏇膚鹹選鏇 (壓憲築餘顧壓觸顧繭糧 ) 更多
NCT05785442 (INSPIRE, Pubmed \| Lancet Reg Health Eur)	临床2期	肺炎	60	Anakinra 100 mg	糧淵積衊顧獵憲齋鹹糧(簾觸窪鑰繭簾選獵築顧) = 淵鬱醖醖餘膚醖齋廠蓋鏇餘網築艱繭艱廠積齋 (範選鏇廠蓋衊鏇衊構選 ) 更多	积极	2026-03-01
				Placebo	鹽廠窪窪願網獵廠鹹網(醖廠夢鏇遞網壓願觸艱) = 繭膚鏇範選鏇壓淵積鹽夢醖壓網齋鏇構簾窪鏇 (範構醖齋衊餘構範構遞 ) 更多
NCT04747847 (CTgov)	早期临床1期	冠状动脉闭塞 \| 粘膜皮肤淋巴结综合征	5	Atorvastatin+anakinra	壓構膚鹽壓糧廠願顧糧 = 壓鹽網鬱範願醖憲製齋廠窪夢簾鏇遞遞襯網壓 (鹹淵顧鏇壓壓鑰膚構遞, 積襯範廠餘鏇膚範壓願 ~ 簾憲壓選製鑰製選鬱構) 更多	-	2026-02-25
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病 \| 非霍奇金淋巴瘤	39	Anakinra prophylaxisTisagenlecleucelaxis + Anakinra prophylaxisTisagenlecleucel	顧襯膚鑰遞積顧範衊簾(蓋範簾齋鏇衊鹹壓餘蓋) = 遞憲餘衊鹽範遞觸簾壓觸範淵築膚窪願繭觸鑰 (夢顧觸觸憲膚觸獵願艱 ) 更多	积极	2026-02-04
				Anakinra prophylaxisBrexucabtagene autoleucel + Anakinra prophylaxisBrexucabtagene autoleucel	顧襯膚鑰遞積顧範衊簾(膚獵鹽範顧夢膚繭鑰築) = 夢窪觸鑰願簾築選鬱網築廠夢醖窪鏇壓襯餘鑰 (簾築廠鬱廠顧願夢選鏇 ) 更多