CCR1

-01- 引言 趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。 每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。 此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用 免疫逃避和免疫抑制细胞的募集 趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。 巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。 浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。 肿瘤生长与进展 一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。 某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。 血管生成 趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。 根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。 趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。 另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。 促进转移 大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。 多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗 目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。 另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。 另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。 两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。 此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。 目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。 人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。 除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。 值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语 趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。 趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。 尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。 参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

在药物研发和临床治疗领域，药物性肝损伤（DILI）一直是个令人头疼的问题。其中，特发性药物性肝损伤（iDILI）由于发病机制难以捉摸，缺乏明确的剂量-反应关系，不仅威胁患者健康，也给科研和医疗工作带来巨大挑战。 近期，一项发表在Anal Chem的研究Establishment of an Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury Model on a Stacked Array Chip for Identification of CCL5-Mediated Paracrine Dynamics为我们带来了新的解决方案。 以往研究iDILI，主要依赖动物模型和体外细胞模型。动物模型存在药物消耗量大、物种差异等问题，限制了高通量药物筛选以及对分子和细胞层面机制的深入探究。体外细胞模型，如二维细胞培养模型，无法模拟体内复杂的炎症微环境，难以真实反映iDILI的发病过程。尽管器官芯片技术逐渐兴起，但此前的芯片在灵活性和兼容性方面存在不足，且一直没有与动态炎症相关的iDILI芯片模型。 本研究研发出一种堆叠阵列芯片，它由上层的肝脏芯片和下层的巨噬细胞芯片组成。研究人员先将肝细胞与特定混合液滴在肝脏芯片的微柱阵列上，形成3D肝脏微组织。同时，对巨噬细胞进行预处理后，接种到巨噬细胞芯片。然后将两者组装并共培养，设置不同处理组，成功构建了iDILI模型。该模型细胞活力接近100%，并且确定了诸如血清需求、细胞接种密度等优化参数，在多细胞系和原代细胞中都验证了其可行性。 图 1. 堆叠阵列芯片上iDILI模型的构建 为了验证模型的有效性，研究人员挑选了10种代表性药物，其中8种为iDILI药物，2种为固有DILI药物。实验结果显示，iDILI药物与脂多糖（LPS）共处理时，3D肝脏微组织的肝毒性明显高于单独给药组；而固有DILI药物共处理组与单独给药组相比，肝毒性没有显著增加，这表明该模型能够准确区分两类药物。 以尼美舒利（NIM）为例，研究人员进一步探究iDILI的发病机制。RNA测序和RT - qPCR分析发现，NIM与LPS共处理会激活TNF通路，引发肝脏微组织的炎症损伤。同时，CCL5等炎症因子水平上升，CCL5通过与CCR1、CCR3和CCR5受体结合，促使巨噬细胞向M1极化。此外，通过灵活操作芯片，研究人员发现NIM诱导iDILI的机制符合部分假设，炎症预激活和NIM预处理之间存在动态平衡，这种平衡影响着炎症相关基因的表达。 图 2. NIM诱导的iDILI促进3D肝脏微组织的炎症损伤 图 3. NIM诱导iDILI的机制示意图 这项研究构建的iDILI芯片模型具有重要意义。它能够模拟体内的动态微环境，准确区分iDILI药物，且芯片设计灵活，兼容性良好。通过该模型，我们对iDILI的发病机制有了更深入的理解，为iDILI药物筛选提供了有力工具，有望加速药物研发进程，降低临床用药风险。未来，随着科研的不断深入，通过整合患者来源细胞等方式，该模型的预测能力将进一步提升，为攻克iDILI带来更多希望，让更多患者受益于精准的医疗干预。 参考文献： Hou Y, Gao Z, Tu P, Ai X, Jiang Y. Establishment of an Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury Model on a Stacked Array Chip for Identification of CCL5-Mediated Paracrine Dynamics. Anal Chem. 2024;96(49):19370-19377. doi:10.1021/acs.analchem.4c03552 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

每逢周六日或节假日亲戚聚会，汪乙己一到场，一些长辈便会看着他笑，有的问到，“汪乙己，今年又找不着对象啦！”汪乙己笑笑，打算找个位置坐下。 他们又嚷道：“汪乙己，都快奔四了，还找不到女朋友，是准备打一辈子光棍么！老汪家要绝后啦！”汪乙己便涨红了脸，额上的条条青筋绽出，争辩道：“一时的单身不等于一辈子单身……单身！……读书人的事，能算单身么？” 接连便是难懂的话，什么“投身科研”，什么“报效祖国”之类的，引得众人都哄笑起来：客厅内外充满了快活的空气。 眼看着新一年又即将来临，尽管今年他依旧没有对象，但他看了看手中的文献，决意拿起知识的武器，捍卫大龄单身读书人的尊严，势必要与催婚封建势力斗争到底！ 在返乡之前，汪乙己又特意将这篇珍藏的文献细细品读一番，并希望同各位单身的有识之士分享。 没错，这篇文献就是来自英国剑桥大学、牛津大学以及意大利博洛尼亚大学领衔的研究团队在2021年联合发表于Nature human behaviour的一项研究，揭示了遗传对人类首次性行为年龄及首次生育年龄的影响，并将这些关键基因与外在的行为联系起来。 在这项大型全基因组关联研究中，总共纳入了387,338份首次性行为年龄调查样本（男性182,791名，女性214,547名），以及542,901份首次生育年龄调查样本（男性124,088名，女性418,758名），找到了371个单核苷酸多态性（基因组水平上单个核苷酸变异）位点，其中与“初夜”年龄相关的有282个位点，与“初次为人父母”年龄相关的有89个位点。 利用这些位点，研究人员设计了一套多基因评分（polygenic scores, PGSs）,评分越高，“初夜”年龄和“初次为人父、为人母”的年龄则越大。 那些首次性行为年龄PGSs高居前5%的人，在19岁前偷吃禁果的可能性大大减少，而首次生育年龄PGSs高居前5%的人，在各年龄段生育概率普遍较低，直到27岁以后，才稍微提高，但是在人群中仍然处于较低的水平。 图注：上：男性和女性首次性行为事件在各年龄发生的概率，下：男性和女性首次生育事件在各年龄发生的概率。蓝色代表PGSs最末尾5%的人，红色（愿称之为单身狗曲线）代表PGSs评分最顶端5%的人 首次性行为/首次生育年龄PGSs每增加/减少一个标准差，意味着首次性行为年龄推迟/提前7.3个月，首次生育年龄推迟/提前6.3个月。 不仅如此，研究人员还发现这371个SNP位点与一些外在的表现，包括生殖表现（如初潮年龄、性伴侣数量）、不孕症表现（如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征）、行为表现（受教育程度、风险承受能力）、精神疾病（注意缺陷与多动障碍、抑郁症）、物质滥用表现（吸烟开始年限、吸食大麻）等具有遗传相关性。 在这些与首次性行为/首次生育年龄相关的基因中，一些作用比较显著的基因，在生殖过程中发挥重要作用，如CGA与促卵泡激素有关，KLF17与生殖细胞发育有关，ESR1, SUMO1等与胎盘生长有关，CCR1与女性子宫内膜异位症有关，CXCR6与自发流产有关。 具体表现为初潮年龄、变声年龄推迟，首次性行为年龄就越晚；性伴侣的数量越多，首次生育年龄提前的可能性就越大；女性患有子宫内膜异位症的可能越大，首次生育年龄延后的可能就越大。 此外，研究人员还发现一些遗传位点，包括GTF2I，TOP2B, E2F1, NCAM1, SLC44A1等，与受教育程度、精神疾病、冒险行为相关。 受教育年限越长，越倾向于推迟首次性行为和首次生育年龄。 具有多动症、重度抑郁倾向的人，越有可能比同龄人更早发生首次性行为和怀孕生子。 越早年龄开始抽烟喝酒、甚至吸食大麻，与青春期性行为以及怀孕相关。 孤独的人，发生首次性行为和生育的年龄会更晚，也许这就是越孤独越注孤生吧，所以宅在家是注定找不到对象的（doge）。 图注：与首次性行为/首次生育年龄具有遗传相关性的一些生殖、行为、心理、物质滥用、性格等特征 研究了与首次性行为/首次生育年龄相关的基因与外在表现的联系之后，研究人员试图寻找首次性行为和首次生育年龄的延后对健康的影响。 根据衰老领域著名的一次性体细胞理论（the disposable soma theory）——当个体投入于生殖行为的资源越多，那么用于维护体细胞健康的资源则越少。以往的一些研究显示，妇女生育子女个数越多，寿命越短，而90岁高龄的女性的一个显著特征就是首次生育年龄比同龄人晚。 利用PGSs进行分析，研究人员发现PGSs每增加一个标准差，各年龄段的死亡率下降2%-4%，提示首次性行为/首次生育年龄的适当推迟，有助于晚年长寿。同时，推迟生育年龄也与更低的II型糖尿病、冠心病风险有关。 总结图示 最后，研究人员回顾了上世纪40年代以来首次性行为年龄和首次生育年龄的变化，可以明显地看到，随着社会经济、文化水平的发展，人类首次生育年龄不断推后，同时首次性行为和首次生育年龄在逐渐“解耦联”—— 在40年代以前如果一个人很早就知晓人事，那么他英年早婚早育的可能性就很高，但在现代社会，得益于避孕套的普及，人们拥有对生育有了更多掌握权，性行为和生育的关系被减弱。 图注：各年龄层人群首次生育年龄和首次性行为年龄分布 图注：各年龄层人群首次性行为年龄与首次生育年龄关联系数 由此可见，推迟生育年龄，是社会发展大势所趋，科技发展使得人类终于可以更加从容选择生育的时机，而遗传很有可能就是人类意识背后的操盘手，影响了我们自哪一瞬间考虑开始繁衍后代。 所以下次面对催婚，也许可以云淡风轻来一句：冥冥中自有基因注定，时机未到。 后续： 汪乙己在饭桌上谈论起遗传与单身的关系，食色性也，不食色亦是人之性也，他只不过恰好是那一撮遗传到晚婚晚育基因的人罢了…… 这回连汪父都听不下去了，抄起扫把，打得汪乙己满地跑：呔，我老汪家世世代代英年早婚，怎么会生出你这个孽子！ 汪乙己挨打间隙不忘回话：到我这基因变异了！ 众亲戚又都哄笑起来：客厅内外充满了快活的空气。 参考文献： [1] Mills MC, Tropf FC, Brazel DM, et al. Identification of 371 genetic variants for age at first sex and birth linked to externalising behaviour [published online ahead of print, 2021 Jul 1] [published correction appears in Nat Hum Behav. 2021 Jul 28;:]. Nat Hum Behav. 2021;10.1038/s41562-021-01135-3. 撰文 | 四五七 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学 精彩推荐： 1、轻断食没效果？可能是过了年纪！多项研究：「过5不食」可减肥、增强免疫力、重塑肠道微生物群！而年轻时轻断食效果最佳 2、十个中国人中就有至少五人感染这种细菌！系列研究：11年随访发现幽门螺杆菌感染与胃癌发生密切相关，而多吃这几种食物容易增加感染风险 3、运动有看得见的好处：“提升颜值”！最新研究：定期进行体育锻炼能显著提升个人外貌评分，特别是对于女性、城市居民、中年人 4、原来「人越老，觉越少」是真的！研究证实：随着年龄增长，分泌Hcrt神经元中的KCNQ2/3钾通道功能受损，导致睡眠不稳定和片段化 5、熬夜伤身，阿司匹林能逆转！哈佛最新：“百年神药”再添新用，减轻睡眠不足导致的炎症 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~