IL-33R

-01-引言癌症是全世界疾病死亡的主要原因之一，尽管最近在癌症治疗方面取得许多进展，例如嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞或抗体偶联药物（ADC），但仍需要识别肿瘤细胞表达的新靶点，开发用于肿瘤治疗的创新疗法。其中，IL-1RAP最近显示出成为癌症治疗新靶点之一的巨大潜力。IL-1RAP参与IL-1家族的三种信号通路：白介素-1受体（IL-1R）、白介素33受体（IL-33R）和白介素36受体（IL-36R），这些途径均显示出促肿瘤活性。此外，发现IL-1RAP在几种癌症中上调，包括血液肿瘤以及实体肿瘤（胰腺、结直肠和乳腺肿瘤）。该蛋白显示出巨大的治疗潜力，目前正在进行针对IL-1RAP两种疗法的临床试验，一种是CAR-T细胞疗法，另一种是激活抗体介导的细胞毒性（ADCC）或直接阻断IL-1RAP的抗体免疫疗法。-02-一、IL-1超家族IL-1超家族由多种细胞因子及其受体组成。目前，IL-1超家族中已描述了11种细胞因子、5种受体和5种共受体。虽然大多数细胞因子都已有研究，但一些细胞因子（IL-37、IL-38）和受体（SIGIRR、IL-1RAPL1/2）的确切功能尚未完全了解。IL-1家族成员通常根据其共受体分为四个亚家族：（i）IL-1，（ii）IL-33，（iii）与共受体IL-1RAP协同工作的IL-36亚家族，以及（iv）与不同共受体结合的IL-18亚家族。-03- 二、IL-1RAP的结构和信号通路IL-1RAP是IL-1受体家族的成员。IL-1R超家族的所有蛋白质的分子结构都有很大的同源性。与该家族的大多数其他受体一样，IL-1RAP的分子结构由三重免疫球蛋白（Ig）外结构域（D1、D2和D3）和TIR C末端内结构域组成，并能激活NF-κB和MAPK通路。与许多其他蛋白质一样，IL-1RAP可以通过选择性剪接表达几种亚型。IL-1RAP包括4种亚型：2种可溶性形式和2种膜形式。mIL-1RAP，最初被称为IL1-R3，mIL-1RAP参与免疫过程突触发生中的突触分化；sIL-1RAP，由mIL-1RAP的胞外域形成。sIL-1RAP可以结合可溶性形式的IL-1RII，并增加其对IL-1α和IL-1β的亲和力，sIL-1RAP在IL-1信号的负调节中起作用；sIL-1RAPβ：这是第二种可溶性形式，这种可溶性同种型的增加和膜形式的减少导致IL-1信号的抑制，以诱导细胞的凋亡机制；IL-1RAPb（也称为AcPb），其结构与mIL-1RAP的不同之处在于扩展的C-末端结构域（增加了140个氨基酸）和改变的TIR结构域。IL-1RAP不能直接结合IL-1，其与IL-1R形成复合物，其结合IL-1的亲和力高于单独的IL-1R。IL-1家族细胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ）与其主要受体（IL-1R I和IL-1R II、IL-33R/ST2、IL-36R/IL-1Rrp2）和IL-1RAP结合的一般模式如下：细胞因子结合其主要受体，诱导IL-1RAP的募集。受体胞内结构域和IL-1RAP的细胞内TIR结构域形成二聚体，这是招募和结合几种细胞内蛋白和激酶所必需的，如Toll相互作用蛋白（Tollip）、髓系分化因子88（MyD88）、IL-1R相关激酶（IRAK）家族成员和TNF受体相关因子6（TRAF-6）。这些蛋白随后触发细胞内信号级联，诱导NF-κB和AP-1依赖性的促炎细胞因子、趋化因子和炎症反应的表达。-04-三、IL-1RAP在癌症中的表达在过去几十年中，IL-1RAP在肿瘤微环境中和肿瘤细胞表面的表达被广泛研究。首先，在血液系统癌症中观察到IL-1RAP过表达，如慢性粒细胞白血病（CML）和急性髓细胞白血病（AML）。其次，IL-1RAP也在几种实体癌中过度表达，影响不同的器官。胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌，具有高度的侵袭性。使用免疫组化（IHC）和单细胞RNA-seq，发现PDAC患者样本中IL-1RAP过度表达（81%）。14个PDAC细胞系中也观察到IL-1RAP过表达，在人A6L细胞系中表达最高。尤因肉瘤是儿童和青少年第二常见的骨肿瘤，其特征是小圆细胞过度表达CD99。同时，也观察到高水平的IL-1RAP mRNA，多个Ewing肉瘤细胞系的蛋白质表达水平也通过Western blotting得到证实。此外，非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质瘤、三阴性乳腺癌（TNBC）、胃腺癌、宫颈癌的细胞系中也都观察到IL-1RAP的过表达。-05-四、IL-1RAP在肿瘤进展和转移中的作用已有证据表明IL-1RAP在肿瘤促进、进展和转移过程的许多阶段中发挥重要作用。研究发现，使用shRNA对患者的原发性AML细胞下调IL-1RAP导致原发性细胞集落形成能力降低和凋亡增加。其次，使用靶向IL-1RAP的抗体阻断其功能也显示THP-1细胞（AML细胞）的凋亡和分化增加，同时细胞生长减少。这些结果表明IL-1RAP在AML进展中起着重要作用。此外，研究还观察了IL-1RAP在胰腺导管腺癌和胃腺癌中肿瘤发展中的作用。在PDAC细胞系A6L中，IL-1RAP的抑制降低了PDAC细胞的生存能力及其集落生长能力。它还导致PDAC的侵袭性降低，并导致显著的G0/G1细胞周期停滞。在IL-1RAP敲低的细胞中，参与IL-1RAP途径的增殖性磷酸化/活化ERK（MAPK）水平降低。在胃腺癌中，IL-1RAP的抑制在体外和体内均导致肿瘤增殖、迁移和侵袭减少。总之，PDAC和胃腺癌的这些结果倾向于证实IL-1RAP在实体癌和血液癌的发展中起重要作用。同时，其他研究探究了IL-1RAP在肿瘤发展的特定阶段的作用：免疫逃逸能力、肿瘤进展和转移过程中的失巢抵抗。-06-五、IL-1RAP在肿瘤微环境中的作用炎症现在被认为是癌症的标志，其对肿瘤发展的影响由TME中发现的许多相互关联的因素驱动：细胞因子、趋化因子、先天性和适应性免疫细胞、成纤维细胞和缺氧。IL-1R轴已被证明在TME中的几个免疫细胞中发挥重要作用。首先，在黑色素瘤中观察到，TME的肿瘤细胞、巨噬细胞和成纤维细胞之间的相互作用会启动IL-1信号级联，从而产生CXCR2刺激分泌。最终，这将提高黑素瘤细胞对MAPK信号抑制疗法（如vemurafenib、selumetinib）的抵抗。其次，已知IL-1β/IL-1R通路对Th17细胞的早期分化和增殖至关重要。这些Th17细胞将产生IL-17，其促进小鼠黑色素瘤和膀胱癌的肿瘤生长和血管生成。第三，在HPV阴性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）中，已经证明IL-1/IL-1R轴负责趋化因子CXCL8的产生，趋化因子将招募中性粒细胞进入TME。这些肿瘤相关中性粒细胞（TAN）与OPSCC的不良预后相关。此外，除了对肿瘤细胞的直接作用促进其增殖和肿瘤生长外，IL-1RAP还参与TME以促进血管生成、基质重塑以及TME成分产生的细胞因子和生长因子。总之，IL-1超家族在TME中的参与复杂作用网络，不同的信号轴可以发挥抗肿瘤或促肿瘤功能，这取决于癌症的类型和级别、炎症状态以及它们相互作用的细胞。该领域的进一步研究可能显示出阐明发病机制或确定新的治疗靶点的巨大潜力。转移过程中的失巢抵抗。-07-六、靶向IL-1RAP的癌症治疗目前，靶向IL-1RAP的疗法大多处于临床前开发阶段，部分进入临床开发。其中大多数是基于靶向IL-1RAP的阻断抗体。一家瑞典公司Cantargia AB多年来一直致力于将IL-1RAP作为多种癌症的靶点。他们研究了慢性和急性髓细胞白血病（CML和AML）以及几种实体瘤中的IL-1RAP。目前，正在临床测试抗IL-1RAP抗体在这些疾病中的疗效。已有临床实验的中期安全性结果，证明其抗体Nadunolimab耐受性良好，未报告急性毒性。此外，法国的一个团队开发了能够靶向IL-1RAP的CAR-T细胞。目前，正在临床进行两项临床实验（NCT02842320和NCT04169022），尚未发表任何结果。-08-结语在过去十年中，新的研究发现了IL-1RAP在IL-1超家族信号通路中的作用及其在肿瘤发展和进展中的作用。IL-1RAP现在被认为是几种血液学和实体癌的有前途的治疗靶点。目前，已开发了靶向IL-1RAP的特异性疗法：基于抗体的疗法和CAR-T细胞疗法。随着实验的进展，期待这个新靶点能够给我们带来惊喜！参考资料：1. IL-1RAP, a Key Therapeutic Target in Cancer. Int J Mol Sci.2022 Dec; 23(23): 14918.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

前言 在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。我们现在认识到，癌症不仅仅是一种疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用。肿瘤微环境（TME）能够逃避T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，大多数TME细胞类型，包括癌细胞、成纤维细胞、髓系细胞、血管内皮细胞和周细胞，都可以被刺激以启动免疫调节程序。这些程序涉及通过细胞因子、生长因子、免疫检查点和代谢物影响CD8+和CD4+T细胞活性的调节诱导剂（信号输入）和功能效应器（信号输出）。 一些信号针对特定的细胞类型，而另一些信号，如转化生长因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2），则具有广泛的多效性作用。作为输入信号，它们在大多数TME细胞类型中触发免疫抑制程序；作为输出信号，它们直接抑制T细胞，并调节其他细胞以增强免疫抑制。这种功能多样性和冗余性对肿瘤免疫逃逸的治疗靶向性提出了挑战。从根本上说，旨在消除T细胞活性的监管程序的共性，以及TME细胞之间的旁分泌信号，表明许多正常细胞类型都具有潜在的功能来防止不适当的免疫攻击。这种内在能力显然在整个TME中得到了利用，使肿瘤能够逃避免疫破坏。 肿瘤细胞 基因突变和表观遗传学改变的癌细胞是肿瘤发生、恶性进展、治疗耐药性和免疫逃避的基础和驱动力。癌细胞参与免疫逃避的机制包括对CD8+和CD4+T细胞的肿瘤杀伤能力的直接干扰，以及间接诱导TME细胞中的免疫抑制表型。 EMT 上皮-间充质转化（EMT）在恶性上皮癌细胞中被广泛激活，TGF-β信号传导是EMT最显著的诱导因子。TGF-β可由多种癌细胞分泌，也可由先天性炎症细胞和CAF分泌，TGF-β可诱导或放大癌细胞的EMT程序，以及其他旁分泌作用，包括免疫抑制。除了TGF-β之外，癌细胞中通过EMT状态逃避免疫杀伤的机制包括：下调MHC I类分子以限制T细胞识别，上调抑制性免疫检查点配体表达，以及通过分泌不同的免疫调节因子间接影响TME中各细胞类型的免疫抑制表型。 癌基因 人们越来越认识到，驱动癌细胞增殖扩张的致癌信号可以调节癌症的多个特征，包括逃避免疫破坏的能力。例如，RAS和MYC癌基因通过可能与EMT状态部分重叠的机制来协调免疫抑制TME；RAS表达的癌细胞可以通过抑制MHC-I和FAS细胞死亡受体的表达来逃避T细胞的识别和杀伤。 RNA结合蛋白FMRP FMRP是一种RNA结合蛋白，除了调节micorRNA的生物发生和功能外，还控制数百个mRNA的稳定性和翻译，在人类和小鼠的实体瘤中，FMRP经常异常上调。功能性遗传学研究表明，FMRP是免疫抑制性TME的主要调节因子，部分通过诱导表达分泌IL-33、蛋白S（PROS1）以及外泌体而起作用，其中IL-33诱导Treg细胞，而PROS1和内泌体编程巨噬细胞的免疫抑制表型。 自噬和衰老 癌细胞中的两个动态细胞过程——自噬和衰老，每一个都对肿瘤生长和恶性进展具有复杂的双向作用。在涉及癌症小鼠模型的病例研究中，癌症细胞自噬的水平可以是免疫排斥或免疫刺激的。同样，癌症细胞进入衰老状态时诱导的表型也存在类似的双向作用。 肿瘤脉管系统  通过血管生成诱导肿瘤血管系统和/或通过共选择获得血管系统是癌症的一个重要标志，肿瘤血管系统可以有效地进行免疫抑制，涉及肿瘤内皮细胞（TEC）和周细胞的表型改变。 肿瘤内皮细胞 形态和功能异常的TEC主要由涉及VEGF受体2（VEGFR2）和TIE2受体酪氨酸激酶（RTK）的复杂信号通路，分别通过旁分泌和自分泌的VEGFA和血管生成素2（ANG2）配体刺激。VEGFA由TAM和TAN、癌细胞产生，ANG2主要由VEGFA刺激的TECs以自分泌方式产生。通过VEGFA和ANG2的信号传导增强对TEC和周细胞有不同的影响，包括从免疫支持表型到免疫抑制表型的转变。 周细胞 与正常组织相比，肿瘤血管周细胞的数量较少，与肿瘤内皮的连接也不紧密，这导致了肿瘤血管的形态和功能异常。周细胞一方面有助于正常组织血管的免疫支持表型，另一方面通过TME中的重编程有助于免疫逃逸。引起周细胞免疫抑制表型的信号尚未完全确定，可能包括活性氧（ROS）诱导的自噬。 肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是TME中的重要组成部分，具有多种功能。目前，在癌症患者中发现了几种CAF亚型，包括炎性/免疫抑制CAF（i/isCAF）、肌成纤维细胞CAF（myCAF）、抗原呈递CAF（apCAF）和血管CAF（vCAF）。其中i/isCAF和myCAF在T细胞免疫抑制中起着明显的作用。 myCAF 在TME中，myCAFs由各种细胞因子和生长因子诱导，包括TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF），以及机械应力和其他环境因素。myCAF与肿瘤进展、治疗耐药性和巨噬细胞介导的免疫抑制有关。myCAF通过产生并组织ECM的成分，以形成更致密和坚硬的基质，影响细胞表型，阻碍免疫细胞的浸润和功能，从而促进肿瘤进展。 i/isCAF i/isCAFs已被证明可以促进有利于肿瘤生长和免疫逃逸的条件，主要由细胞因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）介导。一旦产生，i/isCAFs就会执行多种免疫抑制功能：首先，释放可溶性介质，如TGF-β、精氨酸酶、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和PGE2，每种介质都可以直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的功能；其次，i/isCAFs增强了其他免疫抑制细胞类型的募集，可以吸引Treg细胞和具有免疫抑制功能的髓系细胞；第三，i/isCAFs可以通过产生IL-10等细胞因子诱导邻近巨噬细胞的免疫抑制功能。 髓系细胞 髓系细胞包括各种细胞类型，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，在TME中具有多种功能，是肿瘤中最丰富的细胞之一。 肿瘤相关巨噬细胞（TAM） TME中的癌症细胞、基质细胞和其他免疫细胞可以分泌各种趋化因子，包括CCL2和CCL5，以及生长因子，包括GM-CSF和CSF1，这些因子募集肿瘤相关巨噬细胞。此外，其他信号包括细胞因子，如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33、TGFβ和TNF，以及多种代谢物和低氧环境进一步促进了TAM中免疫抑制表型的诱导。 一旦被招募到TME中并发生功能改变，TAM就可以产生各种抑制T细胞活性的因子。此外，TAM可以表达免疫检查点分子，包括直接抑制T细胞功能的PD-L1。TAMs的代谢重编程也会对肿瘤内的免疫环境产生重大影响：TAM糖酵解的转变导致乳酸产量增加，这与CD8+T细胞丰度减少有关，从而促进免疫抑制环境。此外，TAM也有助于招募其他免疫抑制细胞类型，如中性粒细胞和Treg细胞。最后，TAM会损害TADCs的功能，而TADCs对于激活肿瘤组织中T细胞的抗肿瘤能力至关重要。通过这些多重相互作用，TAM形成了一个复杂的信号网络，可以增强肿瘤的免疫抑制。 肿瘤相关中性粒细胞（TAN） TAN受到TME发出的各种信号的影响，如CXCL1、CXCL5和IL-8，这些趋化因子与中性粒细胞上的CXCR2结合，从而促进其在原发性肿瘤和转移性病变中的迁移和持续存在。TAN释放各种有助于免疫抑制的因素，就像TAM一样。这些因子包括精氨酸酶、IL-10、IL-13、TGF-β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），它们可以表达PD-L1，所有这些都可以抑制T细胞免疫反应，从而促进肿瘤逃避免疫监测。此外，TAN的一个独特能力是它们可以形成中性粒细胞外陷阱（NETs），这不仅可以捕获病原体，还可以增强免疫抑制。因此，TAN通过分泌免疫调节分子和形成NETs，促进抑制环境，阻碍有效的抗肿瘤免疫。 肿瘤相关树突状细胞（TADC） 多种因素可能干扰TADCs的功能，包括IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、G-CSF、环氧化酶和PGE2以及脂质介导物。这些因子可以来源于癌细胞本身或TME的其他组成细胞，包括巨噬细胞。这些影响TADC的信号有利于免疫逃避和肿瘤生长。 调节性淋巴细胞 T细胞和B细胞是适应性免疫系统不可或缺的组成部分。在TME中，它们的出现通常与改善的临床结果和增强的治疗反应相关。然而，某些T细胞和B细胞群体可以发挥免疫调节功能，促进免疫逃避和促进肿瘤生长。 Treg细胞 Treg细胞接收各种TME信号，这些信号有助于其募集和获得免疫抑制功能。关键因素包括TGF-β和代谢因子，如IDO，它们由肿瘤细胞和其他TME成分产生，促进Treg细胞在肿瘤内的功能和维持。 一旦被激活，Treg细胞就会发出各种信号来抑制抗肿瘤免疫。这些信号包括细胞因子IL-10和TGF-β，它们抑制抗原呈递细胞（APC）的抗原呈递，抑制CD8+T细胞增殖和功能；以及IL-35，它促进传统T细胞转化为诱导的Treg（iTreg）细胞，从而增加Treg细胞群。Treg细胞还可以产生CD39和CD73酶，它们分别将ATP和AMP转化为腺苷，腺苷与效应T细胞上的腺苷受体结合会抑制其功能；Treg细胞还产生细胞毒性分子，如颗粒酶A和B，这可能导致效应T细胞死亡；除了分泌因子外，Treg细胞上高亲和力IL-2受体的表达使它们能够有效地竞争IL-2，从而剥夺效应T细胞这种重要的生长因子。此外，Treg细胞表达的CTLA4在结合APCs上的CD80和CD86方面优于CD28，导致APC功能受到抑制。 Breg细胞 B细胞在受到激活Toll样受体（TLR）信号和暴露于细胞因子，如IL-21、IL-6和IL-1β，可以进行免疫调节功能编程，形成Breg细胞。B细胞衍生的抗体可以与TAM和其他免疫细胞上的Fcγ受体相互作用，调节免疫反应；Breg细胞还可以分泌免疫抑制细胞因子，包括TGF-β、IL-10、IL-35和淋巴毒素，所有这些都可能导致免疫抑制环境。细胞表面受体的Breg细胞表达，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1（TIM1），进一步抑制干扰素反应、抗原呈递和B细胞的共刺激，从而增强免疫抑制网络。 先天淋巴细胞 先天淋巴细胞（ILCs）是一组多样化的免疫细胞，在维持组织稳态、应对感染和调节炎症方面发挥着关键作用。ILC家族中已鉴定出三个主要亚群——ILC1、ILC2和ILC3，这些细胞也参与调节抗肿瘤T细胞反应。 ILC1，包括NK细胞，传统上被认为有能力破坏癌症细胞，特别是那些下调其MHC-I分子以逃避CD8+T细胞识别和破坏的细胞。此外，ILC1s分泌IFN-γ，可以增强抗肿瘤T细胞反应。然而，NK细胞，也许还有其他ILC1s，可以被PGE2和TGF-β等信号灭活。它们还可以采取一种“交替激活”状态——类似于巨噬细胞和中性粒细胞——在这种状态下，它们不仅失去杀伤作用，而且对T细胞具有免疫抑制作用，从而成为肿瘤免疫逃避的积极主角。 ILC2s以其在哮喘和过敏中的作用而闻名。在肿瘤中，上皮细胞和内皮细胞产生的IL-33可以与其ILC2上的受体IL1RL1结合，这反过来激活了这些细胞并诱导了2型细胞因子的产生，包括IL-5和IL-13，这创造了一个抑制T细胞的免疫抑制环境。 ILC3在粘膜免疫和维持屏障完整性中起着关键作用；它们也有助于淋巴结和TLS的形成。在肿瘤中，ILC3s可以被几种细胞因子激活，包括IL-1β、TGF-β和IL-23。反过来，ILC3产生各种因子，包括IL-17A、IL-22、IL-23和TGF-β，这些因子促进Treg细胞和抑制性髓系细胞的分化和扩增，从而损害抗肿瘤T细胞反应。 TME免疫逃避的其它方面 除了上述免疫抑制TME的细胞成分外，还有一些其他方面在肿瘤免疫逃避中发挥着作用。 肿瘤神经 肿瘤通常由交感、副交感和感觉神经元的神经投射进行不同程度的神经支配。越来越明显的是，与正常组织一样，神经支配具有复杂的免疫调节作用，最明显的是抑制适应性免疫的能力。例如，在PDAC小鼠模型中，乙酰胆碱类似物对乙酰胆碱受体信号传导的刺激具有免疫抑制作用，降低了T细胞密度和活性，从而促进了肿瘤进展。 肿瘤内微生物组 众所周知，肠道和其他器官中的多态性微生物组对肿瘤表型具有多样性的影响，包括免疫调节。与微生物组对癌症的系统性影响相关的是，观察到一些肿瘤含有微生物，即所谓的肿瘤微生物组，可以在癌细胞和TME中的其他细胞以及间质空间中检测到。 物理TME 除了TME中存在大量细胞类型和复杂的免疫逃避表型外，实体瘤的物理特征长期以来一直与影响肿瘤生长和进展的标志性能力有关，包括免疫逃避。最突出的物理参数包括纤维化、PH和低氧而导致的间质液压和机械刚度以及应力。这些理化参数被认为是肿瘤中先天性和适应性免疫细胞浸润和活动的上调和下调因素。物理TME是免疫逃避的一个重要方面，也是未来研究的另一个前沿。 小结 阐明TME及其在癌症进展中的调节作用是一个令人兴奋和迅速发展的领域。基于目前的认识，我们可以得出了两个主要见解：首先，TME中的几乎任何细胞类型都可以被诱导以形成免疫抑制表型；其次，TME细胞类型在它们响应的诱导信号和它们传递的免疫抑制效应器方面存在相当大的重叠。这些共性突显了TME的复杂性和适应性。 从根本上说，不同TME细胞类型的诱导和效应机制的显著相似性提出了一种有趣的可能性，即抑制适应性免疫是肿瘤选择生存的一种基本的、进化上保守的反应。与可以在全身器官中引发适应性免疫的多方面应激反应和损伤信号机制相比，免疫抑制程序可以扩展到大多数细胞类型中。这一假设值得未来研究，这意味着许多正常细胞和组织具有天生的多方面免疫抑制能力，可以偶尔激活以限制适应性免疫反应的持续时间或程度。无论如何，对涉及TME异质性成分的免疫逃避机制的认识，将有助于指导我们进一步阐明肿瘤生物学，并将其应用于癌症治疗。 参考文献： 1.Convergent inducers and effectors of T cell paralysis in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer.2024 Oct 24 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 过敏性哮喘是一种常见的慢性呼吸道免疫疾病，主要特点为气道的慢性炎症和高反应性，通常由过敏原引发的辅助2型T细胞（Th2细胞）异常激活所致。目前，全球约有超过3亿人受哮喘困扰，且在许多发达地区，哮喘的发病率还在持续上升。尽管支气管扩张剂和糖皮质激素等现有药物能够有效缓解症状，但其并未能根治哮喘，尤其对于部分重症患者而言，常产生耐药性，这使得治疗效果有限。因此，开发新型治疗策略成为哮喘治疗研究中的一个热点问题。 近年来的研究表明，过敏性哮喘的病理进程涉及多种功能失调的Th2细胞亚群，其中部分Th2细胞亚群表现出显著的致病性，成为驱动病情发生和发展的核心因素。然而，如何精准识别并靶向这些致病性Th2细胞，并抑制其分化和功能，仍然是目前治疗领域中的一大挑战。 2024年11月27日，四川大学张惠媛教授、胡洪波研究员团队与陆军军医大学刘新东教授合作，在 Immunity 期刊发表了题为：Hypoxia-inducible factor 2α promotes pathogenic polarization of stem-like Th2 cells via modulation of phospholipid metabolism 的研究论文。 该研究揭示了缺氧诱导因子2α（Hypoxia-inducible factor 2α，HIF2α）在干性样Th2细胞向致病性Th2细胞的分化过程中的关键作用及调控机制，并提供了关于如何通过精确靶向HIF2α来治疗过敏性哮喘的实验依据和思路。 研究团队通过分析公共数据库中单细胞数据，发现在过敏性哮喘患者、慢性鼻窦炎患者（伴有进行性哮喘或哮喘病史），以及小鼠哮喘模型中Th2细胞均呈现显著的异质性。相较于其它Th2细胞亚群，HIF2α在致病性Th2细胞中高度表达，并且其表达量与Th2细胞致病功能相关的Pparg、Il1rl1、Il5、Plin2等基因呈现高度正相关性。通过体内外功能实验，研究证明了HIF2α在Th2细胞中的重要作用。T细胞特异性敲除HIF2α显著减少了Th2细胞的分化，并且明显减轻了小鼠的哮喘症状。进一步多组学联合实验研究揭示，哮喘中致病性Th2细胞（CD45+CD11b-CD4+CXCR6+CD25+ST2+）是由干性样Th2细胞（CD45+CD11b-CD4+CXCR6+ST2-CD25-Ly108+）分化而来，HIF2α在这一过程发挥着关键作用，并维持了致病性Th2细胞的功能。 在分子机制上，HIF2α在干性样Th2细胞向致病性Th2细胞分化中的作用并非孤立的，它与Th2细胞关键转录因子GATA3相互结合在其启动子区，形成了一个双向调控的信号回路，这一回路不仅维持了两者在Th2细胞中的表达水平，还在Th2细胞的分化过程中发挥了协同作用。具体而言，HIF2α与GATA3直接协同调控肌醇磷酸激酶（IPMK），进而促进磷脂代谢，活化TCR-PI3K-AKT信号通路，这一过程显著推动了致病性Th2细胞的生成。 在此项研究中，研究团队还探讨了特异性靶向HIF2α的小分子抑制剂PT-2385的应用潜力。通过PT-2385抑制HIF2α的转录活性，可以显著抑制Th2细胞的分化。在小鼠哮喘模型中，PT-2385治疗组的小鼠表现出较低的Th2细胞和嗜酸性粒细胞的比例，且IL-4、IL-5、IL-13等致病性细胞因子的分泌也显著减少。进一步的单细胞转录组分析显示，PT-2385能够特异性地限制致病性Th2细胞的分化，减弱PI3K-AKT信号通路的激活，从而缓解气道炎症，有效控制哮喘的症状。 综上，这项研究不仅揭示了HIF2α在致病性Th2细胞分化和功能中的关键作用，还提供了关于如何通过精确靶向HIF2α来治疗过敏性哮喘的实验依据和思路，具有重大的临床价值。此外，研究结果揭示HIF2α的小分子抑制剂具有较好的药物开发潜力，值得在临床前研究中进一步评估其安全性和疗效。有理由相信，靶向HIF2α将不仅局限于哮喘的治疗，还可能在其他II型免疫相关疾病（如过敏性鼻炎、湿疹、炎症性肠病等）的治疗中发挥重要作用。 HIF2α 通过调控磷脂代谢促进致病性 Th2 分化的机制模式图 四川大学免疫与血液研究院/生物治疗全国重点实验室张惠媛教授和胡洪波研究员以及陆军军医大学/金凤实验室刘新东教授为该论文通讯作者。四川大学免疫与血液研究院/生物治疗全国重点实验室邹欣凯博士、王可玥博士、邓禹君博士和关鹏博助理实验师为该论文共同第一作者。四川大学第二医院周圣涛教授，华西医院质谱平台杜丹主任以及徐州医科大学王会教授为本研究提供了重要支持。上海交通大学李斌教授，陆军军医大学叶丽林教授和重庆医科大学黄启钊教授为本研究提供了重要材料和小鼠。 论文链接： https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00496-5 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味