Desipramine Hydrochloride

2025年3月《Lancet》发表《每年两次德莫奇单抗治疗慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉的疗效和安全性（ANCHOR-1和ANCHOR-2）：3期、随机、双盲、平行组试验》 摘要 背景 慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)的症状常由2型炎症驱动。德莫奇单抗(Depemokimab)是首款超长效生物制剂，经工程化改造具有增强的白细胞介素-5结合亲和力、高效力和延长的半衰期，可实现每年两次给药并持续抑制2型炎症。ANCHOR-1和ANCHOR-2试验研究了德莫奇单抗在CRSwNP患者中的疗效和安全性。 方法 ANCHOR-1和ANCHOR-2是随机、双盲、安慰剂对照、平行组、重复3期试验，在16个国家（阿根廷、比利时、加拿大、中国、法国、德国、意大利、日本、荷兰、波兰、罗马尼亚、西班牙、瑞典、土耳其、英国和美国）的190个中心（医院、专科诊所和临床试验机构）同时进行。 年龄在同意时≥18岁、CRSwNP控制不佳、内镜双侧鼻息肉评分≥5分、既往接受过CRSwNP手术或既往接受过全身性皮质类固醇治疗或对其不耐受、且症状严重的患者， 按既往CRSwNP手术分层，并1:1随机分配接受德莫奇单抗（100 mg皮下注射）或安慰剂，每26周一次（联合标准治疗）。分配由计算机生成。试验申办方、中心工作人员和参与者均设盲。 共同主要终点为第52周时总内镜鼻息肉评分 total endoscopic nasal polyps score（0-8分）较基线的变化，以及第49-52周时平均鼻塞评分 nasal obstruction score（语言反应量表[0-3分]），在全分析集中评估。进行了整合分析。监测治疗期间和治疗后的不良事件。试验已完成，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05274750和NCT05281523）。 结果 2022年4月18日至2023年8月7日期间，ANCHOR-1和ANCHOR-2共随机分配540名受试者；528名参与者组成全分析集（德莫奇单抗组n=272；安慰剂组n=256）。 与安慰剂相比，德莫奇单抗在共同主要终点上较基线有统计学显著改善： 总鼻息肉评分（治疗差异：ANCHOR-1为-0.7，95% CI -1.1至-0.3；p<0.001； ANCHOR-2为-0.6，-1.0至-0.2；p=0.004；整合分析为-0.7，-0.9至-0.4）和 平均鼻塞语言反应量表评分（ANCHOR-1为-0.23，-0.46至0.00；p=0.047； ANCHOR-2为-0.25，-0.46至-0.03；p=0.025；整合分析为-0.24，-0.39至-0.08）。 ANCHOR-1中德莫奇单抗组和安慰剂组的不良事件相似（74% [n=106] vs 79% [n=101]），ANCHOR-2中也相似（76% [n=98] vs 80% [n=102]）。 解释 与安慰剂相比，德莫奇单抗显著改善了临床相关的共同主要终点，且耐受性良好，支持其作为每年两次的治疗选择，有可能减轻CRSwNP患者的治疗负担。 资助 GSK 引言 慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)中鼻腔或鼻窦黏膜的慢性炎症可导致组织损伤和异常组织修复，引起显著的复发性症状以及炎性鼻窦组织和鼻息肉的进一步生长[1,2]。CRSwNP患者有持续性症状，如鼻塞、流涕、面部疼痛或压迫感以及嗅觉丧失[1]。 目前CRSwNP的标准治疗通常包括维持性鼻内皮质类固醇[3]。短期全身性皮质类固醇联合或不联合抗生素用于管理症状加重，手术是一种去除鼻息肉和鼻窦炎性组织的选择[4-6]，使鼻部治疗能够到达鼻窦。虽然短期全身性皮质类固醇可暂时改善症状，但重复使用可能导致全身性不良事件[1]。同样，手术可改善症状，但在某些情况下可能对鼻息肉复发的控制作用很小[1]。 2型炎症是CRSwNP最常见的潜在原因，在高达85%的病例中可见[1,2]，尽管其他内型有时可能占主导地位，例如在亚洲[7]。2型炎症由T辅助2细胞和2型先天淋巴样细胞(ILC2)驱动，其产生2型细胞因子，如白细胞介素(IL)-5、IL-4和IL-13[8]。IL-5刺激嗜酸性粒细胞的产生、分化、募集、激活和存活[9,10]，并与IL-4和IL-13协同促进嗜酸性粒细胞运输[9]。IL-5信号传导还协调对参与鼻窦和鼻组织炎症的其他多种免疫和结构细胞的作用，包括上皮细胞、肥大细胞、浆细胞、嗜碱性粒细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、T调节细胞和ILC2[10]。因此，IL-5的生物学靶向治疗不仅有可能将嗜酸性粒细胞恢复至健康水平，还可改善上皮结构并重新平衡免疫细胞谱[10]。此外，2型细胞因子的高浓度常存在于鼻窦和鼻息肉组织中[9,11]；对于IL-5，这与疾病严重程度增加和手术后复发风险升高相关[2]。 靶向2型细胞因子的生物制剂可能通过重新平衡免疫反应、影响鼻息肉形成和恢复上皮完整性来帮助减轻慢性2型炎症的影响[2]。生物制剂度普利尤单抗（抗IL-4Rα）、美泊利珠单抗（抗IL-5）和奥马珠单抗（抗IgE）已获批作为成人治疗严重未控制CRSwNP的附加疗法[12-14]，已在随机对照试验中显示出临床获益[15-18]。然而，虽然目前获批的生物制剂可改善患者结局，但需要每2-4周给药一次[15-17]。 德莫奇单抗是首款超长效生物制剂，经工程化改造具有增强的IL-5结合亲和力、高效力和延长的半衰期，可实现CRSwNP患者2型炎症的持续抑制和每年两次给药[19]。在一项1期试验中，单次100 mg皮下注射后，德莫奇单抗在哮喘参与者中快速降低IL-5活性，反映为24小时时血嗜酸性粒细胞计数降低，并持续26周[19]。1期试验中观察到的药效学反应[19]以及抗IL-5疗法在CRSwNP中已确立的疗效和安全性[17]为将德莫奇单抗直接过渡到确证性3期试验提供了强有力的依据。德莫奇单抗的疗效也在SWIFT-1和SWIFT-2试验（NCT04719832和NCT04718103）的重度哮喘参与者中得到证实[20]，与安慰剂相比年加重率显著降低。3期ANCHOR-1和ANCHOR-2试验的目的是评估100 mg皮下注射德莫奇单抗作为标准治疗附加疗法在CRSwNP患者中的疗效和安全性。 研究背景 本研究前的证据 慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者存在未被充分认识的疾病负担，鼻腔或鼻窦黏膜的慢性炎症导致显著的复发性症状和鼻息肉生长。这些持续性症状主要由2型炎症驱动，由细胞因子如白细胞介素（IL）-5介导。靶向IL-5可能有助于减轻CRSwNP慢性2型炎症的影响，减少对CRSwNP手术的需求并改善整体生活质量。美泊利珠单抗是一种已获批用于CRSwNP的抗IL-5疗法。德莫奇单抗（GSK3511294）是首款超长效抗IL-5生物制剂，经工程化改造具有增强的结合亲和力、高效力和延长的半衰期，可实现每年两次给药并持续抑制2型炎症。我们使用"trials"、"depemokimab"、"CRSwNP"和"nasal polyps"术语在PubMed上搜索从数据库建立至2024年10月29日发表的英文德莫奇单抗在CRSwNP或鼻息肉中的试验。未识别到任何出版物。我们随后搜索了德莫奇单抗在任何适应症中的试验（其他搜索参数相同，只是排除了搜索术语CRSwNP和鼻息肉），并识别到两篇出版物。其中一篇出版物讨论了在哮喘参与者中的1期数据，这些参与者接受单剂德莫奇单抗（2 mg、10 mg、30 mg、100 mg或300 mg；皮下注射给药），并随访长达40周。另一篇出版物描述了3期临床试验数据（即SWIFT试验），在以血嗜酸性粒细胞为特征的重度哮喘参与者中，皮下注射100 mg德莫奇单抗，间隔26周，共52周（即基线时一次，第26周一次）。在1期试验中，德莫奇单抗耐受性良好，并观察到具有线性和剂量比例的药代动力学特性。在3期SWIFT试验中，与安慰剂相比，德莫奇单抗降低了年化加重率，且任何不良事件的个体比例在试验之间相似。 本研究的附加价值 ANCHOR-1和ANCHOR-2是首个大型、多国、3期试验，展示了超长效抗IL-5生物制剂德莫奇单抗与安慰剂相比作为标准治疗附加疗法在CRSwNP个体中的疗效和安全性。在两项试验中，德莫奇单抗在共同主要终点（总内镜鼻息肉评分和平均鼻塞语言反应量表评分）上较基线较安慰剂有统计学显著改善。德莫奇单抗和安慰剂治疗组中有不良事件的患者比例相似。 所有现有证据的意义 迄今为止的证据表明，与安慰剂相比，德莫奇单抗可降低CRSwNP个体的总内镜鼻息肉评分和平均鼻塞语言反应量表评分，具有与3期SWIFT试验中观察到的相似的耐受性良好的安全性特征。这些发现支持德莫奇单抗作为CRSwNP个体的有益治疗选择。德莫奇单抗每年两次给药，提供减少的给药计划，这可能促进依从性并减轻治疗负担。 方法 研究设计 ANCHOR-1和ANCHOR-2是随机、双盲、安慰剂对照、平行组、重复3期试验，在16个国家（阿根廷、比利时、加拿大、中国、法国、德国、意大利、日本、荷兰、波兰、罗马尼亚、西班牙、瑞典、土耳其、英国和美国）的190个中心（医院、专科诊所和临床试验机构）同时进行。试验开始后对方案的显著变更和偏离见附录1（第4-5页）。试验按照源自国际指南的共识伦理原则进行，包括《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织理事会国际伦理指南、适用的国际协调会议和药物临床试验质量管理规范指南，以及任何适用的其他法律和法规。获得伦理批准的中心列表见附录1（第6-13页）。方案和统计分析计划见附录2和3。 参与者 参与者在获得书面知情同意后由试验中心的研究者招募。关键纳入标准为：同意时年龄≥18岁；CRSwNP控制不佳（研究者评估的内镜双侧鼻息肉评分≥5分，满分8分[每侧鼻腔≥2分]）；基于研究者临床评估的严重CRSwNP症状；以及至少符合以下一项：过去2年内任何时间接受过≥3天的全身性皮质类固醇既往治疗（或对全身性皮质类固醇的医学禁忌或不耐受，或两者兼有），或在筛选时有CRSwNP既往手术的病史（任何涉及从鼻腔切开和去除组织的手术，如息肉切除术或内镜鼻窦手术）。完整的纳入标准见附录1（第14-16页）。参与者在筛选时提供既往（即过去12个月内）合并用药的详细信息（附录1第16页）；任何变更在每次治疗访视时记录。除特别强调的疾病调节药物外，未根据既往或合并用药对分析进行调整（定义为可能通过降低血嗜酸性粒细胞或2型炎症来调节CRSwNP病程的药物，包括靶向2型炎症的生物制剂、连续全身性皮质类固醇，以及[针对尚未接受鼻内皮质类固醇的日本参与者]开始使用鼻内皮质类固醇）。 随机化和设盲 参与者由试验研究者入组，并按1:1比例随机分配到两个治疗组之一：德莫奇单抗（100 mg皮下注射）或安慰剂（均联合标准治疗给药；附录1第16页）。参与者只能参加一项试验（即ANCHOR-1或ANCHOR-2）。治疗使用随机化和试验供应管理系统随机分配。随机化时间表由申办方验证的软件（RandAll NG）生成，并按既往CRSwNP手术发生情况分层；区组大小为4，按国家分配。研究者通过随机化和试验供应管理系统获知设盲的治疗分配。德莫奇单抗和安慰剂外观相同。试验申办方、中心工作人员和参与者对研究治疗设盲；设盲维持至数据库锁定。独立数据监查委员会（由申办方外部的临床专家组成）在预定时间点可访问设盲的安全性数据和设盲的随机化代码。 程序 参与者在52周内每26周（第0周和第26周）接受一次德莫奇单抗（100 mg皮下注射）或安慰剂，通过一次性预充式注射器（组装在安全装置中）给药（附录1第35页），此外接受标准治疗（包括鼻内皮质类固醇、生理盐水鼻腔冲洗、偶尔短期全身性皮质类固醇[除导入期外]或抗生素）。所有参与者必须使用鼻内皮质类固醇（日本参与者除外；附录1第16页）。 德莫奇单抗剂量选择的详细信息见附录1（第17页）。参与者人口统计学在筛选时使用电子病例报告表评估。性别数据在电子病例报告表中报告，选项为女性或男性。内镜鼻息肉评分由试验中心经过培训的医疗卫生专业人员评估。内镜图像根据鼻息肉大小（评分0-8分）通过中心供应商由五名设盲独立评审员中的两名进行分级；如果前两名评分不一致，则使用第三名评审员（裁决者）的额外第三个评分）。单个CRSwNP症状（鼻塞、流涕和嗅觉丧失）的严重程度由参与者使用电子日记通过语言反应量表（Likert量表0-3分）每日自我评估；相应的终点基于4周期间每日测量的平均值。进行CT扫描，并通过中心供应商由两名评审员之一使用Lund-Mackay评分系统（0-24分量表）独立评估。参与者使用电子日记通过鼻鼻窦结局测试22（SNOT-22；0-110分量表）问卷评估其病情的严重程度。在每次试验访视时记录参与者是否在CRSwNP等待名单上或已接受的CRSwNP手术。全身性皮质类固醇的剂量和疗程（专门针对CRSwNP，以及任何适应症）记录在电子病例报告表中。患有哮喘的参与者使用电子日记完成哮喘控制问卷（ACQ-5；0-6分量表）。总体症状评分（使用视觉模拟评分评估，0-10分量表）使用电子日记评估。程序中使用量表的详细信息见附录1（第17-18页）。在每次试验访视时评估不良事件和严重不良事件。药效学和免疫原性分别通过血液学和血清样本评估。程序时间表见附录1（第21页）。在第30周和第56周进行随访评估（针对分别在第26周和第52周完成研究治疗的参与者），包括不良事件和严重不良事件评估以及合并用药审查。 终点 所有终点见附录1（第36页）。共同主要终点为：第52周时总内镜鼻息肉评分较基线的变化，以及第49-52周时平均鼻塞评分（语言反应量表）较基线的变化。次要终点为：第49-52周时流涕和嗅觉丧失的平均症状评分（均为语言反应量表）较基线的变化；第52周时Lund-Mackay CT评分和SNOT-22总分较基线的变化；第21-24周时平均鼻塞评分（语言反应量表）较基线的变化；以及第26周时总内镜鼻息肉评分较基线的变化。对ANCHOR-1和ANCHOR-2试验的这些共同主要和次要终点进行了预先指定的整合分析。跨试验汇总分析的预先指定次要终点为：至首次CRSwNP手术的时间（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）或至第52周时CRSwNP疾病调节药物；52周治疗期间需要至少一个疗程的CRSwNP全身性皮质类固醇、CRSwNP疾病调节药物或CRSwNP手术（实际）的参与者比例；以及基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者（ACQ-5评分>0.75）在第52周时ACQ-5较基线的变化。 其他预先指定终点包括：第52周时鼻息肉评分较基线有意义降低（应答者）的参与者比例，第49-52周时单个症状的语言反应量表评分，以及第52周时SNOT-22总分（均未首先接受实际CRSwNP手术或CRSwNP疾病调节药物）。应答者的定义见附录1（第18页）。至首次CRSwNP手术的时间（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）、CRSwNP全身性皮质类固醇疗程或CRSwNP疾病调节药物；第52周时不再需要CRSwNP手术的参与者比例（鼻息肉评分<5分，第49-52周期间总体视觉模拟评分症状评分≤7分，且至第52周时无CRSwNP手术或使用CRSwNP疾病调节药物）；至第52周时无论适应症的全身性皮质类固醇总暴露量（泼尼松龙当量）；以及基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者在未首先接受实际CRSwNP手术或CRSwNP疾病调节药物的情况下第52周时ACQ-5评分较基线有意义降低（即应答者）的参与者比例，作为其他预先指定的汇总分析进行评估。 对于疗效终点，间发事件策略规定CRSwNP手术或启动CRSwNP疾病调节药物的事件纳入终点定义。每个疗效终点的间发事件策略详情见附录1（第23页）。汇总的CRSwNP手术和全身性皮质类固醇终点此后将不参考间发事件进行描述。事后分析包括基线时SNOT-22总分<40分和≥40分的参与者比例，基线时评分≥40分的参与者SNOT-22总分较基线的变化，有和无哮喘的参与者至首次CRSwNP手术的时间（实际或进入等待名单），以及基线血嗜酸性粒细胞<300 cells/μL和≥300 cells/μL。还进行了按国家划分的CRSwNP手术（实际或进入等待名单）和CRSwNP全身性皮质类固醇使用的事后汇总。 通过监测不良事件和严重不良事件评估安全性。通过测量血嗜酸性粒细胞计数较基线的变化评估药效学。通过抗药物抗体和中和抗体的存在测量免疫原性发生率。 统计分析 试验的样本量计算旨在获得足够的把握度以观察治疗组之间共同主要终点的统计学显著性（>99%把握度）和汇总次要终点至首次CRSwNP手术的时间（实际或进入等待名单）或疾病调节药物（>90%把握度）；把握度计算背后的假设详见附录1（第18页）。在共同主要终点检验后，使用分层封闭检验方法对每个试验的次要终点和汇总次要终点进行统计分析，以考虑多重性。次要终点的推断取决于层次结构中前一个终点是否达到统计学显著性。在层次结构中的终点未达到统计学显著性后，后续终点报告的p值为名义性（即描述性）。所有报告的整合和亚组分析的p值也是名义性的，因为未针对多重性进行调整。预先定义的终点层次结构和统计检验策略见附录1（第36页）。 每个试验的共同主要和次要终点（Lund-Mackay CT评分除外）以及ACQ-5的汇总分析使用混合模型重复测量分析。Lund-Mackay CT评分使用协方差分析。对ANCHOR-1和ANCHOR-2整合数据的每个共同主要终点进行年龄、性别、基线BMI、种族、地区、既往手术次数、基线血嗜酸性粒细胞类别、哮喘参与者、阿司匹林加重性呼吸系统疾病和基线IgE的亚组分析。汇总次要和其他至首次CRSwNP手术终点的分析使用Cox比例风险模型。对CRSwNP手术终点进行补充估计量（其中使用治疗策略处理疾病调节药物的启动）。需要至少一个疗程的CRSwNP全身性皮质类固醇、CRSwNP疾病调节药物或实际CRSwNP手术的参与者比例，以及不再需要CRSwNP手术的参与者比例，使用逻辑回归模型分析。应答者终点的分析使用带有logit连接函数的广义线性混合模型。终点和敏感性分析的其他详细信息以及缺失数据的处理见附录1（第19-20页）。 疗效终点（共同主要和所有次要）在全分析集人群中分析。第52周时ACQ-5较基线的变化在全分析集的一个亚人群中分析；具体而言，基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者。所有安全性分析使用安全性分析集进行。两个人群均包括接受至少一剂研究治疗的随机分配参与者，排除来自三个中心的参与者（由于疑似药物临床试验质量管理规范违规或数据完整性问题）。分析使用SAS 3.6版进行。独立数据监查委员会在试验期间评估参与者的安全性，并可访问疗效数据。ANCHOR试验在ClinicalTrials.gov注册（ANCHOR-1：NCT05274750 [GSK ID：217095]；ANCHOR-2：NCT05281523 [GSK ID：218079]）。 样本量计算 每项研究计划随机分配约 250 名受试者，按照 1:1 的比例分组，即每组 125 名随机受试者。该样本量允许最多 5% 的随机受试者无法进行评估，从而确保在每项研究的主要和次要终点分析中，每组至少有 118 名可评估受试者。对于共同主要终点——第 52 周时的总鼻内镜 NPS 评分，以及第 49–52 周期间的平均鼻塞 VRS 评分——两项试验的统计功效均 >99%。在第 52 周总鼻内镜 NPS 方面，该计算假设 depemokimab 与安慰剂之间真实的人群差异为 -1.10，标准差为 1.665，采用双侧 5% 显著性水平判定结果。在第 49–52 周平均鼻塞 VRS 评分方面，该功效计算假设 depemokimab 与安慰剂之间真实的人群差异为 -0.70，标准差为 0.84，同样采用双侧 5% 显著性水平。预计能使 depemokimab 与安慰剂之间达到统计学显著性差异的最小观测效应值为：第 52 周总鼻内镜 NPS 治疗差异为 -0.42，第 49–52 周平均鼻塞 VRS 评分的治疗差异为 -0.21。 由于每项单个研究招募的计划受试者数量不足以充分评估 depemokimab 相比安慰剂是否能显著降低鼻部手术风险，因此预先计划对 ANCHOR-1 和 ANCHOR-2 的数据进行合并分析。该合并分析针对次要终点——首次 CRSwNP 手术（实际手术或列入等待名单）或疾病调节药物的时间，统计功效 >90%。合并安慰剂组预计需要手术的患者比例为 23%。该分析假设真实人群风险比为 0.38（手术风险降低 62%），采用双侧 4.75% 显著性水平判定统计学意义。预计能使 depemokimab 与安慰剂之间达到统计学显著性差异的最小观测效应为风险比 0.64（手术风险降低 36%）。 缺失数据处理方法： 对于每项研究的共同主要终点和次要终点，以及 ACQ-5 的合并分析，提前退出的患者数据被假定为随机缺失（MAR）。对于次要合并分析及其他分析中的首次 CRSwNP 手术时间终点，数据被视为随机删失，并以风险比和 Kaplan-Meier 法估算的随时间推移需要手术的患者比例来表示。以下终点数据以汇总形式呈现，并附带比值比：需要接受 ≥1 个疗程 SCS（全身性皮质类固醇）治疗 CRSwNP 或需要使用疾病调节药物控制 CRSwNP 或接受 CRSwNP 手术的患者比例（实际数据）；不再需要手术的患者比例；以及应答者终点。 资助方作用 资助方参与研究设计和实施、数据收集、数据分析、数据解释以及报告撰写和本手稿审阅。 结果 2022年4月22日至2023年8月7日期间，ANCHOR-1筛选了510名受试者，2022年4月18日至2023年7月11日期间，ANCHOR-2筛选了486名受试者。两项试验共有540名受试者随机分配接受研究治疗（ANCHOR-1为276名，ANCHOR-2为264名）。在随机分配的参与者中，11名因疑似药物临床试验质量管理规范违规被排除在全分析集之外，1名未接受研究治疗。其他528名参与者组成全分析集（272名接受德莫奇单抗，256名接受安慰剂）。共有476名（90%）参与者完成ANCHOR-1或ANCHOR-2，487名（92%）完成治疗（接受两剂；图1）。每项试验中治疗组间的基线参与者人口统计学相似。大多数参与者（365名[69%]）为男性，所有参与者的平均年龄为52.0岁（SD 13.26）。与共同主要终点相关的基线值在德莫奇单抗组和安慰剂组之间相似（表1）。ANCHOR-1和ANCHOR-2中分别共有77%（265名中的204名）和82%（252名中的207名）的参与者基线SNOT-22评分≥40分（事后分析）。 对于共同主要终点，与安慰剂相比，德莫奇单抗治疗显著改善了至第52周时总内镜鼻息肉评分较基线的变化（治疗差异：ANCHOR-1为-0.7，95% CI -1.1至-0.3；p<0.001；ANCHOR-2为-0.6，-1.0至-0.2；p=0.004）和至第49-52周时平均鼻塞语言反应量表评分较基线的变化（治疗差异：ANCHOR-1为-0.23，-0.46至0.00；p=0.047；ANCHOR-2为-0.25，-0.46至-0.03；p=0.025；表2）。改善趋势在整合亚组分析中相似（图2）。在共同主要终点整合分析的首次评估时观察到有利于德莫奇单抗的治疗差异（附录1第37-38页）。德莫奇单抗在整合分析中也导致共同主要终点的名义显著治疗差异（表2）。 对于第49-52周时平均流涕语言反应量表评分的次要终点，德莫奇单抗与安慰剂相比的治疗差异在ANCHOR-1中为-0.22（95% CI -0.46至0.02；p=0.074），在ANCHOR-2中为-0.18（-0.40至0.05；p=0.125）。由于单个试验的该终点分析未达到统计学显著性，多重性层次结构被打破；因此，其他次要疗效终点未针对多重性进行调整或具有统计学显著性，任何报告的p值<0.05均为名义性（即描述性）。在单个ANCHOR-1和ANCHOR-2研究中，层次结构中所有次要疗效终点的治疗差异方向上有利于德莫奇单抗与安慰剂相比，在整合分析中观察到所有次要终点的名义显著治疗差异（表2）。在整合分析中，平均流涕和嗅觉丧失语言反应量表评分较基线的变化（第1-4周）以及SNOT-22总分（第4周）在首次评估时观察到治疗差异；这些趋势方向上有利于德莫奇单抗，并在整个研究期间维持（附录1第39-41页）。基线评分≥40分的参与者中SNOT-22总分的治疗差异（德莫奇单抗 vs 安慰剂）为-10.1（95% CI -16.9至-3.3；事后分析），而总整合分析人群为-8.1（-13.9至-2.3）（表2）。 对于汇总次要终点，达到CRSwNP手术终点（实际或进入等待名单，至第52周）的参与者比例在德莫奇单抗组和安慰剂组分别为16%（n=44）和22%（n=56），导致风险降低百分比（德莫奇单抗 vs 安慰剂）为27%（风险比[HR] 0.735，95% CI 0.495至1.092；p=0.128；表2；附录1第42页）。由于该终点未达到统计学显著性，其他汇总次要疗效终点未针对多重性进行调整。与无哮喘参与者相比，德莫奇单抗在有哮喘参与者中的风险降低更大，与血嗜酸性粒细胞计数<300 cells/μL相比，≥300 cells/μL的参与者风险降低更大（事后分析；附录1第43页）。对于实际CRSwNP手术风险，德莫奇单抗组和安慰剂组分别有12%（n=33）和17%（n=43）的参与者达到该终点，导致风险降低百分比为29%（HR 0.713，0.453至1.124；表2；附录1第42页）。这些终点的补充估计量（其中使用治疗策略处理疾病调节药物）见附录1（第24页）。在52周治疗期间，德莫奇单抗组和安慰剂组分别有26%（n=72）和36%（n=92）的参与者需要一个或多个疗程的CRSwNP全身性皮质类固醇（德莫奇单抗 vs 安慰剂，比值比[OR] 0.58，95% CI 0.40至0.86）。按国家划分的需要CRSwNP手术（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）和全身性皮质类固醇使用的参与者事后汇总见附录1（第25页）。在基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者中（ACQ-5评分>0.75：德莫奇单抗组n=104，安慰剂组n=102），第52周时ACQ-5评分较基线变化的治疗差异（德莫奇单抗 vs 安慰剂）为-0.75（-1.26至-0.25；表2）。单个ANCHOR-1和ANCHOR-2试验的预先指定汇总次要终点的汇总和分析见表2。 与安慰剂相比，德莫奇单抗组有更多参与者在第52周时鼻息肉评分较基线降低1分或以上（单个试验中：ANCHOR-1为44% [n=63] vs 24% [n=31]；ANCHOR-2为41% [n=53] vs 24% [n=31]）。应答者终点（单个试验和整合分析）的综合汇总和分析见附录1（第26页）。至第52周时首次CRSwNP手术（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）或全身性皮质类固醇疗程的时间分析见附录1（第27页），包括单个试验和汇总分析数据。汇总分析中第52周时不再需要CRSwNP手术的参与者比例在德莫奇单抗组和安慰剂组分别为24%（n=65）和14%（n=35）（OR 2.17，95% CI 1.33至3.52；p=0.002）。未服用全身性皮质类固醇（无论适应症）的参与者比例在德莫奇单抗组为70%（n=190），安慰剂组为59%（n=151）（附录1第28页）。 治疗期间和治疗后有不良事件的参与者比例在德莫奇单抗组（ANCHOR-1：74% [n=106]；ANCHOR-2：76% [n=98]）和安慰剂组（ANCHOR-1：79% [n=101]；ANCHOR-2：80% [n=102]）之间相似（表3）。按系统器官分类的不良事件和特别关注的不良事件汇总见附录1（第29-32页；两者的单个试验和整合分析数据）。德莫奇单抗（ANCHOR-1：3% [n=5]；ANCHOR-2：5% [n=6]）和安慰剂（ANCHOR-1：5% [n=6]；ANCHOR-2：8% [n=10]）之间的严重不良事件发生率也相似。两项试验的德莫奇单抗或安慰剂组均未报告死亡（表3；单个试验和整合分析数据）。 德莫奇单抗治疗导致血嗜酸性粒细胞计数显著降低，从第4周（首次评估时间点）观察到，并在整个试验期间维持（附录1第44页；整合分析）。第52周时血嗜酸性粒细胞计数的基线与安慰剂比值在ANCHOR-1、ANCHOR-2和整合分析中分别为86%（95% CI 82-88）、83%（80-87）和85%（82-87）（均p<0.001）。绝对血嗜酸性粒细胞数据的汇总（单个试验和整合分析）见附录1（第33页）。 基于52周治疗期间基线后的最坏情况结果，ANCHOR-1和ANCHOR-2中接受德莫奇单抗的参与者分别有7%（n=10）和9%（n=11）出现抗药物抗体。一名参与者（接受德莫奇单抗）中和抗体阳性。在接受德莫奇单抗的ANCHOR-1和ANCHOR-2整合数据中，基线后抗药物抗体阳性且有不良事件的参与者（71% [15/21]）和抗药物抗体阴性且有不良事件的参与者（75% [188/251]）均报告了任何事件的治疗期间不良事件频率相似；基于抗药物抗体状态，最常见报告的不良事件没有明显差异。共同主要终点的敏感性分析见附录1（第34、45-46页）。 讨论 在3期ANCHOR-1和ANCHOR-2试验中，与安慰剂相比，接受德莫奇单抗的参与者在第52周时总内镜鼻息肉评分和第49-52周时参与者报告的平均鼻塞语言反应量表评分的共同主要终点上有显著更大的改善。次要疗效终点的治疗差异方向上有利于德莫奇单抗与安慰剂相比，所有这些在整合分析中均具有名义显著性。在给予研究干预后的首次评估时观察到德莫奇单抗与安慰剂相比的治疗差异，并在52周治疗期间维持，用于共同主要终点的整合分析、平均流涕和嗅觉丧失语言反应量表评分较基线的变化以及SNOT-22总分。观察到血嗜酸性粒细胞计数降低与治疗差异平行。 观察到第52周时总内镜鼻息肉评分的统计学显著改善，同时有更大比例的参与者在第52周时达到有意义的个体内最小变化阈值1分或以上[21]。此外，ANCHOR-1和ANCHOR-2中鼻息肉评分的统计学显著治疗差异（德莫奇单抗 vs 安慰剂）超过了报告的组间最小重要差异-0.5[21]。综合来看，这些数据支持德莫奇单抗对鼻息肉评分治疗效应的临床相关性。 德莫奇单抗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。研究者认为无严重不良事件与研究治疗相关。ANCHOR-1和ANCHOR-2中几乎所有参与者（92%）完成治疗，仅有少数参与者因不良事件导致停药（五名参与者[<1%]；两名接受德莫奇单抗，三名接受安慰剂）。安全性数据与德莫奇单抗在重度哮喘的3期SWIFT-1和SWIFT-2试验结果一致，其中约10%（n=72）的参与者人群也有合并鼻息肉[20]。 在整合分析中，德莫奇单抗在平均流涕语言反应量表评分较基线的变化中治疗差异有利于德莫奇单抗，但在单个试验中未达到统计学显著性。可能的解释包括与其他语言反应量表值相比基线流涕评分较低，以及试验纳入标准中缺乏基线流涕严重程度阈值。此外，参与者可能不认为流涕是重要症状，因此与其他症状评分相比，已被显示为评估症状控制不佳的潜在较不可靠的测量指标[22]。还应注意ANCHOR试验未针对任何次要终点单独设计把握度。 在整合分析中观察到有利于德莫奇单抗的嗅觉丧失平均结果的名义显著治疗差异，参与者指出该症状对生活质量有重大负面影响[23]。在3期SYNAPSE试验（NCT03085797）中，美泊利珠单抗对嗅觉丧失视觉模拟评分的积极效应在既往CRSwNP手术较少的参与者中更高[17]；因此，ANCHOR-1和ANCHOR-2中观察到有利于德莫奇单抗的嗅觉丧失语言反应量表效应可能由更广泛的人群驱动，包括CRSwNP手术较少或无手术的个体[17]。 尽管每项试验中约有五分之一参与者的基线评分<40分，但在单个试验中SNOT-22评分较基线的平均变化中治疗差异方向上有利于德莫奇单抗。ANCHOR-1和ANCHOR-2中无SNOT-22评分的纳入标准，而其他生物制剂试验规定参与者必须有特定SNOT-22评分作为纳入标准[16,24]。值得注意的是，在疾病负担较大的参与者中（即基线SNOT-22评分≥40分）观察到SNOT-22评分的更大改善，与总体人群相比；然而，鉴于亚组分析中固有的变异性增加，这些数据应谨慎解释。 在ANCHOR-1和ANCHOR-2的汇总分析中，德莫奇单抗组需要手术的参与者比例低于安慰剂组。干预之间的治疗差异无统计学显著性，与既往其他生物制剂研究相比，安慰剂组的手术率较低[16,17]。手术数据解释中的一个潜在混杂因素是国家间手术率的差异；ANCHOR-1（阿根廷）和ANCHOR-2（波兰）中招募最多的国家报告的手术极少或无手术（分别为0和1），而其他国家（即土耳其、荷兰、加拿大和法国）的手术率相对较高。这种地区差异可能由招募研究者的不同专业（外科医生 vs 临床医生）、不同的治疗方法和不同的医疗保健系统驱动，包括治疗的可及性或可用性差异。例如，市售生物制剂的报销标准因国家而异，一些个体必须满足严格的报销标准才能获得治疗。缺乏方案定义的手术启动阈值使该决定由参与者及其医生自行决定。在试验后期（从第20周开始）观察到干预之间更大的治疗效果差异（有利于德莫奇单抗），这可能是由于参与者或医生或两者意识到相对于给药计划的治疗效果，因此决定不启动挽救治疗。在需要一个或多个疗程全身性皮质类固醇的参与者比例中达到名义显著降低，方向上有利于德莫奇单抗；在该分析中，启动疾病调节药物或接受CRSwNP手术的参与者被视为需要全身性皮质类固醇。因此，该终点可被视为需要挽救干预的治疗失败指标，鉴于观察到的手术率地区差异，可能反映治疗有效性的稳健测量指标。 ANCHOR-1和ANCHOR-2试验处理伴发事件的方式与其他生物制剂试验不同。例如，SINUS-24和SINUS-52试验（度普利尤单抗[抗IL-4Rα]；NCT02912468和NCT02898454）对全身性皮质类固醇使用采用最差观察值结转法，而ANCHOR-1和ANCHOR-2采用治疗策略方法[15,25]。这种间发事件处理方式的差异可能导致变异，防止结果的直接可比性。此外，ANCHOR-1和ANCHOR-2中对全身性皮质类固醇使用采用的治疗策略方法可能有助于疗效终点的改善，这与研究干预无关，特别是在ANCHOR-1中，安慰剂组个体的全身性皮质类固醇使用高于德莫奇单抗组。需要进行伴发事件处理方式不同的进一步分析以支持该假设。 IL-5水平升高与嗜酸性粒细胞性炎症、气道重塑、T细胞谱失衡和ILC2反应性不规则相关[10]，并在CRSwNP个体中表明疾病严重程度增加和手术后复发风险升高[2]。虽然2型炎症和嗜酸性粒细胞水平升高密不可分并导致CRSwNP病理[2]，但嗜酸性粒细胞在炎症通路中的作用可能比先前理解的更复杂。这一问题通过在不同试验中观察到的不同临床疗效结果（包括治疗效应起效时间）得到说明：当使用地昔帕明或贝那利珠单抗完全清除嗜酸性粒细胞时[24,26]，与通过美泊利珠单抗或德莫奇单抗直接抑制IL-5时的试验相比[17,20]，表明IL-5和嗜酸性粒细胞在炎症通路中的局部和全身相互作用。 目前获批的CRSwNP生物制剂的3期试验包括SYNAPSE（美泊利珠单抗[抗IL-5]）、SINUS-24和SINUS-52（度普利尤单抗[抗IL-4Rα]）以及POLYP-1和POLYP-2（奥马珠单抗[抗IgE]；NCT03280550和NCT03280537），所有这些试验也达到了共同主要终点。ANCHOR试验的疗效结果遵循与其他生物制剂结果的趋势（即与安慰剂相比阳性治疗效果）。与这些其他试验相比，ANCHOR-1和ANCHOR-2中结果看似较为温和的原因可能是多因素的。与既往试验人群相比，ANCHOR-1和ANCHOR-2试验中具有2型炎症标志的参与者比例较低；具体而言，与3期SYNAPSE（抗IL-5）和SINUS（抗IL-4Rα）试验相比，ANCHOR-1和ANCHOR-2的参与者基线平均血嗜酸性粒细胞计数和IgE水平较低，哮喘和阿司匹林加重性呼吸系统疾病的个体比例较低[15,17]。由于2型炎症特征与更严重的CRSwNP相关[2]，具有这些特征的个体比例较低可能在分析整个ANCHOR人群时导致较低的整体净效应。这一结果通过在血嗜酸性粒细胞水平较高和有哮喘的参与者中观察到对共同主要结果的更大效应得到强调；在有哮喘和基线血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL的参与者中CRSwNP手术风险降低更大；以及在亚洲参与者中观察到的反应较低（其中更多混合内型占主导地位）[7]。尽管由于亚组分析固有的变异性应谨慎解释这些观察结果，但在其他CRSwNP生物制剂试验中，具有2型特征的个体（与无2型特征的个体相比）有更大治疗效应的先例[17,24]。 ANCHOR试验确实有一些局限性。其中之一是疑似具有2型特征和内型（如哮喘和血嗜酸性粒细胞升高）的参与者比例较低，这可能由多种因素引起，包括多样化的地理国家分布。可能有较少符合参与条件的严重、未控制CRSwNP个体池，可能是由于某些国家已获批生物制剂的出现[12-14]，这可能限制或改变了可用参与者人群的特征。研究的安慰剂对照性质也可能对招募产生影响；如果已获批生物制剂可立即获得，个体可能不愿意参加有50%几率接受安慰剂的试验。此外，既往接受过生物制剂治疗或难治性的个体可能被纳入ANCHOR-1和ANCHOR-2；其他疾病状态的试验显示，既往接受过生物制剂治疗的个体治疗效应较小[27]。此外，第52周时总内镜鼻息肉评分和第49-52周时平均鼻塞语言反应量表评分的共同主要终点分别有约9%和11%的参与者数据缺失。数据缺失由基线数据缺失、给定时间点无可分析数据或研究退出引起。该问题有可能影响结果，尽管混合模型重复测量分析方法（假设缺失参与者的行为与同一治疗组中具有相似协变量值的其他参与者相似）可能减轻了任何此类影响。最后，虽然研究的全球性质通常可视为积极因素，但确实必然产生实践地区差异的可能性（例如与手术相关），因此使整体结果评估更复杂。 除了改善结局外，与目前获批的CRSwNP生物制剂（均需每2-4周给药一次[12-14]）相比，德莫奇单抗提供减少的给药计划（每年两次）。近期真实世界证据研究的数据表明，约一半的CRSwNP个体在1年内停用频繁给药的生物制剂，强调了优化治疗的必要性[28]。每年两次给药（由患者-医生讨论告知）与更频繁给药相比可能更适合在诊所监督给药，减轻对依从性的担忧。此外，在其他疾病（包括重度哮喘）个体中的研究观察表明，给药频率较低的生物制剂可改善患者治疗依从性；参与者也更偏好这些生物制剂选择，引用更大的便利性、满意度和改善的生活质量作为该方法的益处[29-31]。医生也表示该方法有可能减轻治疗负担[31]。 ANCHOR试验的优势包括其全球性质。ANCHOR-1和ANCHOR-2增加了亚太地区CRSwNP生物制剂治疗的少量可用信息。只有一项现有的全球3期试验纳入了日本人群[15]，据我们所知，这是首个纳入中国人群的CRSwNP生物制剂全球3期试验。ANCHOR人群也与既往试验不同；较少参与者可能有2型炎症，研究无特定症状纳入标准（鼻塞除外），与SYNAPSE研究相比，无CRSwNP手术要求阈值。综合来看，报告的数据反映了多样化人群。 总之，与安慰剂相比，每年两次德莫奇单抗显著改善了CRSwNP患者的总内镜鼻息肉评分和参与者报告的鼻塞，整合分析中所有次要终点均观察到有利于德莫奇单抗的趋势。德莫奇单抗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。这些发现表明靶向IL-5和使用生物制剂在减少CRSwNP患者全身性皮质类固醇需求和改善结局方面的临床获益，并支持德莫奇单抗作为CRSwNP个体的治疗选择。

人类ether-à-go-go相关基因1型（hERG1)通道是由KCNH2基因编码的电压门控钾通道。hERG1通道对心脏动作电位的复极化至关重要，其介导的钾电流(IKr)功能降低具有致病性，可导致2型长QT综合征(LQT2)。LQT2由KCNH2的先天性突变引起，影响约1/6000的人群。突变引起的IKr减少可由通道门控改变所致，但最常见的机制是hERG1蛋白的错误折叠和早期降解，导致通道向质膜的运输减少。QT间期延长也可由药物诱导，许多药物因抑制hERG1通道而无法通过临床前安全性评估。在本综述中，研究人员评估了hERG1通道功能的分子和结构基础。此外，研究人员审查了hERG1抑制剂和hERG1通道运输调节剂的药理学、通过这些机制触发的LQT2发病机制，以及可能有助于LQT2预防和治疗的转化和临床视角。通过理解导致LQT2病理生理发展的分子机制，可以开发新的治疗方法来治疗这一疾病。**引言**hERG1通道(KV11.1)是电压门控钾通道，在心脏动作电位中发挥重要作用。该亚基于1994年首次从海马cDNA文库中鉴定，基于其与黑腹果蝇ether-à-go-go(eag)基因的序列同源性。一年后，hERG1通道在非洲爪蟾卵母细胞中异源表达，并利用电压钳技术对其生物物理特性进行了表征。作为心肌细胞复极化的重要影响因素，hERG1通道的活性必须受到严格调控以维持心脏的正常节律。hERG1通道功能增强或减弱分别导致心脏动作电位时程缩短或延长，异常延长或缩短的心脏动作电位可导致心律失常、诱发心力衰竭并可能引起心源性猝死。目前长QT综合征的治疗方法虽存在，但并非治愈手段，无法解决潜在病因或消除致死性心脏事件的风险。例如，β受体阻滞剂常作为一线治疗，通过阻止儿茶酚胺与β肾上腺素能受体的相互作用来降低心率、血压和心输出量，从而降低危及生命的心律失常风险。因此，理解hERG1通道失调的机制至关重要。**分子和结构基础**hERG1通道由KCNH2基因转录的蛋白质通过四聚体组装形成。该基因产生两种不同蛋白亚基――hERG1a和hERG1b，每个亚基具有六个跨膜螺旋片段(S1-S6)及胞质氨基端和羧基端。hERG1a的长氨基端包含Per-ARNT-Sim(PAS)结构域和短帽结构域，这是hERG1b所缺乏的。PAS结构域是保守的分子感受器，在hERG1通道失活中起重要作用，因此1a和1b亚基在单一通道中的化学计量比影响动作电位复极化期间hERG1电流的大小。与其他电压门控钾(KV)通道类似，四个亚基的S1-S4片段组成电压感受域(VSD)，四个S5-S6片段共同组成孔道结构域(PD)。心脏中的hERG1通道主要为hERG1a和hERG1b亚基的异四聚体。这些通道产生12.1 pS的单通道电导（高外钾条件下），与IKs（慢心脏延迟整流钾电流）相比激活迅速（0 mV时tactivation≈50 ms）。hERG1通道的电流-电压关系在正电位时具有负斜率电导，因此常被描述为表现出内向整流特性。hERG1a同四聚体激活缓慢而失活更快，在去极化电位产生较小电流从而增加动作电位时程。然而hERG1异聚体通过将通道开放的电压依赖性向更负电压偏移，使电流密度增加2-3倍，与hERG1a同四聚体相比具有更快的激活速率和更快的失活恢复。201年解析的hERG1三级蛋白结构显示其整体结构与其他KV通道相似。与其他钾通道一样，hERG1通道含有选择性滤器，促进钾离子沿其跨膜浓度梯度选择性移出细胞。37°C、3 s去极化步阶下稳态激活的V1/2≈-31 mV。hERG1通道在两个方面有别于大多数其他KV通道：第一，在机电耦合机制方面，hERG1的每个VSD与同亚基的PD相互作用，这与其他KV通道中常见的"结构域交换"相互作用不同；第二，hERG1通道含有四个小型（直径8 ?，深度11 ?）疏水口袋，从中央腔延伸至四个孔螺旋下方，形成药物结合位点的关键组分，这是其他KV通道所不具备的结构特征，部分解释了为何hERG1通道能被众多治疗类别中结构多样的药物所抑制。**延长心室复极化的发病机制**心脏动作电位由离子跨细胞膜的被动流动产生，导致心肌细胞和心脏在整个心动周期中收缩和舒张。心肌细胞被邻近细胞电兴奋后，钠通道开放允许钠快速进入细胞，形成动作电位的初始上升支。心室心肌细胞的快速上升支（0期）产生QRS波群。这些钠通道在几毫秒内失活，随后L型钙通道和多种钾通道激活。内向钙电流(ICa)与多种外向钾电流的平衡产生动作电位的初始小复极化切迹（1期，主要由Ito介导）和长平台期（2期，IKr、IKs）。KCNQ1和hERG1通道分别传导复极化的外向钾电流（分别为IKs和IKr），缓慢终止平台期，随后IK1与IKr共同介导最终快速的膜复极化（3期）回到静息电位。心室复极化在心电图上表现为T波。由于IKs和IKr在复极化中的重要性，这些电流的破坏增加动作电位平台期时程，相应于心电图的QT间期。hERG1通道功能障碍可导致动作电位时程和QT间期延长（长QT定义为女性QTc>460 ms、男性>450 ms），诱发尖端扭转型室性心动过速甚至致命性心律失常如心室颤动。LQT2患者可无症状或出现与其他心律失常相似的症状，包括心悸、焦虑、胸痛或不适、意识模糊、呼吸困难、头晕或昏厥以及疲劳或虚弱。基因检测和心电图是LQT2的主要诊断工具。特定LQT2个体具有更高的心律失常风险，女性（天然具有更长的QTc间期）以及心动过缓、自主神经阻滞、心脏复律史、接受意外阻断hERG1的药物治疗以及低血钾水平的患者发生率更高。心率状况可治疗，但必须评估风险因素，包括个人、家庭和医疗史。血清电解质（尤其是钾和镁）也可监测和管理以降低LQT2表型的发生。KCNQ1或KCNH2的功能丧失性突变分别导致LQT1和LQT2，共占确诊遗传性长QT综合征病例的约90%。KCNH2位于7号染色体q35-36区。LQT2由KCNH2单个等位基因的显性突变引起，因此受累个体表达野生型和突变型hERG1通道亚基。隐性突变极为罕见。致病变异导致IKr减少和心脏动作电位延长。先天性LQT2可由四类hERG1突变中的一类或多类引起，按中心法则顺序和功能标记为1-4类。1类突变导致基因表达降低，hERG1蛋白减少和质膜IKr降低。2类突变为运输缺陷型突变，由于内质网(ER)中分子伴侣减少、顺行运输受抑或逆行运输增加所致，质膜hERG1通道减少导致IKr降低，该类占大多数LQT2突变，约占研究突变的88%。3类和4类突变与通道功能改变相关，分别为通道门控/动力学和通透性改变。突变包括导致无义或错义突变、移码、框内缺失或插入以及剪接错误的单核苷酸改变。许多LQT2突变尚未定性，但多重变异效应检测(MAVE)和自动膜片钳等新方法正促进所有错义突变的定性表征，近期已利用这些方法定量分析约19,000个KCNH2变异蛋白产物的细胞表面运输和533个变异的电流幅度。关于导致心律失常和心源性死亡的内源性化合物失调知之甚少。随着心血管和炎症疾病的快速增长，应研究这些疾病状态对QT间期的影响。hERG1通道在质膜中的位置也可能值得关注，因为脂质和其他膜蛋白在不同膜纳米结构域中对离子通道活性的影响不同。根据hERG1通道所在膜区域的组成，通道活性可发生改变。由于膳食和全身脂质可影响膜脂质组成，脂质及其相关疾病应在hERG1通道功能和长QT综合征发育研究中加以考虑。除遗传和药物诱导的发病机制外，炎症性脂质已被证明是QT延长的促成因素。高脂饮食诱导的肥胖豚鼠模型显示复极化IK降低，促进QT延长。该肥胖模型的进一步研究表明，部分机制是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)降低hERG1b翻译，减少IKr并促进长QT的发育。炎症细胞因子白细胞介素-6也降低IKr并在豚鼠模型中促进长QT。尽管作为心脏健康的必需膳食补充剂，包括通过作用于多种离子通道发挥抗心律失常作用，多不饱和脂肪酸已被证明可阻断hERG1通道。花生四烯酸在糖尿病中上调的炎症衍生物白三烯B4也抑制IKr并促进QT延长。尽管IKr是糖尿病延长QT时程的机制，但阐明其发生机制比阐明胰岛素缺乏机制复杂得多。类固醇分子对hERG1通道活性的影响研究尚不详细，尽管胆固醇已被证明可抑制其他心肌细胞电压门控钾通道，且hERG1通道的磷脂环境在通道活性和药物反应中起作用。有趣的是，孕酮通过减缓hERG1通道蛋白的糖基化和运输来抑制IKr。另有其他脂质介质增加IKr而不存在相同的QT延长风险。例如磷脂酰肌醇4,5-二磷酸可显著增强体外IKr。**hERG1运输与质量控制**哺乳动物细胞具有从核延伸至质膜的复杂膜结构。膜成分的顺行运输将膜蛋白从ER（合成和组装部位）经高尔基体运送至质膜。离子通道如hERG1通道随后促进钾离子跨质膜的流动。质膜组成不均一，具有多种膜脂质和蛋白以特定方式聚集，形成膜上的筏样区域。此外，心肌细胞具有独特的膜系统，以横小管和闰盘为特征，离子通道即存在于其中。横小管与肌浆网相关联，深入心肌细胞表面靠近肌丝，以实现钙快速一致地内流用于兴奋-收缩耦联。闰盘是通过缝隙连接连接单个心肌细胞的区域，使所有细胞作为单一电功能单位运作并将动作电位转化为心脏收缩。与其他膜蛋白一样，hERG1通道定位于成年犬心室心肌细胞和人胚胎肾(HEK293)细胞的富含脂质的筏样质膜区域，包括心肌细胞中的横小管。在此，胆固醇通过要求更正的膜电压用于激活并加速失活速率来支持低hERG1通道电流。大多数功能丧失性错义hERG1突变（如G601S、N470D和P596R）破坏hERG1a和hERG1b向质膜的运输。值得注意的是，S624T替换与其他突变组合可完全挽救功能丧失性突变通道，可能由于S624在维持质膜hERG1稳定性中的关键作用。此类复合突变发生于约8%的LQT2患者中，但往往导致更严重的表型。尽管大多数hERG1突变被归类为2类运输缺陷型突变，某些突变导致更特异的错误定位。例如hERG1 G601S分布于外周膜，而hERG1 F805C滞留于过渡ER但与BAP31共定位，使其对蛋白酶体抑制更敏感。此外，hERG1羧基端已被证明对通道从ER的运输至关重要。即使基因表达且蛋白被合成，也必须运输至质膜才能有效产生IKr并维持正常动作电位复极化。**药物诱导的hERG1介导的QT间期延长**药物对hERG1通道的阻断常见并导致QT间期延长，有时（尽管罕见）严重到足以诱发尖端扭转型室性心动过速和心源性猝死。许多化合物已知可延长QT（参见https://www.crediblemeds.org获取更新列表），部分药物可改变通道动力学或通道运输，导致部分功能丧失。监管机构要求对新开发化合物进行临床前hERG1测试，这是由于QT延长的常见发生及随后的致命风险，作为全面体外致心律失常检测(CiPA)倡议的一部分。曾获批的药物因其QT延长特性已从市场撤出或限制使用。根据药物与hERG1通道哪个或哪些区域相互作用，其作用可能特异于hERG1通道，或可能影响多种其他通道。药物――如3类抗时装周心律失常药伊布利特和氯菲铵、抗组胺药特非那定和阿司咪唑、以及胃肠动力药西沙必利――通过封闭内部孔道抑制hERG1电流，与S6芳香族残基和选择性滤器正下方少数孔螺旋残基相互作用。抗真菌药氟康唑报告可在患者中引起尖端扭转型室性心动过速，既通过直接阻断hERG1电流，也通过间接减少hERG1顺行运输。小檗碱是具有心血管和代谢作用的植物衍生化合物，破坏小窝蛋白支持的膜稳定性并阻止hERG1的顺行运输。抗寄生虫药喷他脒抑制hERG1运输并通过减少IKr和延长QT间期引起尖端扭转型室性心动过速。延长QTc的药物清单广泛，包括许多目前可用和不可用的药物。然而许多药物尚未被进一步研究，其作用机制仍不清楚。尽管直接药物相互作用可改变hERG1功能，蛋白转录、翻译、组装和运输的改变也可导致心脏中hERG1电流的变化。KCNH2 mRNA离开核后移至粗面ER，在那里翻译成蛋白产物。ER分子伴侣蛋白与1a和1b hERG1单体的S6跨膜片段相互作用以稳定蛋白，四聚体化卷曲螺旋(TCC)结构域促进四聚体组装成功能性通道。转录、翻译、组装、运输和通道激活的复杂性为破坏hERG1电流提供了众多靶点。更好理解这些过程可能导致发现治疗LQT2诱导心律失常的新靶点。通道的化学计量组成可决定药理学反应。hERG1阻断剂E-4031在同聚通道中比异聚通道中显示出更高效力。抗心律失常药物多非利特也观察到类似药理学。相反，某些抗抑郁和抗组胺药物如氟西汀、依巴斯汀和地昔帕明对异聚hERG1通道的抑制效力更强。然而其他化合物如舒必利显示无显著效力差异。考虑到错误运输和药物相互作用在同聚和异聚hERG1中显示出差异化效力，研究药物与多种化学计量组成的相互作用具有重要意义。**临床和转化视角**LQT2的当前治疗包括恢复电解质水平、使用起搏器维持恒定心率或植入式心脏复律除颤器（用于高危患者），但这些干预不直接缩短QT间期。这强调了理解hERG1运输和门控分子机制以获得可能治疗选择新见解的重要性。随着研究进展，对个性化医疗的需求持续增强。IKr减少诱导的QT延长间隔仍是需要进一步关注个体化的领域。由于LQT2是常染色体显性疾病，患者为杂合子。这不如突变的纯合表达有害，但仍常导致严重钝化的IKr和心脏复极化能力降低。此外，KCNH2突变的独特性可能需要个性化治疗以实现有效治疗。目前患者来源的诱导多能干细胞衍生心肌细胞(hiPSCMs)可用于确定个体患者的有效治疗方案。尽管hiPSCMs的使用耗时昂贵，但其支持未来诊断（如全基因组测序）和治疗应用，如利用规律成簇间隔短回文重复序列(CRISPR)进行基因编辑。值得注意的是，转基因动物模型如LQT2兔提供了在临床试验前进行转化研究的机制。**质膜上的hERG1通道存在**当长QT间期的原因是由于IKr减少时，人们可能立即想到增加膜上hERG1通道数量以恢复正常QT间期。这可通过多种方式实现：增加KCNH2转录和翻译量、增加或稳定hERG1组装为四聚体通道、增强通道顺行运输或减少通道降解。近期hERG1蛋白相互作用组被更全面描述，其中一些蛋白可能代表突变诱导运输缺陷所致LQT2的治疗干预靶点。无义抑制转移RNA(tRNA)具有治疗意义，因其防止无义突变的过早终止，允许全长蛋白被翻译和运输。由于LQT2可由mRNA中过早终止密码子翻译为短且常无功能蛋白的无义突变引起，无义抑制tRNA识别过早终止密码子并将序列改变为编码密码子，允许全长蛋白产生并在遗传突变情况下产生正常表型。通过增加全长hERG1蛋白的产生，可产生更多通道并运输至质膜，恢复受过早终止遗传突变影响细胞中的hERG1生成钾电流。尽管尚处于临床前试验阶段，tRNA已被证明可挽救人胚胎肾细胞中的IKr并矫正成年豚鼠心室心肌细胞的QT间期。其他潜在治疗药物增加hERG1通道向质膜的运输。许多疾病和药物直接降低hERG1通道活性和因此IKr；然而对通道门控的影响在受影响通道不存在于心肌细胞质膜时无关紧要。由于hERG1蛋白被翻译且hERG1通道在ER中借助分子伴侣蛋白组装，热休克蛋白已成为治疗干预的兴趣点。增加蛋白表达的治疗有助于在非心脏细胞中恢复IKr，尽管这些分子伴侣蛋白并非hERG1特有。药理学分子伴侣近期被成功用于治疗由特定CFTR突变引起的囊性纤维化，这些突变通过破坏蛋白向细胞膜的运输来降低通道功能。这些药物（如鲁马卡托、依来卡托）与错误折叠的CFTR蛋白结合并提供挽救蛋白结构的支架。首批被描述的hERG1分子伴侣（如E-4031、阿司咪唑）也有效阻断通道，因此不能临床用于挽救错误折叠的hERG1蛋白。其他药物（如非索非那定、鲁马卡托）报告可部分抵消多奈哌齐的QT延长效应，部分通过挽救被多奈哌齐破坏的hERG1与其分子伴侣Hsp70和Hsp90的相互作用。白藜芦醇和非索非那定已被证明可挽救人胚胎肾293细胞以及豚鼠和新生大鼠心室心肌细胞中小檗碱处理后的hERG1蛋白表达和IKr。白藜芦醇增强ER中簇蛋白和热休克蛋白72等分子伴侣复合物的功能。非索非那定本身作为分子伴侣，诱导适当蛋白折叠并促进顺行运输。囊性纤维化药物鲁马卡托已被证明可通过分子伴侣样机制增加hERG1，包括纠正蛋白错误折叠，在患者来源心肌细胞中表达突变hERG1的情况下。遗憾的是，如预期的那样，一些治疗已因脱靶效应而被证明不可行。虾夷扇贝毒素增加大鼠心肌细胞中的hERG1膜表达，但也导致心脏的电生理和结构重塑，包括P波改变、自噬、血压和心率降低、肾和代谢功能障碍。共翻译易位是蛋白质合成与蛋白质向ER易位同时发生的过程。这通过信号识别颗粒识别被翻译蛋白中的信号序列来实现，随后启动蛋白质折叠和多聚化并将蛋白导向ER进行膜插入。尽管仅在体外探索，添加N端标签可诱导和促进共翻译易位，使目的蛋白更易运输至质膜。这代表了hERG1介导长QT的另一种潜在治疗方法，尤其涉及遗传突变的情况。某些hERG1变异转录本阻止信号识别颗粒对蛋白的识别，从而降低亚基结合频率并破坏通道的顺行运输。蛋白酶体降解是研究兴趣日益增长的领域，在许多疾病状态中发生改变。作为增加hERG1向质膜运输的替代，减少hERG1清除和降解的治疗也可能成为LQT2治疗感兴趣的方面。ER相关降解途径从ER中去除多肽和蛋白，在那里被泛素化并被蛋白酶体降解为小肽。ER相关降解途径的破坏通过失活泛素连接酶Nedd4-2和小G蛋白Rab11实现，导致质膜hERG1通道密度和IKr增加。蛋白的内体降解包括通过内体内化膜蛋白，随后在晚期内体和溶酶体中降解。与许多其他过程一样，蛋白酶体降解必须保持平衡以维持稳态。然而ER相关和内体降解途径可被阻断以减缓hERG1降解速率。一项研究展示了脂肪酸产物4-羟基壬烯醛在诱导蛋白酶体途径中的作用。相反，蛋白酶体抑制剂ALLN阻止表面hERG1通道的内体降解，从而在患者来源心肌细胞中恢复细胞的正常复极化能力。因此靶向蛋白酶体降解途径创造了另一种治疗LQT2的机制。**hERG1通道活性**激活hERG1通道功能是另一种治疗LQT2的方法。hERG1 PAS结构域突变通过使hERG1通道更快失活来改变通道门控。与PAS突变hERG1一起表达的基因编码PAS结构域恢复了人胚胎肾293细胞中的通道门控。然而肽递送阻止了将PAS结构域作为LQT2治疗性生物制剂给药的可行性。LUF7244是一种hERG1特异性变构激活剂，增加犬心肌细胞中的IKr，包括抵消孔道阻断或电压感受器抑制效应，这些效应见于某些用于增加hERG1运输的化合物。这一例子凸显了联合治疗以挽救IKr并将QT间期恢复正常的潜力。确实，Perry等得出结论约56%的hERG1突变需要联合治疗，因为hERG1运输的挽救未能完全恢复正常QT间期。尽管繁琐，患者特异性突变的个体化研究可能有助于阐明有效治疗方案，尤其在联合治疗有益的情况下。激动剂代表了一种有前景的药理学方法，用于逆转LQT2和其他类型长QT综合征中的QT延长，但安全有效化合物的发现与开发仍具挑战。激动剂主要在常规药物安全性筛选hERG1阻断活性的过程中偶然发现。据综述，hERG1激动剂的作用机制主要有四种：减慢hERG1失活、降低失活、增加电压敏感性（激活的V1/2更负）和增加单通道开放概率。然而动作电位时程过度缩短的致心律失常风险和多重用药（脱靶受体）仍是主要关注点。尽管体外研究已证明NS1643、ICA-105574和RPR260243等药物激活hERG1通道用于治疗长QT综合征的有效性，但它们常表现出有限的安全性，在后期试验中出现次要效应或有效剂量滴定范围极小。**结论**QT间期延长可通过多种改变hERG1通道正常功能的机制发生，展示了治疗QT延长的广泛潜在治疗方法。此外，对这些机制的过去和未来研究可能为其他疾病的治疗提供见解和方向。基因编辑是可应用于hERG1突变的快速增长领域，但研究领域相当广泛且常遇到保留意见。相反，hERG1缺陷型长QT综合征的研究可能需要更聚焦的方法以评估hERG1特异性运输和门控的影响。针对修复功能障碍运输的治疗前景广阔，但可能影响其他蛋白（尤其是其他多亚基离子通道）的运输风险。hERG1蛋白含有 potentially 与膜脂质和药物制剂独特相互作用的特异性结构域，从而增加质膜内的通道活性并恢复正常QT间期。hERG1特异性研究对于防止脱靶效应至关重要，因为研究从基础阶段向转化和临床阶段推进。总之，仍需额外的临床前模型来阐明hERG1通道促成QT间期延长的分子机制，并开发LQT2的新型有效治疗方法。此类治疗将显著提高受累个体的生活质量，并最终减少心律失常事件导致的死亡人数。