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（配音人机感还太明显，请凑合着看，后续来改进） 原文：Disease modification in lupus nephritis: towards a pathophysiology-based treatment paradigm期刊：Nature Reviews NephrologyDOI： 10.1038/s41581-026-01103-y文章类型： 综述 摘要 糖皮质激素和抗增殖药物，例如吗替麦考酚酯和环磷酰胺，构成了当前狼疮性肾炎治疗的基础。尽管这些治疗能够抑制炎症，但其应用往往受到疗效不完全、毒性显著以及无法阻止疾病进展的限制。许多患者仍然反复复发并不断累积肾脏损伤，这凸显出开发新策略的迫切需要。 我们对狼疮性肾炎病理生理学认识的进步，使人们更加清楚地了解了核性自身抗原清除受损如何驱动先天免疫激活，包括Toll样受体信号过度增强、干扰素通路上调以及B细胞过度活化。这些过程维持自身抗体生成和补体激活，并促成进行性组织损伤。 为靶向上述通路而设计的新兴免疫调节治疗，有可能恢复免疫平衡、减弱全身炎症并保护肾脏。这些进展为一种聚焦于疾病修饰的新治疗范式铺平了道路，使我们能够早期预防炎症驱动的肾脏损伤，并防止疾病进展。 起效迅速的糖皮质激素和经典抗增殖药物可用于快速控制全身炎症；然而，早期加入免疫调节药物，对于促进持久缓解和预防肾脏损伤至关重要。将这一策略整合进一种多靶点、基于病理生理且个体化的方法后，该范式即不再沿用传统的“反复试错—更换治疗—逐项加药”策略，而是为优化和个体化疾病管理提供一个更精准、更有效的框架。文章章节 • 引言 • 狼疮性肾炎的病理生理学 • 基于病理生理的治疗 • 迈向狼疮性肾炎的疾病修饰 • 结论关键要点 • 狼疮性肾炎自身免疫的病因是多因素的，但其基础是对自身抗原的免疫耐受被打破，继而导致淋巴细胞活化、自身抗体生成和补体激活。 • 狼疮性肾炎创新性、靶向性治疗选择正在不断扩展；然而，要将新兴治疗真正用于临床，必须深入理解疾病背后的病理生理学。 • 吗替麦考酚酯和环磷酰胺等抗增殖药物，通过广泛抑制淋巴细胞增殖发挥作用；而新型免疫调节药物越来越多地被设计为特异性改变驱动狼疮性肾炎的异常自身免疫反应的性质及其调控平衡。 • “疾病修饰”描述的是一种旨在改变疾病轨迹的范式，它超越了临床试验和临床实践中常采用的传统试错式换药和加药策略。 • 在狼疮性肾炎中，疾病修饰要求采用经过策略设计的、起效迅速的糖皮质激素与抗增殖药物联合方案，快速抑制炎症并预防早期肾损伤；同时还应早期纳入免疫调节治疗，以实现持久缓解、阻止肾损伤进展，并避免长期依赖具有毒性的抗增殖药物。 • 狼疮性肾炎的疾病修饰范式，为未来新型治疗研究和临床试验设计开启了一条新的路线图。引言 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种经常累及肾脏的系统性自身免疫病。SLE患病率为每1,000人0.3–1例；在起病后5年内，多达三分之二的患者会发生狼疮性肾炎［1,2］。 传统狼疮性肾炎治疗通过广泛抑制免疫系统发挥作用：糖皮质激素主要针对炎症，而吗替麦考酚酯（MMF）和环磷酰胺等抗增殖药物则抑制B细胞和T细胞增殖。不幸的是，这些方法常受到疗效不完全、毒性显著以及不能阻止损伤累积的限制；治疗失败可影响多达60%的患者［3–5］。 随着人们对狼疮性肾炎中B细胞异常作用的认识不断深入，改良的B细胞靶向治疗得以开发［6］。2011年，贝利尤单抗成为半个多世纪以来首个获批用于SLE的药物，为治疗武器库增加了一项重要选择。此后，自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性T细胞衔接器和生物制剂联合策略等日益复杂的方法相继出现，并显示出改变疾病进程的潜力。 此外，对狼疮性肾炎病理生理学认识的进步，也推动了针对新的潜在靶点开发治疗的研究，这些靶点包括细胞因子、共刺激分子和补体系统。 这一领域前所未有的科学进步，为临床医生提供了不断扩大的循证治疗选择；2025年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐以及最新的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）和美国风湿病学会指南均反映了这一变化［7–9］。 这些进展带来了乐观情绪；然而，由于疾病具有异质性、缺乏头对头治疗比较和预测性生物标志物，以及现有临床试验设计存在局限，要把这些进展转化为狼疮患者结局的改善仍然具有挑战性。 “疾病修饰”这一概念被提出，用于描述一种改变疾病进程的方法。在狼疮性肾炎等免疫介导性肾小球肾炎中，这种方法要求疾病修饰性抗肾病药物（disease-modifying anti-nephropathic drugs，DMANDs）满足三个关键标准：具体而言，它们必须最大限度降低疾病活动，预防进行性肾脏损伤和器官损害，并减少治疗相关毒性［10］。 当前治疗方案尚不能完全满足这些标准。要实现疾病修饰，治疗策略必须通过靶向驱动狼疮相关炎症的自身免疫过程来减轻肾损伤。要做到这一点，不仅需要深刻理解疾病过程，还必须证实有关治疗能够改变长期结局，同时减少治疗相关毒性。 在本综述中，我们介绍了对SLE病理生理学认识的进展，重点阐述导致机体对细胞外核抗原失去耐受的关键过程，以及补体缺陷、X染色体失活（X-chromosome inactivation，XCI）、中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）和Toll样受体（TLR）信号的作用。 这些过程参与促干扰素生成机制，使自身免疫逐步演变为完整的自身免疫性疾病，产生SLE的特征性表现，并导致肾脏局部炎症和免疫反应。 我们还概述了为靶向这些病理生理过程而开发的现有药物和新兴药物。最后，我们整合提出一种具有转化意义的方法：通过将糖皮质激素和传统抗增殖药物与免疫调节药物相结合，实现狼疮性肾炎的疾病修饰。 这一范式超越了临床试验和临床实践中常见的传统试错式换药和加药治疗模式，为改善并个体化狼疮性肾炎管理提供了一个更精准、更有效的框架。狼疮性肾炎的病理生理学 SLE的发病机制体现为多种免疫失调汇聚在一起，打破机体对自身核抗原的耐受，最终导致终末器官——肾脏——发生损伤。 在生理条件下，免疫耐受机制确保内源性核酸保持隐蔽并得到有效降解，从而防止免疫激活［11］。然而，在狼疮性肾炎中，细胞外核性自身抗原过多、细胞碎片清除缺陷以及TLR反应性增强，共同形成一个自我维持的循环：干扰素持续激活，B细胞和T细胞调控受损并过度活化，致病性自身抗体不断生成［12］。自身抗原负荷和感知增加 SLE发病机制的一个定义性特征，是自身抗原持续存在；这一过程可以被描述为“自身疫苗接种”。 经典补体通路的遗传缺陷，尤其是C1q缺陷，会严重损害凋亡细胞清除，并使个体终生发生SLE的风险高达90%；这类疾病往往起病较早，而且不呈现典型的女性优势［13–15］（图1a）。 C2、C4及C1复合物亚单位缺陷患者也可观察到类似关联，这进一步强调了补体在维持免疫耐受中的关键作用［16,17］。 中性粒细胞通过形成NETs，成为自身抗原的一个重要来源。NET形成会释放DNA、组蛋白以及LL37等抗菌肽。 LL37除具有抗菌功能外，还能与DNA和RNA结合，保护其免受细胞外降解，并促进其被免疫细胞摄取，从而增强其免疫原性［18–22］（图1b）。 在SLE中，NETosis过度增强，而NET降解受损，导致抗原持续暴露［23–28］。NETs释放的线粒体DNA具有类似细菌DNA的低甲基化CpG基序，因此尤其能够强烈激活先天免疫过程［21,29–31］。 在狼疮性肾炎患者肾脏内可见大量NET沉积；NET中具有蛋白水解、氧化和血栓炎症活性的分子可直接损伤组织［27,32,33］。 DNase活性受损以及存在可中和DNase1L3的自身抗体，会进一步加重NET积聚，维持免疫复合物形成和肾脏炎症［34,35］。 性别特异性免疫差异又增加了一层复杂性。正常情况下，XCI由长链非编码RNA——X染色体失活特异性转录本（X-inactive specific transcript，Xist）启动；然而，免疫细胞逃逸XCI会导致免疫相关基因双等位表达，增强核酸感知，并促成SLE显著的女性优势［36–38］（图1c）。 因此，位于X染色体上的若干免疫相关基因，例如TLR7，可由两个等位基因同时转录，从而使核性自身抗原结合TLR7后产生更强的功能反应。 TLR7是自身免疫的核心介质：在SLE模型中敲除Tlr7可消除疾病；相反，人类TLR7功能获得性突变可导致严重的早发狼疮，而且自身抗体可不依赖生发中心而生成。这说明，在SLE中，抗病原体防御与对自身来源核酸维持耐受之间的平衡发生了关键性改变［39,40］。 总体而言，上述机制共同汇聚，放大自身抗原负荷和抗原感知，驱动干扰素持续生成，并促进B细胞分化为分泌自身抗体的浆细胞［41］（图1d）。 图1. 系统性红斑狼疮中的自身抗体负荷和感知。多种机制共同导致SLE患者自身抗原负荷升高，并增强这些抗原的免疫原性潜能。 a，自身抗原清除受损。 由C1q启动的经典补体通路负责促进吞噬细胞清除死亡细胞，从而最大限度降低其免疫原性［13］。补体缺陷以及与核物质清除有关基因的其他遗传异常，会增加自身抗原负荷。 b，自身抗原负荷增加。 NETosis是核物质相关抗原的另一主要来源。中性粒细胞胞外诱捕网是网状细胞外结构，由DNA、组蛋白、颗粒成分以及髓过氧化物酶（MPO）和抗菌肽LL37等杀菌成分组成，这些成分会提高其免疫原性［18］。LL37与核酸片段结合形成大聚集物，可抵抗核酸酶降解，并将自身RNA和自身DNA转变为TLR7和TLR9的激活物［21,22］。 c，逃逸X染色体失活。 女性先天免疫和适应性免疫的水平总体高于男性，包括TLR7激活水平更高。增强的免疫激活有利于病毒防御，但也增加自身免疫风险［219,220］。具有XX核型的个体通常随机使一条X染色体失活，以使基因剂量与XY个体相当。XCI由Xist基因启动；该基因产生一条非编码RNA转录本，包裹并使一条X染色体失活［36］。在女性SLE患者中，免疫细胞可逃逸XCI，导致编码TLR等免疫相关分子的基因表达增加，从而加重抗原呈递细胞的TLR反应性。此外，Xist RNA本身也可作为自身抗原。 d，自身抗原感知增加。 上述过程共同造成机体对一系列核性自身抗原失去耐受，并使树突状细胞等抗原呈递细胞对这些抗原的感知增强，从而放大Ⅰ型干扰素生成并维持干扰素驱动的炎症环境。 dsDNA，双链DNA。干扰素、B细胞高反应性和T细胞异常 SLE及狼疮性肾炎的遗传易感位点高度富集于与Ⅰ型干扰素信号相关的区域，这反映了这些通路在疾病中的核心作用［42］。 干扰素在疾病发病机制中的重要性，还体现在这样一个观察：给予重组干扰素可诱导抗核抗体生成和SLE临床表现［43］。 含核酸的免疫复合物可通过TLR强烈激活浆细胞样树突状细胞（pDC），诱导干扰素生成，并形成所谓“干扰素特征”。这一特征表现为血液和／或组织中MX1、IFIT27和RSAD2等Ⅰ型干扰素相关基因持续上调，以及下游免疫激活［44］。 干扰素信号还可促进树突状细胞成熟，增强T细胞和B细胞活化，并强化免疫记忆，从而形成一个前馈式炎症回路［43,45］（图2）。 图2.系统性红斑狼疮中的B细胞活化。含核酸的免疫复合物通过激活TLR，强烈刺激浆细胞样树突状细胞（pDC），诱导Ⅰ型干扰素生成。Ⅰ型干扰素与细胞表面受体结合，使干扰素诱导基因发生转录，形成所谓“干扰素特征”。这一特征促进树突状细胞分化和成熟，并刺激先天免疫细胞生成B细胞生存因子BAFF［124］。BAFF升高与疾病活动及典型狼疮自身抗体相关［125–127］。B细胞活化通过两条通路发生：生发中心通路和滤泡外通路。两条通路均通过促进自身抗体生成而参与SLE，并驱动疾病病理过程。生发中心通路发生于一个特化的免疫微环境中；在这里，B细胞从滤泡辅助性T细胞获得生存和分化信号，并得到滤泡树突状细胞（fDC）的支持。在生发中心内，B细胞快速增殖并发生体细胞高频突变，使B细胞受体亲和力得到优化。该过程产生强大而具有选择性的免疫反应，其中包括形成免疫记忆［147］。滤泡外通路是一种快速、非T细胞依赖性或部分依赖T细胞的反应，可生成双阴性B细胞。这一特异性B细胞亚群不表达IgD和记忆标志物CD27，但已经历抗原刺激并完成免疫球蛋白类别转换。双阴性B细胞对TLR7信号呈高反应性，主要成为短寿命自身免疫性浆细胞的来源。 血液或肾活检标本中的干扰素基因特征有望指导治疗决策，尤其可帮助选择在特定患者中可能特别有效的免疫调节药物。 B细胞同时整合来自抗原特异性B细胞受体（BCR）和内体TLR的信号，因此构成一种“双重激活系统”。这一系统可能最初为抗病毒防御而进化形成，但随后被自身免疫过程所利用。 因此，对B细胞信号进行严格调控，是防止异常免疫激活所必需的。遗传学和功能学证据均强调了B细胞信号失调在SLE中的重要性。 尤其值得注意的是，B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）水平升高［46–48］。BAFF是肿瘤坏死因子超家族中的B细胞生存因子，可促进自身反应性B细胞持续存活。 与此同时，T细胞群体构成发生偏移：滤泡调节性T细胞（Tfr）减少，而滤泡辅助性T细胞（Tfh）亚群扩增。上述T细胞亚群变化与IL-2缺乏有关，并与疾病活动度相关［49］。 最终，自身抗体与自身抗原形成免疫复合物，激活补体信号并组织慢性组织炎症。在狼疮性肾炎中，这一级联过程最终导致肾小球损伤和进行性肾脏损害。肾脏局部炎症的病理生理学 SLE自身免疫过程对靶器官损伤所产生的综合效应，在肾脏中表现得最为清楚。 循环免疫复合物存在于肾小球内这一事实早已得到认识；然而，单纯被动沉积并不足以诱发狼疮性肾炎所特有的炎症级联反应。 实验模型凸显了这一细微差别：只有在肾内存在含C1q的免疫复合物时，抗C1q抗体才具有致肾炎性。这说明，肾脏内免疫复合物沉积需要一个能够放大反应的自身免疫过程，才会诱发狼疮性肾炎；免疫复合物沉积本身并不是最初的原发损伤［50］。 越来越多的证据表明，自身抗体可以直接结合肾内抗原，尤其是无细胞DNA和组蛋白等核小体结构［51–54］。 由凋亡肾小球细胞、线粒体或NETs产生的细胞外DNA和组蛋白等核小体结构，是一种特别强的自身抗原来源［52］。 自身抗体还可与α-辅肌动蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原等肾脏结构蛋白发生交叉反应；根据这些抗原所在的解剖部位不同——系膜区、内皮下、上皮下或间质——可产生不同的损伤表型［55,56］。 这些分子事件反映在狼疮性肾炎广泛的组织病理学谱系中。 Ⅰ型和Ⅱ型病变仅限于系膜区沉积；早期可无临床表现，之后进展为系膜细胞增多［57］。 向增殖性肾炎（Ⅲ型／Ⅳ型）的转变涉及内皮下沉积、内皮细胞活化、中性粒细胞脱颗粒和炎症细胞募集，最终造成毛细血管壁损伤。 Ⅴ型疾病由上皮下沉积驱动。完整的肾小球基底膜（GBM）通常会限制免疫细胞进入上皮下细胞间隙；然而，由自身抗体结合或炎症损伤所引起的足细胞损伤，会导致足突融合、足细胞丢失，并最终形成伴蛋白尿的狼疮相关足细胞病［56,57］。 足细胞应激还会激活壁层上皮细胞。具体而言，鲍曼囊损伤使免疫细胞能够直接侵入鲍曼腔，驱动新月体形成并造成不可逆的肾单位丢失［58,59］。 大多数狼疮性肾炎患者也可见间质炎症证据，其来源包括肾小管基底膜沿线的免疫复合物和白细胞浸润。 随着时间推移，免疫复合物持续沉积和未得到解决的炎症会激活促纤维化通路，驱动瘢痕形成和慢性疾病进展［60］（图3）。 如果不治疗，增殖性狼疮性肾炎将导致肾小球硬化和不可逆肾单位丢失。 图3. 狼疮性肾炎的病理生理学。在狼疮性肾炎中，自身抗体通过多种机制在肾脏内聚积：与已经沉积的自身抗原结合；靶向肾脏固有抗原或抗核抗原；或者作为循环免疫复合物沉积。这些过程触发补体系统激活并募集免疫细胞。NETosis既可发生在血管内，也可发生在肾脏本身，尤其是在肾间质内，从而进一步放大免疫反应。肾脏微血管的解剖特点，使肾小球微血管特别容易受到免疫介导性损伤。肾小球内皮具有窗孔结构，承受较大的剪切力和高灌注压，以推动溶质滤过。血管内免疫沉积、血栓形成——无论是否伴抗磷脂抗体——以及血管炎，均可进一步加重上述事件。这类损伤破坏肾小球滤过屏障，产生血尿和蛋白尿等肾小球肾炎临床表现。持续炎症促进组织损伤并激活促纤维化和硬化通路，最终造成不可逆的肾小球和间质损害，以及进行性肾功能丧失。C1q，补体成分1q；GBM，肾小球基底膜；IC，免疫复合物；NET，中性粒细胞胞外诱捕网。基于病理生理的治疗 免疫抑制方案的目标，是通过抑制炎症来减少肾损伤，并通过预防复发来减轻长期肾脏损害。 当前及新兴的狼疮性肾炎免疫抑制治疗可分为三组（图4）。 第一组是糖皮质激素。这类药物作用广泛，用于控制急性炎症。 第二组是抗增殖药物，主要包括MMF、环磷酰胺、硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）等传统、成熟药物；这些药物抑制淋巴细胞增殖和功能。 这类药物对SLE基础病理生理过程的特异性有限，而且其毒性早已得到充分认识。 第三组是“免疫调节药物”，主要指为更有选择性地干预SLE基础疾病相关自身免疫通路而设计或重新定位使用的新型治疗（表1）。 这一框架并不能涵盖所有机制细节，而且部分药物也可以合理地归入两个类别中的任一个；不过，该分类旨在便于比较不同治疗策略，并突出从广泛免疫抑制到疾病修饰方法的概念连续谱。糖皮质激素 20世纪40年代糖皮质激素开始使用后，SLE患者——包括狼疮性肾炎等重症表现患者——的预后和生存显著改善。 此后，由于糖皮质激素起效迅速、具有抗炎和免疫抑制作用、成本效益较高且易于获得，它们一直得到广泛应用［61,62］。 泼尼松龙和甲泼尼龙等糖皮质激素，是以皮质醇为基础合成、盐皮质激素作用很弱的类固醇。 它们与组织和有核细胞胞质内不同亚型的糖皮质激素受体结合，形成复合物；该复合物转位进入细胞核并与靶基因结合。 糖皮质激素通过反式激活抗炎基因、反式抑制促炎基因，调节免疫细胞功能并抑制IL-1、IL-6和TNF等促炎细胞因子，从而减轻炎症。 在高剂量时，糖皮质激素还可通过与膜受体结合触发快速的非基因组效应，诱导多种细胞内信号，形成总体免疫抑制作用。 尽管糖皮质激素与一系列短期和长期不良反应有关，包括代谢改变、骨质疏松、心血管事件以及感染和死亡风险增加，但由于成本低且广泛可及，它们仍在狼疮性肾炎治疗武器库中占据核心位置。 过去数年的努力集中于寻找能够减少剂量、撤除激素或降低其经典不良反应的策略，例如开发促肾上腺皮质激素（ACTH）类似物［63–67］。 尽管尚无随机对照试验直接比较不同糖皮质激素方案，2025年EULAR推荐已承认剂量个体化的必要性，并建议在12–24个月内逐步撤除，以减少狼疮性肾炎患者长期使用糖皮质激素所致的合并症［9,68］。抗增殖药物 长期以来，狼疮性肾炎治疗方案一直尝试在提高总体疗效的同时降低糖皮质激素剂量。 20世纪80年代早期病例对照研究尝试在糖皮质激素方案中加入抗增殖性免疫抑制药物，以减少糖皮质激素用量［69,70］。环磷酰胺 环磷酰胺是一种烷化剂和抗肿瘤药物［71］。它在肝脏内由细胞色素P450酶活化，生成磷酰胺芥；后者形成DNA链间和链内交联，以剂量依赖方式扰乱增殖细胞的细胞周期，从而减少T细胞和B细胞数量［72］。 环磷酰胺是重症SLE历史上首项随机对照试验所研究的药物。该试验确立：在活动性狼疮性肾炎患者中，与单用糖皮质激素相比，在大剂量糖皮质激素基础上加用环磷酰胺可改善肾脏结局［71］。 随后，Euro-Lupus Nephritis Trial显示，较低剂量静脉环磷酰胺，即“Euro-Lupus方案”，能够获得与早期大剂量方案相似的结局，同时毒性更低［69,73］。 数十年来，环磷酰胺一直是狼疮性肾炎诱导治疗的主要选择。 环磷酰胺虽然有效，但与严重不良反应相关，包括出血性膀胱炎，以及早发绝经、感染和恶性肿瘤风险增加，特别是在累积剂量较高时。 目前，对于活动性狼疮性肾炎患者，推荐采用低剂量静脉环磷酰胺；它既可作为单一细胞毒治疗，也可与贝利尤单抗联合［9］。 对于快速进展性肾小球肾炎患者，也可考虑短疗程大剂量静脉环磷酰胺；不过，关于该方案在此类患者中疗效的高质量数据很少［9］。吗替麦考酚酯 1913年，人们从匍匐青霉（Penicillium stoloniferum）中分离出霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），并发现其具有抗菌、抗病毒和抗炎特性［72］。 1995年，MPA的酯化前药吗替麦考酚酯（MMF）获美国FDA批准用于预防移植排斥；此后，它作为免疫抑制剂也进入多种风湿性疾病的治疗体系。 MMF是一种具有淋巴细胞特异性的抗增殖药物，可抑制T细胞和B细胞嘌呤从头合成。 它还可调节转录，使T细胞对特定抗原不再产生反应。 21世纪初，MMF成为狼疮性肾炎中环磷酰胺的替代选择。证据表明，在诱导缓解方面，MMF至少与环磷酰胺同样有效；作为维持治疗，它优于硫唑嘌呤，而且不良反应更少［74］。 不过，MMF的常见毒性包括胃肠道不适和血细胞减少。它还具有致畸性，因此妊娠期禁用，育龄女性使用时必须保持警惕。 目前，除糖皮质激素外，MMF是狼疮性肾炎诱导缓解和维持治疗的一线选择，并可方便地与羟氯喹、贝利尤单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂或奥妥珠单抗等药物联合用于活动性疾病［9,72,75,76］。硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的前药，最初作为预防移植排斥的药物进行研究［72］。 它代谢为具有细胞毒性的硫鸟嘌呤核苷酸；与MMF类似，这些代谢物抑制嘌呤从头合成和淋巴细胞增殖［72］。 在狼疮性肾炎中，硫唑嘌呤最初作为糖皮质激素减量药物引入；早期试验显示，硫唑嘌呤联合糖皮质激素较单用糖皮质激素可更明显改善肾脏生存。 一般认为，在诱导和维持缓解方面，硫唑嘌呤劣于环磷酰胺和MMF［77,78］；然而，欧洲MAINTAIN试验数据显示，硫唑嘌呤维持缓解的疗效不劣于MMF［79］。 目前，硫唑嘌呤常用于维持治疗，尤其适用于不能耐受MMF的患者或妊娠期患者［9,77］。 其使用局限包括感染风险、肝毒性和骨髓抑制。钙调神经磷酸酶抑制剂 1982年，一项研究报道，筑波链霉菌（Streptomyces tsukubaensis）的一种产物FK506，即他克莫司，具有免疫抑制作用，而且效力是环孢素的100倍。环孢素是一种自1983年起用于移植领域的CNI［72］。 当T细胞受体与肽—主要组织相容性复合体结合时，钙调神经磷酸酶通路被激活，促炎细胞因子和共刺激分子随之发生转录，诱导抗病毒反应和T细胞活化。 抑制钙调神经磷酸酶还可非选择性影响Tfh细胞，间接损害产生抗体的浆母细胞形成，同时保留Treg细胞和其他T细胞亚群的形成［72,80］。 除免疫抑制作用外，CNI还可稳定足细胞肌动蛋白细胞骨架中的突触足蛋白，从而预防足细胞凋亡。因此，对于因足细胞病而出现显著蛋白尿的狼疮性肾炎患者，CNI尤其有用［81］。伏环孢素 伏环孢素是新一代CNI，可抑制T细胞活化和增殖，并迅速减少蛋白尿。蛋白尿是狼疮性肾炎患者肾脏生存最有力的预测指标之一［82–84］。 在纳入357例狼疮性肾炎患者的Ⅲ期AURORA-1试验中，与安慰剂相比，在MMF和低剂量泼尼松基础上加用口服伏环孢素，显著提高了52周时的肾脏应答率；蛋白尿下降更快，而且治疗3年期间肾功能保持稳定［85,86］。 治疗1.5年时的重复肾活检未发现肾毒性证据。 此外，糖皮质激素最小化似乎可行，而且通过减少累积器官损伤，可能参与改善肾脏结局［87］。 长期AURORA-2试验对其中216例患者，即60.5%，额外随访2年，证实应答具有持久性［86］。 严重感染和寄生虫感染等不良事件在治疗组和安慰剂组之间分布均衡；两组血糖水平均保持稳定，而伏环孢素组血脂下降幅度更大。 在Ⅱ期AURA-LV试验中，伏环孢素治疗患者死亡人数较多：总计13例死亡，占4.9%，其中12例接受伏环孢素；这一现象未在Ⅲ期试验中重现，后者反而报告安慰剂组死亡率更高［86］。 目前，伏环孢素已获批与MMF和糖皮质激素联合治疗狼疮性肾炎［9,88］。 此外，其线性剂量—反应关系使治疗药物监测不再必需［88,89］。 然而，有关伏环孢素获益的一些重要问题仍未解决。 尽管AURORA-1和AURORA-2中接受伏环孢素的患者估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定，但并未证实肾功能得到改善。 此外，对“未发现肾毒性”的结果应谨慎解释，因为许多患者基线慢性指数已经升高。 目前也缺乏伏环孢素与其他CNI之间的疗效比较。 他克莫司是一种通用型第二代CNI，已成功用于妊娠患者；然而，它的治疗窗比伏环孢素更窄。 他克莫司也具有肾毒性，这限制了它在部分患者中的长期使用［90］。 环磷酰胺、MMF、硫唑嘌呤、他克莫司和伏环孢素具有一个共同机制：它们均是广泛的淋巴细胞功能抑制剂。 如上所述，AURORA-1试验证明联合治疗可改善肾脏结局［85］。 这种联合策略也可能使糖皮质激素迅速减量成为可能；不过，许多接受联合治疗的患者仍长期依赖低剂量糖皮质激素。 联合治疗能否真正预防肾脏和肾外疾病复发，也仍有待确定。 值得注意的是，所有抗增殖药物均存在显著的脱靶效应；大型随机对照试验仍持续报告高达50%–60%的治疗失败率，而且进行性肾损伤仍然存在［85,91,92］。 这些局限反映出：尽管抗增殖药物可以抑制免疫激活，但它们并不能从根本上重塑SLE基础自身免疫病理生理，例如自身抗原感知、干扰素信号或B细胞存活。因此，它们不足以成为真正的免疫调节药物。 图4. 治疗靶点。本图概述当前已获批和正在研究的SLE及狼疮性肾炎治疗。药物大体分为糖皮质激素、抗增殖药物和免疫调节治疗。尽管现有治疗版图已覆盖基础病理生理过程中的大部分环节，但仍存在一个显著空白：目前没有药物专门靶向NETosis。在现有和研究性治疗中，B细胞靶向治疗受到高度重视，而且药物呈现越来越具有选择性、效力越来越强的趋势。联合靶向不同免疫通路的治疗，可能产生协同临床获益。例如，广泛作用的抗增殖药物可能特别适合控制急性炎症。相反，靶向TLR信号等更上游的先天免疫过程，可能更有利于预防复发和实现长期疾病控制。ANI，阿尼鲁单抗；AZA，硫唑嘌呤；BAFF，B细胞活化因子；BEL，贝利尤单抗；CAR，嵌合抗原受体；CNI，钙调神经磷酸酶抑制剂；CYC，环磷酰胺；GC，糖皮质激素；HCQ，羟氯喹；IFN，干扰素；MMF，吗替麦考酚酯；NET，中性粒细胞胞外诱捕网；pDC，浆细胞样树突状细胞；RTX，利妥昔单抗；TLR7，Toll样受体7；Treg，调节性T细胞。免疫调节药物 虽然抗增殖药物和免疫调节药物都具有免疫抑制效应，但二者的区别在于：免疫调节药物更有针对性地改变自身免疫反应的性质和调控平衡，而不是全面抑制淋巴细胞增殖和克隆扩增。 因此，免疫调节药物有可能重塑细胞因子网络、改变免疫细胞分化方向，或强化调节性机制。 从概念上说，免疫调节药物是在“调节反应”，而抗增殖药物则是在“压低反应强度”。 在狼疮性肾炎中，免疫调节药物所针对的方向包括TLR抑制、干扰素抑制、B细胞、浆细胞和补体（表1）。 表1｜临床试验中的免疫调节药物 靶点 分子 作用机制 研究结果 参考文献或试验 TLR 羟氯喹（hydroxychloroquine） 抑制溶酶体酸化、TLR激活及自噬介导的NET释放 控制活动性疾病并预防复发；改善内皮功能；改善代谢谱 65，94–97 干扰素及下游信号 阿尼鲁单抗（anifrolumab） Ⅰ型干扰素受体亚基1抗体 延长至首次复发的时间；疾病活动评分下降可持续2年；糖皮质激素减量得以持续；2年内完全肾脏应答率和激素减量显著改善 103–109；NCT05138133 干扰素及下游信号 巴瑞替尼（baricitinib） 选择性JAK1/2抑制剂 未改善疾病活动 111，112；NCT05686746；NCT05432531 干扰素及下游信号 非戈替尼（filgotinib） 选择性JAK1抑制剂 减少膜性狼疮性肾炎患者蛋白尿 113 干扰素及下游信号 乌帕替尼（upadacitinib） 选择性JAK1/3抑制剂 试验正在进行 NCT05843643 干扰素及下游信号 氘可来昔替尼（deucravacitinib） 选择性酪氨酸激酶2抑制剂 改善抗dsDNA抗体滴度、补体水平和干扰素特征；提高应答率，包括改善活动性关节和皮肤病变 114；NCT05620407；NCT05617677 浆细胞样树突状细胞 利替非利单抗（litifilimab） BDCA2受体抑制剂 改善活动性关节和皮肤病变；病毒感染较常见 117，118 浆细胞样树突状细胞 Iberdomide Ikaros和Aiolos降解剂 减少pDC和B细胞；改善干扰素基因特征较高患者的结局 119–121 浆细胞样树突状细胞 Daxdilimab 免疫球蛋白样转录本7抗体 减少循环和皮肤驻留pDC 122；NCT05540665 B细胞活化 贝利尤单抗（belimumab） BAFF抗体 加入标准治疗后，提高完全肾脏应答率；使肾脏相关事件或死亡风险降低约一半；减少肾脏复发；预防新发狼疮性肾炎 91，128，129，131，132 B细胞活化 Blisibimod 同时抑制可溶性和膜结合型BAFF的“肽体” 提高应答率，表现为蛋白尿减少；减少激素用量和蛋白尿；改善生物标志物 133，134，136，218 B细胞活化 泰它西普（telitacicept） 同时中和BAFF和APRIL的融合蛋白 改善应答，表现为蛋白尿减少 136，218；NCT05339217；NCT05306574；NCT05687526；NCT05899907 B细胞活化 阿他西普（atacicept） 抑制可溶性和膜结合型BAFF 因严重感染而终止试验 142 B细胞活化 Ianalumab BAFF受体抑制剂 试验正在进行 NCT05639114；NCT05624749；NCT05126277 B细胞清除 利妥昔单抗（rituximab） CD20 在MMF基础上加用时未改善肾脏应答；在难治性患者中改善部分和完全肾脏应答；B细胞清除深度与应答相关 151，152，156，157 B细胞清除 奥妥珠单抗（obinutuzumab） CD20 在MMF基础上加用时，改善完全肾脏应答、C3和抗dsDNA抗体滴度；降低狼疮性肾炎复发风险；减缓eGFR下降；减少泼尼松使用；76周后完全肾脏应答得到改善 154，155；NCT05039619；NCT04702256 B细胞清除 奥克利珠单抗（ocrelizumab） B细胞清除 因严重感染而提前终止试验 158 B细胞清除 奥法妥木单抗（ofatumumab） B细胞清除 在16例SLE患者病例系列中，改善抗dsDNA抗体滴度和补体水平；50%的狼疮性肾炎患者达到完全或部分肾脏应答 159 B细胞清除 CAR-T细胞 能够识别并杀伤B细胞的自体T细胞 使抗核抗体消失；诱导疾病缓解 170–175，177；NCT06904729；NCT06839976；NCT06342960；NCT05085418；NCT05938725 B细胞清除 特立妥单抗（teclistamab） 同时衔接CD3和BCMA的双特异性T细胞衔接器 在1例难治性狼疮性肾炎患者中，迅速改善蛋白尿；黏膜皮肤和肌肉骨骼表现完全消退；生活质量逐渐改善 178 B细胞清除 莫妥珠单抗（mosunetuzumab） 双特异性CD20/CD3 T细胞衔接抗体 试验正在进行 NCT05155345 浆细胞 达雷妥尤单抗（daratumumab） CD38抗体 减少蛋白尿；改善血清肌酐；清除长寿命浆细胞；改善抗dsDNA抗体滴度和Ⅰ型干扰素活性 181–183；NCT04810754；NCT04868838 浆细胞 Zetomipzomib 免疫蛋白酶体抑制剂 因出现死亡而终止试验 NCT05781750 浆细胞 硼替佐米（bortezomib） 蛋白酶体抑制剂 在纳入12例患者的回顾性研究中，改善蛋白尿和血清肌酐，但仅1例达到完全肾脏应答；改善抗dsDNA抗体滴度和补体水平；与感觉性神经病变相关 185 调节性T细胞 IL-2 Treg诱导剂 降低疾病活动，但未达到主要终点 189；NCT05262686；NCT05339217 共刺激 阿巴西普（abatacept） 与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合，阻断其与T细胞CD28的相互作用 未改善完全肾脏应答；改善肾病综合征患者的蛋白尿、抗dsDNA抗体和补体水平 191，192 共刺激 BI 655064 CD40抗体 未改善完全肾脏应答 193，194 共刺激 Dapirolizumab 靶向CD40L的Fab片段 对所有器官系统的中重度SLE均产生临床改善；减少重度复发 195，196；NCT04976322 补体 依库珠单抗（eculizumab） C5抑制剂 改善严重、治疗抵抗性狼疮性肾炎，以及合并血栓性微血管病的SLE 199，200 补体 拉夫利珠单抗（ravulizumab） C5抑制剂 试验正在进行 NCT04564339 补体 伊普可泮（iptacopan） 补体因子B抑制剂 试验正在进行 NCT05268289 中性粒细胞 DNase1 水解细胞外DNA 缺乏疗效 207 APC，抗原呈递细胞；APRIL，增殖诱导配体；BAFF，B细胞活化因子；BCMA，B细胞成熟抗原；BDCA，血液树突状细胞抗原；CRR，完全肾脏应答；dsDNA，双链DNA；eGFR，估算肾小球滤过率；IFN，干扰素；JAK，Janus激酶；MMF，吗替麦考酚酯；NET，中性粒细胞胞外诱捕网；pDC，浆细胞样树突状细胞；PRR，部分肾脏应答；SLE，系统性红斑狼疮；SoC，标准治疗；TLR，Toll样受体；TMA，血栓性微血管病；Treg，调节性T细胞。Toll样受体抑制 机体存在免疫耐受机制，以防止免疫系统攻击自身抗原。 然而，这些机制并非万无一失，尤其是在成熟B细胞对具有与自身抗原相似表位的微生物产生反应时。 TLR在平衡针对病原体来源核酸的免疫反应和维持对自身核酸的耐受中具有关键作用。 然而，在SLE中，来源于死亡细胞或NETs的自身抗原，可通过BCR和TLR7信号的双重结合，强烈激活自身反应性B细胞［46,93］。 羟氯喹等抗疟药可抑制溶酶体酸化，从而在抗原呈递细胞对核颗粒进行溶酶体加工时阻断TLR下游信号，并抑制自噬介导的NET释放［27,94］。 羟氯喹像一个阻止TLR激活的“守门人”，因此可干预SLE自身免疫中一个早期、上游的病理生理机制。 羟氯喹安全、价格低廉且耐受良好。大量研究证明，它不仅可控制活动性疾病和预防复发，还可降低心血管合并症和死亡率［95］。 羟氯喹还可改善妊娠结局，降低感染和骨质疏松发生率，并改善内皮功能和代谢谱［96,97］。 这些结果支持将羟氯喹作为SLE和狼疮性肾炎患者的疾病修饰药物；除非存在禁忌，患者均应使用［65,95–97］。 更具特异性的TLR靶向药物研究正在推进；狼疮性肾炎小鼠模型的临床前研究和早期临床试验均出现了有希望的结果［98］。干扰素通路和浆细胞样树突状细胞 干扰素最初被发现是一种抗病毒蛋白。 后续研究发现，干扰素包含多种类型，具有不同免疫学效应。 根据序列相似性和受体亲和力，干扰素可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，并包含若干亚型；各亚型既具有独特性质，也存在相互重叠的作用。 含核酸的免疫复合物是Ⅰ型干扰素的重要诱导物。 更具体而言，自身核酸与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和LL37等RNA或DNA结合蛋白形成复合物；LL37可见于SLE患者NETs中。这些复合物是pDC的强效刺激物，可形成SLE特征性的干扰素特征［21,99–102］。 这些复合物与被调理素包被的病毒相似。并非巧合的是，SLE的临床特征也与病毒感染相似，包括关节痛、肌痛、发热、淋巴结肿大和白细胞减少。 Ⅰ型干扰素与大多数细胞类型表面的受体结合，激活JAK–STAT通路并促进干扰素诱导基因转录。 这一过程增强淋巴细胞活化，并促进免疫记忆形成［43,45］。 阿尼鲁单抗是一种人源IgGκ单克隆抗体，靶向Ⅰ型干扰素受体亚基1，因此能够阻断所有Ⅰ型干扰素的活性［103］。 在纳入362例中重度、活动性、自身抗体阳性SLE患者的Ⅲ期TULIP-2临床试验中，在标准治疗基础上加用静脉阿尼鲁单抗48周，提高了达到基于BILAG的狼疮综合评估应答的患者比例，并延长了至首次复发的时间［104,105］。 与基线相比，SLE疾病活动指数2000评分的降低可持续至208周［101］。 TULIP-1和TULIP-2试验共纳入726例SLE患者。事后分析显示，患者可持续减少糖皮质激素，发生不良事件减少，至首次复发的时间延长；干扰素基因特征较高者疗效更好。这些结果支持阿尼鲁单抗具有疾病修饰作用［106,107］。 尽管阿尼鲁单抗在SLE患者中显示疗效，但在狼疮性肾炎患者中，TULIP-LNⅠ期临床试验未达到蛋白尿降低这一主要终点。 不过，与安慰剂相比，强化剂量方案在完全肾脏应答率和激素减量方面出现数值上的改善［108,109］。 阿尼鲁单抗组与安慰剂组不良事件总体均衡；但阿尼鲁单抗组带状疱疹发生频率更高。 目前，阿尼鲁单抗已获批作为标准治疗后仍有中重度活动性、自身抗体阳性成年SLE患者的加用治疗。 Ⅲ期IRIS临床试验正在招募患者，以评价阿尼鲁单抗治疗活动性增殖性狼疮性肾炎的疗效和安全性［110］。 JAK–STAT信号抑制剂也已在SLE中得到研究，包括三种JAK抑制剂——巴瑞替尼、非戈替尼和乌帕替尼——以及TYK2抑制剂氘可来昔替尼［111–114］（表1）；目前Ⅲ期试验正在进行［115,116］。 尽管巴瑞替尼在无肾脏受累SLE患者中的研究结果令人失望，但对于干扰素特征非常强的患者，抑制JAK可能特别有效［111,112］。 目前还有三种靶向pDC这一干扰素主要来源的药物正在进行试验（表1）。 利替非利单抗靶向血液树突状细胞抗原2（BDCA2）受体。BDCA2是一种仅表达于pDC表面、调节干扰素生成的受体。 在Ⅱ期试验中，利替非利单抗改善了关节和皮肤病变；不过，接受该药患者的病毒感染比安慰剂组更常见［117,118］。 Iberdomide是一种口服药物，可降解参与pDC发育、B细胞分化和浆细胞成熟的转录因子。 在Ⅱ期试验中，Iberdomide减少了干扰素基因特征较高患者的pDC和B细胞；不过，与安慰剂相比，总体差异并无统计学显著性［119–121］。 Daxdilimab是一种靶向pDC特异性标志物——免疫球蛋白样转录本7——的单克隆抗体。 初步结果提示，Daxdilimab可显著减少循环和皮肤驻留pDC，目前正在狼疮性肾炎患者中接受研究［122,123］。 迄今所报告的干扰素抑制剂疗效较为有限，这提出了一种可能性：干扰素通路或许位于SLE自身免疫反应中过于上游的位置，以至于这些药物难以产生具有临床意义的治疗效应。 换言之，在疾病已经完全建立后，尤其是在以免疫复合物驱动的肾小球损伤为主要特征的狼疮性肾炎中，干扰素通路对疾病的控制程度可能被高估。 另一种可能性是，干扰素抑制所产生的作用实际上更接近抗增殖效应，而不是免疫调节效应；因此，当它与经典抗增殖药物联合时，可能不能提供额外治疗价值。 未来研究需要解决这一问题。B细胞活化 SLE中B细胞高度活化且BAFF水平升高，为靶向B细胞活化提供了有力依据。 BAFF主要由先天免疫细胞表达，是一种B细胞生存因子［48］。 干扰素可刺激BAFF表达；BAFF在病毒防御中发挥关键作用，而其过度表达与自身免疫相关［124–127］。 BAFF受体主要存在于外周B细胞表面，可激活支持B细胞存活的NF-κB通路，并增强糖酵解和蛋白质合成等代谢功能，从而促进B细胞活化。 BAFF与B细胞上的三种受体相互作用：BAFF受体（BAFF-R）、B细胞成熟抗原（BCMA），以及跨膜激活剂、钙调节剂和亲环素配体相互作用分子（TACI）。 BAFF-R主要表达于未成熟和初始B细胞；与之不同，TACI和BCMA也存在于长寿命浆细胞上。 此外，增殖诱导配体APRIL是BCMA和TACI的高亲和力配体，可进一步支持B细胞存活和功能。 这一领域最引人注目的进展，是贝利尤单抗获得批准。 贝利尤单抗是一种靶向可溶性BAFF的重组人IgG1λ单克隆抗体。 2011年，根据关键性BLISS-52和BLISS-76临床试验结果，美国FDA和欧洲药品管理局批准贝利尤单抗作为自身抗体阳性SLE的加用治疗［128,129］。 2017年，贝利尤单抗皮下制剂获批作为活动性成年SLE患者的加用治疗；2019年，贝利尤单抗进一步获批作为活动性、自身抗体阳性儿童SLE患者的加用治疗。 贝利尤单抗根据一项纳入448例患者的Ⅲ期试验获批用于狼疮性肾炎。 该试验显示，在标准诱导治疗基础上加用静脉贝利尤单抗，100周时主要疗效肾脏应答率提高11%，肾脏相关事件或死亡风险降低近50%［91］。 尽管这些发现具有重要意义，仍有57%的患者未达到主要肾脏应答这一主要结局，说明狼疮性肾炎治疗仍存在一个持续的“疗效天花板”。 中等幅度的疗效和持续存在的不应答者，也凸显了狼疮性肾炎的异质性，以及BAFF介导的B细胞活化之外存在通路冗余。 BLISS-LN的事后分析显示，接受MMF的患者以及增殖性狼疮性肾炎患者从贝利尤单抗中获得的获益，大于膜性狼疮性肾炎患者［130,131］；这强调了背景治疗和疾病表型对治疗应答的影响。 在新诊断或复发性狼疮性肾炎患者中，无论患者是否接受静脉糖皮质激素冲击，贝利尤单抗均可提高主要疗效肾脏应答率和完全肾脏应答率。 贝利尤单抗还减少发生肾脏复发的患者比例，并降低eGFR下降风险。 一项纳入1,844例既往无肾炎SLE患者的Meta分析显示，加用未获许可的低剂量静脉贝利尤单抗1 mg/kg，可使新发肾脏疾病风险降低至约三分之一；这一结果证实，治疗性靶向B细胞活化具有预防狼疮性肾炎发生的疾病修饰潜力［132］。 现有证据提示，在大型异质性患者群体中，贝利尤单抗在诱导阶段提供的是中等程度附加获益；但对于经过适当选择的患者，其最强治疗潜力可能在于维持疾病缓解。 目前还有三种干预B细胞活化的药物正在研究（表1）。 Blisibimod是一种人源融合蛋白，由4个BAFF结合结构域与IgG1 Fc区融合构成，因此被称为“肽体”；它可同时结合可溶性和膜结合型BAFF。 由于在中重度SLE和狼疮性肾炎患者试验中得到的结果不一致，其临床开发已经停止［133–135］。 泰它西普也是一种人源融合蛋白，可同时中和BAFF和APRIL。 在纳入活动性SLE患者、其中包括肾脏疾病患者的Ⅱ期和Ⅲ期试验中，在标准治疗基础上加用泰它西普耐受良好，并提高应答率［136,137］。 泰它西普已在中国获批用于治疗SLE，并正在多项试验中接受评价；这些试验均排除了狼疮性肾炎患者［138–140］。 阿他西普是一种人重组融合蛋白，也可同时抑制BAFF和APRIL，因此既靶向B细胞，也靶向长寿命浆细胞，并降低免疫球蛋白水平。 APRIL-SLE Ⅱ／Ⅲ期试验考察了加用阿他西普能否预防SLE患者复发。 重症狼疮性肾炎患者被排除；不过，在低级别肾炎患者中，与安慰剂相比，阿他西普组eGFR随时间保持稳定，而且从基线至52周的尿蛋白／肌酐比值下降更多［141］。 APRIL-LNⅡ／Ⅲ期试验考察阿他西普作为MMF加用治疗的疗效和安全性；但该试验仅招募6例患者便提前终止。 原因是4例接受阿他西普的患者中有3例血清IgG降至3 g/L以下，其中2例发生严重肺炎［142］。 Ianalumab是一种BAFF-R抑制剂，具有双重作用机制：一方面，它通过抗体依赖性细胞毒作用使B细胞裂解；另一方面，它抑制BAFF介导的B细胞成熟、增殖和存活。 在干燥综合征Ⅲ期试验证实疗效后，目前Ianalumab正在SLE和狼疮性肾炎中作为标准治疗的加用药物接受研究［143–146］（表1）。B细胞清除 在生理条件下，B细胞通过生发中心通路和滤泡外通路两种途径活化［147］。 滤泡外通路通常迅速产生短寿命抗体分泌细胞。 相比之下，生发中心通路发生于一个特化的免疫微环境；B细胞在这里从Tfh细胞获得生存和分化信号，产生更强大且更具有选择性的免疫反应，其中包括免疫记忆形成［147］。 虽然两条通路均参与SLE，但由初始B细胞强烈活化驱动、经滤泡外通路成熟的一类独特B细胞亚群，在疾病进展中具有特别关键的作用［148］（图2）。 这些细胞称为双阴性B细胞，不表达IgD和记忆标志物CD27；它们是经历过抗原刺激并完成类别转换的B细胞，与“经典”滤泡外B细胞不同。 双阴性B细胞对TLR7信号呈高反应性，并成为分泌自身抗体细胞的来源［148–153］。 奥妥珠单抗是一种人源化Ⅱ型抗CD20抗体。 由于它对FcγRIII具有更高亲和力，并能驱动强烈的抗体依赖性细胞毒作用，所以与Ⅰ型抗体相比，奥妥珠单抗可实现更强、更持久的B细胞清除。 这一优化机制转化为狼疮性肾炎中具有临床意义的改善。 在Ⅲ期REGENCY试验中，在标准治疗基础上加用奥妥珠单抗，提高了完全肾脏应答率：46.4%对33.1%；同时降低复发风险、减缓eGFR下降，并使糖皮质激素累积暴露量减少（表1）。 这些结果进一步支持B细胞在狼疮性肾炎发病中的核心作用，并显示下一代B细胞靶向策略具有治疗潜力［154,155］。 超过50%的患者未达到完全肾脏应答，不应被解释为这一治疗方法失败。 相反，这一结果强调狼疮性肾炎的异质性，以及统一化临床试验设计的局限；后者可能掩盖治疗在生物学定义亚组中的获益。 较早期的抗CD20策略，包括利妥昔单抗、奥克利珠单抗和奥法妥木单抗，均未获批；但人们越来越倾向于从试验设计而非药物内在无效的角度重新理解这些结果。 例如，利妥昔单抗在EXPLORER和LUNAR试验中均未达到主要终点；然而，两项试验都采用了强度很高的背景免疫抑制治疗，对照组应答率较高，而且随访相对较短，从而限制了检测附加获益的能力［156,157］。 同样，奥克利珠单抗狼疮性肾炎试验因感染而提前终止，因此无法对疗效作出有意义的评价［158］。 奥法妥木单抗的疗效仅见于小型病例系列，患者主要是不能耐受利妥昔单抗者，因此不能据此推断整个药物类别的有效性［159］。 虽然利妥昔单抗尚未获批用于狼疮性肾炎，但在全球范围内，它已广泛用于持续活动或难治性疾病患者［6］。 上述奥妥珠单抗阳性结果，与大量利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎的观察性研究结果相互印证；这些研究显示，B细胞清除程度越深的患者，应答率越高［154,160］。 这些结果强调，为取得疗效，必须实现具有临床意义的B细胞清除。 然而，B细胞清除也会代偿性上调BAFF，促进自身反应性B细胞和浆母细胞存活，并维持Tfh—B细胞相互作用；这为序贯阻断BAFF和CD20提供了机制依据［161–163］。 Ⅱ期SYNBIOSE、CALIBRATE和BEAT-LUPUS试验支持这一理论：利妥昔单抗联合贝利尤单抗具有临床疗效，并可对自身反应性B细胞产生负选择作用［164–167］。 Ⅲ期BLISS-BELIEVE试验证明，在贝利尤单抗维持治疗期间停用抗增殖药物具有可行性［168］。 一项贝利尤单抗联合利妥昔单抗治疗重症SLE——包括狼疮性肾炎——的Ⅲ期试验正在进行［169］。 抗CD19 CAR-T细胞治疗是B细胞靶向领域一个特别令人振奋的进展。 多项研究已经证明，经工程改造以识别CD19的自体CAR-T细胞，可诱导深度B细胞清除，包括使短寿命浆母细胞所产生的抗体迅速消失，并使难治性SLE患者进入疾病缓解［170–172］。 有趣的是，CAR-T输注数月后B细胞重新出现，但这些B细胞主要是初始B细胞，记忆B细胞和浆母细胞仅占很小比例［171］。 最大病例系列中的8例患者全部为Ⅲ型或Ⅳ型狼疮性肾炎；目前多项狼疮性肾炎研究正在进行（表1）。 这一方法在安全性和长期疗效方面的关键问题，尤其是细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性，仍需在随机对照试验中解决［173］。 目前还在研究其他类型CAR细胞，包括同时靶向长寿命浆细胞的BCMA-CD19复合CAR-T细胞、异体“现货型”CD19靶向CAR-NK细胞、Fox19 CAR-Treg细胞，以及在体内生成CAR-T细胞的脂质纳米颗粒［174–177］。 双特异性抗体经过工程设计，可同时识别两个靶抗原。 例如，将CD3与抗体连接，可激活T细胞，继而引导这些T细胞与靶B细胞结合。 这种相互作用可直接杀伤B细胞；与传统单克隆抗体通过抗体依赖性细胞毒作用相比，它可能更有效地清除组织驻留B细胞。 双特异性T细胞衔接器特立妥单抗同时结合CD3和BCMA。 在1例难治性狼疮性肾炎患者中，特立妥单抗迅速改善蛋白尿，并使黏膜皮肤和肌肉骨骼表现完全消退，生活质量逐渐改善［178］。 一种双特异性CD20–CD3 T细胞衔接抗体莫妥珠单抗尚处于早期开发阶段；一项在重症狼疮性肾炎患者中评价特立妥单抗和莫妥珠单抗的研究正在进行［179,180］（表1）。 总体而言，这些研究支持采用基于病理生理的B细胞靶向治疗方法；同时也表明，药物疗效取决于临床试验设计、B细胞清除程度、对代偿性通路的控制，以及对疾病异质性的理解。浆细胞 靶向浆细胞可破坏肾脏内关键炎症通路，并已在多种血液系统疾病以及近期的肾脏病适应证中显示疗效。 达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的单克隆抗体。CD38在浆细胞上高表达；该药可清除骨髓和受累组织三级淋巴结构中的浆细胞。 在重症、难治性SLE和狼疮性肾炎患者中，达雷妥尤单抗显示出临床疗效，可减少蛋白尿和抗核抗体，并改善血清肌酐水平［181–183］。 这些变化与长寿命浆细胞被清除以及Ⅰ型干扰素活性下降相关。 既往疫苗诱导形成的抗体滴度有所降低，但仍保持在保护水平范围内，说明疗效与安全性之间获得了适当平衡。 一项小型Ⅱ期试验正在进行，以评价达雷妥尤单抗诱导活动性狼疮性肾炎完全或部分缓解的疗效和安全性［184］。 达雷妥尤单抗在其他自身免疫性肾小球疾病中的阳性结果，使人们乐观地认为，这一靶向策略可能在更大型狼疮性肾炎试验中证明有效。 其他旨在清除SLE长寿命浆细胞的试验则暴露出安全性问题。 一项评价免疫蛋白酶体抑制剂Zetomipzomib的Ⅱ期试验，在治疗患者中发生3例死亡后被终止。 蛋白酶体抑制剂硼替佐米则常与神经毒性相关，例如疼痛性感觉神经病变［185］（表1）。T细胞和共刺激 T细胞，尤其是辅助性T细胞亚群，是SLE病理生理学的重要参与者。 总体而言，SLE与免疫抑制性T细胞群体和致病性T细胞群体之间失衡有关。 SLE中的CD4⁺ T细胞可促进自身反应性B细胞活化，但生成的IL-2不足［186,187］。 正常情况下，IL-2调节Treg细胞和Tfh细胞之间的平衡。 Tfh细胞对生发中心形成、亲和力成熟和记忆B细胞发育至关重要。 Treg中的一个特化亚群——Tfr细胞——可对抗Tfh细胞功能，调节B细胞反应并维持免疫耐受［188］。 SLE中的低IL-2水平导致Tfr／Tfh比值下降；这一变化与疾病活动增强和自身抗体水平升高相关［49］。 在Ⅱ期LUPIL-2试验中，低剂量IL-2治疗扩增了Treg细胞群，并降低疾病活动［189］。 目前Ⅲ期试验正在评价低剂量IL-2分别与贝利尤单抗或泰它西普联合的疗效和安全性［138,190］（表1）。 阿巴西普是一种融合蛋白，可与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合，阻断其与T细胞CD28之间的共刺激相互作用。 BI 655064是一种抗CD40抗体，同样抑制抗原呈递细胞与T细胞之间的刺激性相互作用。 迄今这些药物的临床试验结果令人失望。 在狼疮性肾炎患者中，阿巴西普对临床结局仅有中等程度作用，未改善完全肾脏应答；BI 655065〔原文此处如此〕则未显示剂量—反应关系［191–193］。 两种药物均不能预防复发；不过，阿巴西普组发生BILAG A级复发的患者少于安慰剂组［192,194］。 Dapirolizumab是一种靶向CD40L的抗原结合（Fab）片段；为减轻血小板激活和聚集，它不具有功能性Fc结构域。 Dapirolizumab在SLE患者中的Ⅱ期和Ⅲ期研究结果不一致，突出显示改进患者分层的必要性。 尤其是，肾活检显示活动性肾脏病变并伴单核细胞浸润的患者，或同时存在补体C3或C4消耗的患者，可获得更好的治疗应答［195,196］（表1）。补体 免疫复合物激活经典补体通路后，会触发一系列自溶和蛋白水解事件，产生大量活化补体成分；这些成分沉积于炎症组织并对靶表面进行调理。 补体激活还会生成过敏毒素；这些分子是强效趋化因子，可吸引并激活巨噬细胞和T细胞等免疫细胞［197］。 C3和C4下降等补体激活标志物，可用于反映SLE疾病活动，并作为复发的生物标志物，尤其适用于狼疮性肾炎患者［198］。 与B细胞靶向治疗和CNI取得的成功不同，尽管补体抑制具有有力的生物学依据，其临床成功仍然有限。 这种有限的成功可能反映了补体系统兼具保护和致病双重作用、SLE高度异质，以及在复杂炎症环境中仅靶向单一通路的局限。 C5抑制剂依库珠单抗在个别严重、治疗抵抗性狼疮性肾炎病例，以及合并血栓性微血管病的SLE中显示一定获益［199,200］；然而，它并未成功广泛用于狼疮性肾炎。 目前仍在持续探索补体抑制的作用。 例如，SANCTUARY试验计划招募120例IgA肾病或狼疮性肾炎患者，评价长效C5抑制剂拉夫利珠单抗的疗效。 另一项Ⅱ期试验将评价补体因子B抑制剂伊普可泮的疗效；该药靶向旁路途径［201,202］（表1）。 在包括狼疮性肾炎在内的肾小球疾病中研究C3抑制剂Pegcetacoplan，体现了靶向补体通路上游成分的治疗依据［203］。 Avacopan是一种C5a受体拮抗剂，曾获批用于治疗ANCA相关性血管炎，但在监管审查后，其批准被美国FDA撤销；不过，真实世界数据仍显示它具有糖皮质激素减量作用［204］。 这一结果强调，选择性抑制促炎性补体信号、同时保留上游补体活性可能具有优势［205］。 这种方法能否克服当前狼疮性肾炎治疗的局限，仍有待确定。 最后，补体靶向策略的临床影响，将取决于我们能否对患者进行分层，并识别出推测由补体主导的疾病患者。中性粒细胞 尽管NETs和NETosis与狼疮性肾炎病理生理密切相关，目前尚无正在进行的SLE临床试验直接靶向NETs或NETosis过程。 直接抑制中性粒细胞很可能带来不可接受的感染风险；但部分NET相关靶点可能具有前景，并显示可接受的安全性。 例如，靶向内皮素-1和缺氧诱导因子1α等信号因子，可能抑制REDD1介导的中性粒细胞自噬和NETosis。这些信号因子可增加中性粒细胞应激反应蛋白REDD1的表达［27,33］。 在体外，对SLE患者培养NETs上的组织因子和IL-17A进行抑制，可减弱人纤维母细胞活化和胶原生成，因此也可能成为减少损伤的治疗策略［27,33］。 在小鼠中，抑制线粒体活性氧可减少NETosis和狼疮样症状；一种同时具有DNase1和DNase1L3活性的生物制剂则可预防自身免疫［206］。 然而，一项狼疮性肾炎患者Ⅰ期试验显示，输注重组DNase1耐受良好但缺乏疗效，可能是因为其半衰期较短［207］（表1）。迈向狼疮性肾炎的疾病修饰 传统策略根据狼疮性肾炎的组织学分型和严重程度来匹配免疫抑制强度；然而，组织学分型只是反映某一时间点的结构性损伤，这种策略的目标仅仅是在疾病已朝不可逆肾损伤进展时进行治疗［8,9］。 早期SLE和早期狼疮性肾炎可能难以识别；如果识别延迟，就可能错过有效干预的最佳窗口。 虽然自身免疫是SLE和狼疮性肾炎总体性的病理生理过程，但不同患者体内可能由不同免疫机制占据主导地位。 我们提出，随着治疗选择不断扩展，当前狼疮性肾炎组织病理学分类将越来越不足以支持个体化治疗策略。 疾病异质性很可能参与造成患者治疗应答差异，并最终挑战“同一种治疗适用于所有患者”这一观念。 事实上，重复进行的方案性肾活检显示，即使患者已处于“临床缓解”，肾脏内仍可能持续存在炎症和损伤［208］。 值得注意的是，Ⅰ型和Ⅱ型狼疮性肾炎可能代表可进一步发展为Ⅲ型或Ⅳ型狼疮性肾炎的早期阶段，也可能是免疫抑制治疗使炎症减弱后的结果。 当前已获批的抗增殖药物，并不是为治疗狼疮性肾炎基础致病机制而设计的；它们也不是为应对狼疮性肾炎的异质性、减轻持续肾脏炎症和纤维化而设计的。 狼疮性肾炎结局要取得实质性改善，可能只有通过采用疾病修饰治疗才能实现［10,209］。 如前所述，疾病修饰的目标，是通过抑制炎症并靶向自身免疫的基础致病通路来改变疾病进程，从而促进持久缓解并防止不可逆器官损伤累积［10］。 这一范式使狼疮性肾炎管理与类风湿关节炎和神经退行性疾病等其他慢性病已经建立的策略相一致；在这些疾病中，改变疾病轨迹，而不是仅仅控制症状，已经成为最终治疗目标。 这些目标是对糖皮质激素和细胞毒药物等标准治疗的重要补充。 标准治疗主要用于控制疾病复发并减轻即刻炎症，但预防再次复发或累积性器官损伤的能力较弱；长期使用时还会产生治疗相关毒性。 在免疫介导性肾脏疾病中，DMANDs旨在最大限度降低疾病活动、预防肾脏损伤并避免治疗相关毒性［10］。 狼疮性肾炎拥有丰富的新型治疗研发管线，这为重新修订治疗目标提供了机会，也使治疗关注点可以从单纯追求“有效”，转向“疾病修饰”这一概念。 要在狼疮性肾炎中真正采用DMANDs，首先必须认识到：临床试验中作为标准治疗使用的现有方案，往往不足以实现并维持缓解。 因此，诱导治疗必须以有针对性的方式进行策略性强化，同时避免增加感染风险。 第二，必须认识到，某些治疗策略可能会对特定亚组产生特异性获益。 例如，贝利尤单抗在自身抗体阳性患者中疗效更好；靶向干扰素的治疗在干扰素特征显著的患者中更有效；而抗CD40治疗则与肾活检标本中存在单核细胞浸润患者的良好应答相关［210］。 利用组学获得的信息，并结合通路富集分析，可以识别关键失调通路，并可指导临床医生选择药物和确定治疗时机［211,212］。 尽管Ⅰ型干扰素在SLE发病中具有核心作用，但干扰素抑制剂的疗效幅度并不大；这可能源于患者异质性，以及无应答者稀释了阳性结局。 这一现象很可能促成了Iberdomide试验中所观察到的中等程度结果，也可能解释为什么阿尼鲁单抗TULIP-2试验未达到主要终点〔按原文表述〕，尽管在生物学定义的患者亚组中存在疗效证据［119,156］。 归根结底，将治疗策略与患者个体病理生理相匹配的策略性、个体化方法，为真正实现疾病修饰奠定了坚实基础。 除疗效之外，DMANDs还必须减少治疗相关毒性。 因此，临床试验不仅应评价疗效，还应评价研究药物对累积治疗相关毒性的影响。 以疾病修饰为中心的临床试验设计，将更加重视探索停用长期糖皮质激素和抗增殖药物的治疗策略，因为在联合方案中，大多数不良反应均由这两类药物造成。 与这一策略一致，新兴数据提示，对于已经获得持续免疫学控制的患者，选择性撤除或快速减量可能可行；BLISS-BELIEVE、AURORA、SYNBIOSE-2和OBILUP等试验正在研究这一问题［63,85,168–170,213］。 对于活动性狼疮性肾炎患者，初始治疗目标必须是快速且有效地抑制急性炎症。 如前所述，至少在一定程度上，大剂量糖皮质激素联合传统抗增殖药物能够有效实现这一目标。 在可以预见的未来，这些药物可能仍将是急性期有效诱导治疗的基础。 在多靶点治疗策略中纳入免疫调节药物，如果在早期给予，可产生明显更大的获益：促使患者迅速进入缓解，快速抑制炎症并预防肾单位丢失，从而改善长期肾脏结局［65,214–216］。 这一观察符合DMAND的第一项标准，即最大限度减少肾损伤（图5a）。 标准治疗能够抑制炎症，但往往不足以改变疾病病理生理。 因此，早期纳入免疫调节药物至关重要；这些药物可增强广谱免疫抑制治疗的疗效，并为维持临床和免疫学缓解建立坚实基础。 在疾病缓解阶段，糖皮质激素和抗增殖药物对器官保护的贡献相对较小。 其原因是：患者能够良好耐受的低剂量往往不足以发挥作用，而长期使用又存在累积毒性风险。 在这一阶段，免疫调节药物对于巩固治疗应答、预防疾病复发和限制损伤累积至关重要。 通过靶向关键病理生理过程，免疫调节药物可在早期自身免疫机制进展为显性疾病并造成器官损伤前，将其阻断（图5b）。 这一策略的一个成熟例子，是在其他经过策略选择、作用互补的免疫调节药物基础上加用羟氯喹。 这种联合治疗可以调节疾病病理生理，预防复发并有利地改变疾病进程。 一个更加现代的例子，是在诱导方案中早期加入贝利尤单抗。 这一做法可提高狼疮性肾炎患者缓解率，预防狼疮性肾炎复发，降低发生狼疮性肾炎的风险，并减少损伤累积，而且未见治疗相关毒性明显增加［91,132,217］。 抗CD19 CAR-T细胞治疗为“将疾病修饰作为狼疮性肾炎治疗目标”提供了更加有力的支持。 这些治疗显示，对免疫系统进行深度重置能够诱导持续缓解，并明显减少、甚至消除继续维持性免疫抑制的需要［173］。 需要强调的是，上述观察主要来自病程较长、治疗抵抗的患者，因此并不能直接代表常规诱导治疗情境。 尽管如此，它们提供了概念验证：对驱动疾病的免疫通路进行足够深度的靶向，可以持久改变疾病进程。 根据这一原则，我们提出，在诱导阶段更精准、更早地靶向关键病理生理过程，可能减少患者长期依赖广泛免疫抑制的需要。 SYNBIOSE-1试验支持这一概念：在重症、既往难治性SLE和／或狼疮性肾炎患者中，利妥昔单抗联合贝利尤单抗的B细胞靶向治疗，使MMF得以快速减量，并促进患者过渡至贝利尤单抗单药维持治疗［166,167］。 有策略地提高联合B细胞靶向治疗的临床疗效，是另一个有希望的发展方向；同时，奥妥珠单抗、达雷妥尤单抗、CAR-T细胞或双特异性T细胞衔接器等替代治疗也值得研究［6］。 合乎逻辑的下一步——尽管目前在很大程度上仍停留于理论阶段——是研究将靶向疾病病理生理不同环节的药物进行配对，以增强疾病修饰作用，并可能提高治疗疗效（图4）。 除靶向SLE的免疫介导机制外，还应处理狼疮性肾炎中驱动慢性肾脏病的非免疫性因素，以预防进行性肾损伤。 生活方式干预、肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制剂和钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，是减少肾脏损伤的重要策略；随着时间推移，其有益效应可不断累积（图5b）。 这种联合方法旨在实现狼疮性肾炎长期缓解。 最初，缓解可由免疫调节药物和非免疫学方法共同维持；理想情况下，长期最终仅依靠非免疫学方法维持。 这一策略将最大限度减少传统糖皮质激素和抗增殖药物的使用，尤其是在维持阶段；在这一阶段，这些药物会产生累积不良反应，却对疾病修饰贡献有限（图5c）。 值得注意的是，虽然蛋白尿被广泛用作治疗目标和预后标志物，但它只是狼疮性肾炎持续肾损伤的一个相对粗糙的替代指标，并不能完全反映基础免疫活动或结构性疾病活动。 因此，组织学缓解和免疫学缓解可以作为狼疮性肾炎治疗应答的补充评价指标［65］。 然而，我们仍需要更加敏感、更加特异的生物标志物，以更好地指导个体化治疗，并区分免疫介导的活动性损伤与慢性、非免疫性肾损伤。 图 5. 狼疮性肾炎中的疾病修饰。成功实现疾病修饰，需要最大限度减少免疫学损伤、预防器官损害，并减少治疗相关毒性。 a，肾脏炎症。 在活动性狼疮性肾炎期间，减少炎症性肾损伤主要依靠给予强效、起效迅速的抗炎药物，例如大剂量糖皮质激素；同时补充抗增殖药物，以循证方式促进糖皮质激素快速减量。为了优化结局，早期联合免疫调节药物至关重要。长期来看，无毒性的免疫调节治疗应成为治疗基石。 b，肾单位过载和肾脏损伤。 免疫调节药物构成维持期治疗的基础。它们通过干预关键失调免疫通路来巩固治疗应答并防止自身免疫再激活，从而降低疾病复发和进一步器官损伤风险。RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂等非免疫学治疗，也可在疾病缓解期通过减轻肾单位过载来帮助预防损伤。 c，疾病修饰。 最终，需要把广泛作用的传统免疫抑制剂与经过谨慎选择的免疫调节药物组合整合起来，在维持长期疾病控制和肾脏保护的同时，以最小毒性平衡治疗疗效，才能实现疾病修饰。 GC，糖皮质激素。结论 理解狼疮性肾炎复杂的免疫学，是识别新兴治疗机会与局限的关键。 在这一背景下，必须认识到：狼疮性肾炎不是一种局限于肾脏的疾病，而是系统性自身免疫在肾脏中的一种表现。 SLE和狼疮性肾炎病理生理的核心，是细胞外核性自身抗原不断积聚，同时伴随免疫感知增强、免疫调控受损和干扰素通路过度活跃。 这些过程共同造成免疫耐受丧失，引发B细胞过度活化、病理性自身抗体生成和免疫复合物介导性肾小球肾炎。 失调的自身免疫反应通过补体通路持续激活，使全身炎症不断延续；补体激活驱动组织损伤并增加自身抗原负荷，形成疾病进展的恶性循环，而组织特异性免疫反应和组织损伤又会进一步加重这一循环。 个体化治疗策略要求治疗随患者不断变化的免疫学特征动态调整。 可用治疗不断增加，将为个体化策略提供机会，使我们能够改变疾病轨迹，并实现不再依赖非靶向抗增殖药物免疫抑制的持续缓解。 虽然这超出本综述讨论范围，但必须认识到，这些策略能否实施，完全依赖患者能否获得相关治疗并保持治疗依从性。 随着狼疮性肾炎治疗版图不断扩展，我们提出一种聚焦于疾病修饰的新治疗范式。 这一概念既优先考虑迅速抑制炎症，以预防早期肾损伤，也重视阻止慢性肾脏病进展的长期策略。 起效迅速的糖皮质激素和抗增殖药物仍适用于立即控制炎症；然而，要获得持久缓解并保存肾功能，早期整合免疫调节治疗至关重要。 疾病修饰推动治疗转向一种新的范式，同时要求重新评价临床试验设计，以支持个体化策略，并评价长期疾病结局和治疗相关损伤。 这些策略纳入免疫调节药物联合方案，旨在合理减少对长期糖皮质激素和抗增殖治疗的依赖。 这一范式也与疾病修饰中减少治疗相关毒性的目标相一致。 最终，这一策略为持续控制疾病、改善患者结局以及重新定义狼疮性肾炎管理中的“成功”提供了一条路径。 要成功实施疾病修饰范式，必须开发新的工具来检验这一范式。 我们需要经过验证的生物标志物，以在个体患者层面识别主导通路；需要分子表型策略；还需要在生物学定义亚组中进行富集的临床试验设计——这类试验可能规模更小、随访更长。 狼疮性肾炎治疗要转向这种精准方法，需要学术界、监管机构、资助者和制药行业协同努力；但它有可能大幅改善狼疮性肾炎患者的结局。阅读原文 2026 Disease modification in lupus nephritis towards a pathophysiology-based treatment paradigm.pdf

摘要 背景：Dapirolizumab pegol是一种新型CD40配体(CD40L)抑制剂。研究人员在一项Ⅲ期试验中旨在评估dapirolizumab pegol治疗中重度活动性系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者伴标准背景治疗的疗效与安全性。 方法：PHOENYCS GO是一项为期48周、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，在25个国家177个中心开展。年龄≥16岁、尽管接受标准治疗但仍存在中重度活动性SLE的患者，通过交互式网络应答系统按2∶1比例随机分配至静脉输注dapirolizumab pegol 24 mg/kg组或安慰剂组，每4周一次，联用标准治疗。患者、研究者和资助方对分组设盲。主要终点为第48周达到基于英伦狼疮评估组(British Isles Lupus Assessment Group, BILAG)的综合狼疮评估(BICLA)应答。疗效分析采用改良意向性治疗(modified intention-to-treat, mITT)人群，安全性分析纳入所有接受至少一剂研究药物的随机受试者。本试验已完成注册于ClinicalTrials.gov(NCT04294667)。 结果：2020年8月12日至2023年6月8日，筛查643例，随机321例(dapirolizumab pegol组n=213，安慰剂组n=108)，均接受至少一剂药物。因一个研究中心违背药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice, GCP)，排除6例，全分析集(full-analysis set, FAS)含315例(女293，男22)。第48周dapirolizumab pegol组BICLA应答率显著高于安慰剂组[50%(103/208) vs 35%(37/107)，p=0.011；差值14.6%，95% CI 3.3–25.8]。治疗期不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAE)发生率：dapirolizumab pegol组83%(176/213) vs 安慰剂组75%(81/108)；严重治疗期不良事件(serious TEAE)分别为10%(21/213) vs 15%(16/108)；输液相关过敏反应3%(6/213)；严重感染分别为4%(8/213) vs 6%(6/108)。Dapirolizumab pegol组发生1例血栓栓塞事件(心肌梗死)，另1例死亡(坏疽继发脓毒症)。 解读：Dapirolizumab pegol可显著改善SLE患者疾病活动度，结果支持将其作为SLE潜在治疗选择进一步研究。 资助：UCB与Biogen。PHOENYCS GO试验：Dapirolizumab Pegol（CD40L抑制剂）治疗系统性红斑狼疮Ⅲ期临床试验解读 本文对发表于The Lancet Rheumatology（原文为The Lancet系列期刊，用户提供信息标注为《The Lancet Digital Health》，以此为准）的PHOENYCS GO（NCT04294667）研究进行解读。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种由固有及适应性免疫异常驱动的慢性自身免疫病，特征为核自身抗原耐受丧失、抗原呈递细胞（antigen-presenting cell, APC）活化、自身反应性T/B细胞激活及自身抗体产生，Ⅰ型干扰素通路活化和免疫复合物沉积导致多器官炎症与损伤。现有标准治疗包括糖皮质激素、抗疟药及其他免疫抑制剂，获批生物制剂仅有B细胞活化因子（B-cell activating factor, BAFF）抑制剂belimumab和Ⅰ型干扰素受体亚基1（type I interferon receptor subunit 1, IFNAR1）单抗anifrolumab，狼疮肾炎适应证另有calcineurin抑制剂 voclosporin及Ⅱ型抗CD20单抗obinutuzumab，rituximab等多用于off-label，但仍有很多患者疾病持续活动或复发，需长期激素带来累积器官损害，指南推荐尽量减停激素，既往多个新靶点药物（baricitinib、epratuzumab、blisibimod、ustekinumab、tabalumab等）Ⅲ期试验均告失败，亟需可广泛控制疾病、改善症状并助激素减量的新疗法。CD40–CD40配体（CD40–CD40 ligand, CD40–CD40L）信号是SLE多条炎症通路的共通介质，参与B细胞活化成熟存活、生发中心形成、自身抗体产生及T细胞/APC共活化与细胞因子分泌。Dapirolizumab pegol是一种聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）偶联的CD40L结合Fab'片段（无Fc段），可阻断CD40–CD40L相互作用，下调B/T细胞活化及Ⅰ型干扰素通路等，前期phase 2b试验虽未达剂量–效应主要终点但见临床/免疫学改善趋势。PHOENYCS GO研究是全球首个报告阳性主要终点的CD40L抑制剂治疗SLE的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验，证实dapirolizumab pegol 24 mg/kg联合标准治疗显著提高第48周BICLA应答率，具可接受安全性，为SLE靶向治疗提供新方向。 主要关键技术方法 研究为多中心（25国177中心）、随机（2∶1）、双盲、安慰剂平行对照、48周Ⅲ期试验。入组标准：年龄≥16岁、中重度活动性SLE（符合ACR分类标准或SLICC标准，伴临床及血清学活动）且接受稳定标准治疗（standard of care, SoC）。随机后静脉输注dapirolizumab pegol 24 mg/kg或匹配安慰剂，每4周一次，联用SoC并允许预设激素逐渐减量。主要终点为第48周基于BILAG的综合狼疮评估（BICLA）应答（定义为基线疾病活动脏器域BILAG A或B级改善且无新发A级或≥2个新B级、医师整体评估改善、无重大方案违背或需退出研究的治疗失败）。疗效分析采用改良意向治疗（mITT）人群（随机且接受≥1剂药物且有基线及≥1次后访视评估），安全性分析纳入所有接受≥1剂随机受试者。因单中心GCP不合规排除6例，全分析集（full analysis set, FAS）含dapirolizumab pegol组208例、安慰剂组107例。 研究结果 Findings（结果） 筛选643例，随机321例（dapirolizumab pegol n=213，安慰剂n=108），均接受≥1剂药物，FAS n=315。第48周BICLA应答率dapirolizumab pegol组50%（103/208）vs安慰剂组35%（37/107），差异14.6%（95% CI 3.3–25.8，p=0.011），达预设主要终点显著性。关键次要终点第24周BICLA应答未达统计学显著性（受序贯检验gatekeeping限制未通过），但未控制多重性的其他指标显示dapirolizumab pegol组倾向更优：重度BILAG新发作（flare）减少、SLE疾病活动指数-2K（SLEDAI-2K）较基线降幅更大、SLE应答指数-4（SRI-4）应答率更高、达狼疮低疾病活动态（Lupus Low Disease Activity State, LLDAS）比例更高、激素减量程度更大，慢性病治疗功能评估–疲劳量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue, FACIT-Fatigue）评分改善。TEAE发生率dapirolizumab pegol组83% vs安慰剂组75%；严重TEAE分别为10% vs 15%；输液相关过敏反应3%；严重感染分别为4% vs 6%。Dapirolizumab pegol组各发生1例心肌梗死（血栓栓塞事件）及1例坏疽相关脓毒症死亡，安慰剂组无非预期特殊安全性信号。 Interpretation（解读/结论原文翻译） Dapirolizumab pegol与SLE患者疾病活动度的显著改善相关。这些发现支持进一步研究dapirolizumab pegol作为SLE的一种治疗选择。 讨论部分总结 PHOENYCS GO试验中dapirolizumab pegol联合标准治疗较安慰剂联合标准治疗显著改善SLE疾病活动度，达第48周BICLA主要终点；首关键次要终点（第24周BICLA）未达显著性致后续关键次要未按计划检验，但多维度未校正指标（防重度BILAG发作、SLEDAI-2K变化、SRI-4应答、LLDAS达成、激素减量、FACIT-Fatigue改善）均提示dapirolizumab pegol临床获益。安全性特征可接受，严重感染及严重TEAE发生率不高于安慰剂，未见超预期血栓信号（仅1例MI）。鉴于SLE免疫病理复杂多面，靶向CD40–CD40L互作具广谱免疫调节潜力，本研究强化了CD40L抑制途径在SLE治疗中的价值，支持dapirolizumab pegol作为中重度活动性SLE潜在治疗选项。正在进行开放标签扩展研究PHOENYCS GLIDE（NCT04976322）及另一确证性Ⅲ期试验PHOENYCS FLY（NCT06617325）将进一步明确其长期疗效与安全性。