Ang1

在糖尿病肾脏疾病（DKD）的临床诊治中，有几个易于被临床医师忽略的问题。首先，关于“糖尿病肾病（DN）”“DKD”“糖尿病合并慢性肾脏病”的不同名称的定义问题。DN指由糖尿病引起的肾脏特异性组织病理学变化，经肾活检证实。DKD通常用作非活检的临床诊断，目前使用广泛。糖尿病合并慢性肾脏病则指糖尿病患者合并所有类型CKD。其次，DKD患者肾功能一般呈缓慢下降，但部分患者估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降每年>7 mL/（min‧1.73 m²）或>4%，即可表现为快速进展型；而间质炎症患者常发生血尿；DKD新月体可能是受损肾小球壁层上皮细胞转分化为足细胞进行自我修复的过程中所形成，与炎性新月体有所不同，而预后较差。因此，关注并加强对上述DKD诊疗中几个特殊问题的认识，将有望提高该病的整体防治水平。糖尿病是临床常见病与多发病，严重危害人们健康。糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病严重并发症，据统计中国成年人糖尿病发病率高达12.4%，其中约1/3患者可能会发展成慢性肾脏病（CKD），并且可能会进一步恶化至终末期肾病（ESRD）。因此，加强对DKD的认识与管理是改善疾病预后的关键。目前全球糖尿病与肾脏病相关学会已发布的DKD诊疗指南，对提供DKD防治水平起到积极的推动作用，但在DKD临床诊疗中仍存在诸多争议与挑战的问题。因此，本文就当前DKD临床诊疗中迫切需要关注的几个问题，结合全球研究进展及笔者团队经验进行探讨，以期提升临床医师对DKD诊疗复杂性的认识。1、关于糖尿病肾病、DKD、糖尿病合并CKD定义目前，全球糖尿病患者出现肾脏损伤存在3个不同的疾病名称，即糖尿病肾病（DN）、DKD、糖尿病合并CKD。DN德国汉堡病理学家Paul Kimmelstiel教授在对2型糖尿病患者尸检肾脏组织的研究中，首次观察到肾小球系膜区非细胞性基质成分显著扩张形成的结节——这一特结节性毛细血管间肾小球硬化现象。此后，Clifford Wilson教授首次将其命名为DN。因此，人们将糖尿病肾组织这一特殊的病理学现象命名为Kimmelstiel-wilson结节，简称KW结节，并作为DN的特征性病理学改变。可见，DN原意是指糖尿病导致的肾脏病理学损伤，临床多以尿白蛋白与尿肌酐排泄率（UACR）增高（≥30 mg/g）为诊断标准。除KW结节外，DN主要病理学变化还包括肾小球基底膜增厚、系膜增生，小管及肾脏血管损伤等。但在临床实践中，部分2型糖尿病患者在缺乏显著蛋白尿的情况下，也可表现出糖尿病特有的肾脏病理学改变与肾功能下降，即所谓“正常白蛋白尿糖尿病肾脏疾病（NADKD）”。2021年中华医学会肾脏病分会组织制定的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》中指出其诊断要点包括：6个月内至少两次尿液检查UACR<30 mg/g，但估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m²），或肾脏活检符合DKD病理学改变。NADKD的发病率报道不一，近年来1型和2型糖尿病患者中NADKD的发生率不断升高。NADKD的肾脏病理学变化类似于高血压肾硬化，除典型的DKD肾小球病变外，间质和血管病变更为常见。其发生机制尚不完全清楚，可能与对肾素-血管紧张素阻滞剂的良好反应、年龄以及遗传有关。最近，有研究探讨了糖尿病肾病患者中正常白蛋白尿与中度增加白蛋白尿患者的代谢差异，发现后者的脂肪酸代谢、糖异生、三羧酸循环等代谢途径更为紊乱。在慢性肾病患者中，即使在正常白蛋白尿范围内，较高的白蛋白尿水平也与慢性肾病进展风险的线性增加相关，提示蛋白尿在疾病发展中的作用。此外，另一项研究发现2型糖尿病患者中血清LC3-Ⅱ水平随着尿白蛋白排泄增加和肾功能损害而升高，可能成为区分白蛋白尿与正常白蛋白尿DKD的的生物标志物。总之，NADKD是一种常见的非经典表型DKD，其临床病理学、发病机制、防治策略仍有待进一步探讨。DKD由于早年DN临床诊断主要依据UACR，特别是早期诊断，较少依赖肾活检或肾功能下降。因此2007年美国肾脏病基金会（NKF）和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议将DN更名为DKD。具体定义为糖尿病患者尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g和（或）eGFR<60 mL/（min‧1.73 m²）并持续超过3个月，同时排除其他病因即可诊断DKD。可见DKD较DN涵盖了更广泛的糖尿病相关肾脏病变。同时，DKD诊断标准强调了尿白蛋白排泄率和eGFR降低两者在DKD诊断中的重要性，提高了疾病诊断率。目前DKD诊断名称正逐步被全球肾脏病与内分泌专业认可，许多全球相关指南与专家共识均将DKD正式作为疾病名称。然而，与肾活检相比，DKD临床诊断仍欠精准。值得注意的是，在临床实际工作中，非糖尿病肾脏疾病（NDKD）有时与DKD也常有并存，一般需要肾活检才能鉴别诊断。因此，2021年中华医学会肾脏病学分会组织制定的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》推荐肾活检为诊断DKD的“金指标”，同时也是鉴别NDKD的重要手段。有研究对279例合并CKD并临床诊断为DKD的糖尿病患者进行肾活检，发现37%为DKD，39%为NDKD，24%为DKD合并NDKD，与既往报道相似。队列观察研究结果提示，NDKD患者多见于糖尿病病程短、无冠状动脉疾病和糖尿病视网膜病变的患者。NDKD的常见病理学类型为IgA肾病或膜性肾病，而近期急性肾小管间质性肾炎在糖尿病患者中的患病率可能呈上升趋势。另一方面，以蛋白尿排泄量低为依据诊断DN需要谨慎，以防将DN合并NDKD患者全部归因于DN。因此及时鉴别DKD是否合并NDKD非常重要，因为后者具有可治疗性，如延误诊断可能加速肾功能不全的进展。因此，建议在没有肾活检结果的情况下，以下情况需考虑NDKD：（1）糖尿病患者的eGFR在短期内迅速下降；（2）糖尿病病程中无明显微量蛋白尿，或出现时间很短，或蛋白尿突然急剧增多，或短时间内出现肾病综合征；（3）尿检提示“活动性”尿沉渣；（4）顽固性高血压；（5）临床已确诊患者有原发性或继发性肾小球疾病或其他系统性疾病；（6）血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂类药物治疗3个月内eGFR下降超过30%；（7）影像学发现肾脏有结石、囊肿、马蹄肾等结构异常，或有肾移植病史。总之，糖尿病导致肾脏损伤是一个漫长的过程，一般需要10~15年。故对于糖尿病患者突然出现肾脏损伤，表现为突发大量蛋白尿、快速肾功能下降等时应尽量完善肾活检，以明确诊断，酌情制定适当的治疗方案。糖尿病合并CKD由于肾活检具有侵入性，有一定的适应证与禁忌证，故并不适用于所有患者糖尿病合并CKD患者。加之，临床上部分糖尿病患者即使缺乏典型DKD病理学变化也可出现肾功能下降和蛋白尿。因此，最近有学者对糖尿病出现CKD患者提出新的诊断名称：糖尿病合并CKD（DM in CKD or DM with CKD）。它是指糖尿病合并所有类型CKD，包括肾血管硬化、梗阻性肾病等非糖尿病所致的肾损伤。这个新定义较DKD诊断在没有肾活检的情况下，更加符合临床实际情况，DM in CKD实际上包括糖尿病导致的肾脏损伤即DKD，也可能包含糖尿病患者合并其它所有原因出现的CKD。此疾病名称对新药研发治疗糖尿病合并CKD可能有所裨益。目前国际大量随机对照研究（RCT）的临床药物观察已正式使用此病名，基于研究结果，2022年KDIGO指南正式以糖尿病合并CKD疾病名称发布了DKD诊疗指南并更新了诊疗相关建议。值得临床关注，并提高认识。2、快速进展型糖尿病肾病（RPDN）2013年KDIGO指南将快速进展型肾脏病被定义为eGFR持续下降速率超过每年5 mL/（min‧1.73 m²），但需排除感染、梗阻、药物等急性肾损伤（acute kidney disease，AKI）病因以及肾动脉狭窄等病变。一般而言，2型糖尿病患者eGFR中位数每年降低1.5~4 mL/（min‧1.73 m²）。但由于少数糖尿病患者肾功能在疾病早期或晚期快速下降，故最近有学者将糖尿病患者eGFR持续下降速率>5 mL/（min‧1.73 m²），且排除上述因素的患者称为RPDN。该名称的提出主要基于美国Joslin kidney study研究。该研究发现DKD患者肾功能下降呈正态分布，某些患者肾功能下降缓慢，而有些患者下降迅速，并将其称为RPDN，具体定义为糖尿病患者eGFR持续下降每年>7 mL/（min‧1.73 m²）或>4%/年。这一名称比较符合临床实际情况。另外，有研究发现RPDN可分为早期持续进展（即在DKD患者肾功能正常时出现的eGFR持续下降）和晚期持续进展[即在DKD患者eGFR低于60 mL/（min‧1.73 m²）后出现的eGFR持续下降]。RPDN的危险因素包括高龄、脂肪积累、高血压、白蛋白尿和贫血等。病理学方面，RPDN主要表现有KW结节、新月体形成、间质纤维化等提示肾脏结构损伤，与快速进展相关。RPDN患者血清肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1）、肾脏损伤分子1（kidney injury molecule 1）水平升高，及成纤维细胞生长因子20（fibroblast growth factor 20）、血管生成素1（angiopoietin 1）和肿瘤坏死因子配体超家族成员12（recombinant tumor necrosis factor ligand superfamily member 12）水平降低，反映了肾脏炎症、纤维化及修复机制的激活与受损，及时检测上述指标可能有助于早期识别RPDN。有研究报道RPDN无事件生存率低。因此，RPDN预后较长。目前RPDN机制尚不清楚，特异性预防与干预措施值得进一步深入研究。3、DKD合并血尿在DKD临床诊断过程中，一般认为如患者出现“活动性”血尿（尿变异型红细胞≥80%，红细胞管型和棘形红细胞≥5%）多是合并了NDKD。因此，经常将活动性血尿作为鉴别DKD与NDKD的一个重要指标。目前全球相关共识与指南均指出，糖尿病患者如出现活动性血尿，建议行肾活检以资鉴别。实际上，部分DKD患者也可发生血尿，甚至活动性血尿。日本一项1981年6月至2014年12月肾活检证实的DKD的回顾性队列研究发现，397例DKD患者中91例（22.9%）有血尿，血尿组肾脏存活率明显低于无血尿组。另外，中国刘芳团队发现261DKD患者113例存在血尿，血尿组患者通常有明显的蛋白尿，间质炎症比无血尿组严重，且各组间的肾小球动脉透明化、间质纤维化和肾小管萎缩程度相当。在预后分析中，血尿与进展ESRD较高风险相关。在调整性别、年龄、糖尿病病程、血清葡萄糖水平、高血压、胆固醇、eGFR和尿蛋白排泄量等混杂因素后，血尿仍是一个独立的预测因素，尤其是在早期DN患者和男性患者中。提示DKD合并血尿患者较无血尿病情可能更严重，血尿可作为预测预后的重要指标。在机制方面，DKD血尿可能与肾小球滤过屏障功能障碍，包括基底膜增厚破坏，以及新月体等相关。有研究发现DKD新月体中的纤维蛋白帽可造成毛细血管壁的压力增加，导致血管壁破裂，血管内容物如红细胞溢出产生血尿。因此，当DKD患者出现血尿，除可能合并NDKD外，血尿也可能是DKD患者肾脏严重损伤的一个表现，值得关注，有条件单位建议行肾活检以明确诊断。4、DKD新月体临床上肾脏病理学新月体常见于免疫相关肾小球肾炎，但少数DKD患者肾组织活检也可发现新月体。DKD新月体最早于1975年Elfenbein等首次描述，其后，2018年Mottl等将其命名为“毛细血管外细胞增生”。2020年Nunes等通过动物模型观察到高糖高脂饮食诱导的糖尿病前期大鼠肾脏中出现毛细血管外细胞增殖，与新月体病变相似，提出新月体可能是DKD的早期变化。2022年一项研究中，在155例DKD病例观察到20例（约13%）存在新月体，其个数通常少于50%的肾小球数，很少超过50%。而且细胞性、细胞纤维性、纤维性新月体均可存在。炎症新月体的特点是存在肾小球基底膜（GBM）断裂、炎性细胞浸润、Bowman有纤维蛋白浸润、小管上皮细胞增生等。而DKD新月体一般则无GBM断裂，无炎细胞浸润等。相关研究结果提示，DKD有新月体较无新月体患者血肌酐及尿蛋白水平更高，KW结节、节段性硬化、系膜溶解等病理学改变更重。通过Cox回归分析和Meta分析新月体是DKD进展的独立危险因素，近期另一中心的回顾性研究也获得同样的结论。然而，目前DKD患者肾脏病理学检查出现新月体的机制尚不清，有学者观察DKD新月体主要由肾小球壁上皮细胞（PECs）和足细胞组成，没有GBM破裂，且新月体中有一小部分细胞同时表达claudin 1和nephrin，但在炎性新月体细胞中未见。因此DKD新月体可能是受损肾小球壁层上皮细胞转分化为足细胞进行自我修复的过程中形成的。提示DKD患者肾小球受损后，肾小球上皮细胞可能经历了一种转分化过程，而这一过程并不依赖于肾小球基底膜的破裂。当然，目前对于DKD新月体的认识与管理仍需进一步加强。5、小结总之，临床医师在临床诊疗过程中，需要进一步加深对DN、DKD、糖尿病合并CKD三种不同称谓疾病的认识。DN是经典定义，需经肾活检确诊；DKD可作为首选定义，目前广泛使用；糖尿病合并CKD是最新定义，指糖尿病患者合并所有类型CKD，包括肾血管硬化、梗阻性肾病等非糖尿病引起的CKD。另外，对RPDN、DKD患者出现血尿问题及肾脏病理组织活检出现新月体形成等几个临床特殊性问题应予以高度关注并仔细分析，既要防止DKD与非DKD的误诊，又要防止DKD漏诊。同时，针对上述特殊问题，应加强内分泌科、肾脏科等多学科合作，制定有效的预防干预措施，以提高DKD的综合精准诊疗水平。另外，目前DKD患者表现为RPDN、血尿和新月体等问题，其机制尚未完全阐明。例如：RPDN患者是否存在遗传背景或患者异质性；哪些因素促进其快速进展；血尿发生与肾脏结构超微结构的关系如何；其与新月体是否有必要进行特殊干预。相信随着临床与基础研究的进展及认识的不断更新，这些值得关注的临床问题将会获得进一步解决，从而实现优化的个体化DKD治疗方案，患者预后也将获得进一步改善。相关阅读糖尿病患者心肾风险降低多达58%！三联疗法或为临床治疗新选择每9个人，就有1人患糖尿病！最新全球糖尿病地图发布，患者人数高达5.89亿近30%糖尿病患者有这个并发症！《柳叶刀》：司美格鲁肽再添新效，带来多重改善“一药三效”，降糖、降脂还护肝！JAMA子刊：新药为糖尿病患者带来潜在选择近90%糖尿病患者可停用降糖药！《柳叶刀》子刊：减肥越多，血糖达标和停药概率越高欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

-01-引言新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。-02-一、肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。肿瘤血管生成有多种模式。其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。血管选择指肿瘤细胞在预先存在的血管周围迁移或渗透到周围组织空间，最终包裹血管并引导它们进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养；血管模拟是肿瘤细胞延伸形成模拟血管腔，然后插入预先存在的血管，输送营养到肿瘤组织中的过程；最后，癌症肝细胞可以通过上皮-内皮转化转分化为内皮样细胞。-03- 二、肿瘤血管生成的关键分子和信号通路促进或抑制血管生成的各种生物分子构成了复杂而动态的血管生成系统，包括生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子）、粘附因子（整合素、钙粘蛋白）、蛋白酶（如基质金属蛋白酶）、细胞外基质蛋白（纤连蛋白、胶原），转录因子（缺氧诱导因子、核因子）、血管生成素、血管抑素、内皮抑素和白细胞介素等。所有这些都通过跨膜受体激活基因表达并诱导内皮细胞增殖、存活和血管生成。VEGF/VEGFRVEGF-A是血管生成最重要的调节因子，在肿瘤生长、增殖、侵袭、转移、血管生成和耐药性中发挥着不可替代的作用。生理和病理血管生成中最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR-2，它刺激内皮细胞（EC）的有丝分裂、趋化和形态发生，并诱导实体瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成。PDGF/PDGFRs血小板衍生生长因子（PDGF）作为成纤维细胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞等间充质细胞的主要有丝分裂原，PDGF通过旁分泌或自分泌参与细胞生长和分化、伤口愈合、血管生成、募集和周细胞和平滑肌细胞的分化。PDGF-BB是PDGF家族中研究最多的因子之一，过度表达的PDGF信号不仅增强组织纤维化，而且在肿瘤进展和抗VEGF治疗中激发血管生成和耐药性。EGF/EGFRs表皮生长因子（EGF）通过EGFR广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成。作为启动分子，EGF通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞增殖和分化。此外，它促进有丝分裂，并通过Ang-2配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如VEGF，间接促进肿瘤血管生成。FGF/FGFR作为促进伤口愈合的关键因素，成纤维细胞生长因子（FGF）家族是内皮细胞的有效有丝分裂原和驱动因子之一，也是最早发现的与血管生成相关的生长因子。主要由血管内皮细胞、干细胞和受损心肌细胞分泌。FGF家族中最具影响力的促血管生成因子是FGF-2（bFGF），它通过旁分泌调节心脏非肌细胞的功能分化，并刺激血管生成相关过程，如内皮细胞的迁移和侵袭以及纤溶酶原激活剂的产生。bFGF在乳腺癌（BC）、肺癌、膀胱癌和白血病中通常过度表达，与癌症转移和患者预后不良有关。HGF/c-MetHGF/c-Met是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的关键信号通路。异常的HGF/c-Met信号，如c-Met基因的扩增或突变、转录失调以及HGF的异常分泌，促进癌组织的扩散、侵袭和血管生成。IGF/IGFR胰岛素样生长因子（IGF）是一种调节人类生长、发育和能量代谢的生长因子。高表达的IGF1和IGF2诱导VEGF合成并上调HIF-1α和VEGF的表达以促进血管生成。研究表明，IGF过表达会促进糖尿病视网膜病变（DR）、动脉粥样硬化和癌症的进展。TGF-βTGF-β是一种多效性的细胞因子，与身体稳态、组织修复、炎症和免疫反应有关，还参与细胞生长、分化、增殖、自噬、凋亡和肿瘤血管生成。在肿瘤中，TGF-β诱导内皮细胞迁移，促使血管出芽；其次，其通过EMT促进肿瘤的浸润和侵袭；此外，TGF-β诱导结缔组织生长因子（CTGF）、VEGF和bFGF的表达，它们对肿瘤血管生成至关重要。HIF-1缺氧诱导因子-1（HIF-1）调节细胞对缺氧的适应、能量代谢、红细胞生成和组织灌注平衡，并参与细胞存活、增殖，迁移、粘附、细胞凋亡、红细胞生成和葡萄糖代谢。在肿瘤进展中，HIF-1α可以上调所有VEGF亚型、PlGF、FGF、PDGF和Ang-1的相关基因的表达，以促进肿瘤血管生成或诱导耐药性。整合素整合素是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞之间以及这些细胞与周围基质的信号转导，参与人体中的各种细胞过程。αvβ6是整合素中第一个发现具有血管生成作用的粘附因子，广泛表达于重塑和病理组织中活化的血管内皮细胞上。αvβ3是bFGF和TNF-α信号通路启动的血管生成中不可或缺的因子，而αvβ5是TGF-α和VEGF介导的血管生成所必需的。蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类由结缔组织和基质细胞分泌的锌和钙依赖性内肽酶家族。在各种血管生成中，MMPs是破坏ECM和重塑基底膜的主要介质。参与肿瘤血管生成的主要亚型是MMP-2、MMP-9和MMP-14。MMP-9是细胞外基质降解的中心蛋白酶，其增加VEGF的生物利用度并募集周细胞以维持肿瘤微环境中的稳态，触发内皮细胞的形态发生和出芽以刺激肿瘤血管生成。NF-κB核因子κB（NF-κB）是人体中的一种重要转录因子，参与细胞存活、氧化损伤、炎症、免疫反应和血管生成。作为一种间接介质，NF-κB通过调节血管生成因子的表达水平来调节各种癌症（如CRC、BC和黑色素瘤）的进展。血管生成素血管生成素维持静止的内皮细胞稳态和血管形态，并参与新血管的形成、胚胎发育和肿瘤血管生成。血管生成素由四个配体组成，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang-1和Ang-2是参与血管稳态的主要因素。在肿瘤中，Ang-1和Ang-2的过表达促进血管生成和肿瘤生长。Notch通路Notch受体是一种特殊的非RTK蛋白，参与许多细胞过程，如形态发生、增殖、迁移、分化、凋亡、粘附、EMT和血管生成。在Notch家族中，Dll-4和Jag-1是肿瘤血管生成中最具代表性的配体。Ephrin/EphREphrin/EphR是一个独特的激酶家族，通过典型的双向信号转导调节相邻细胞之间的相互作用。在人体中，Ephrin/EphR信号通路在细胞形态发生、动静脉形成、神经系统发育、组织形成、组织稳态和各种血管生成过程中发挥着至关重要的作用。其中，最关键的通路是EphrinB2/EphB4，它能有效地促进发芽，肿瘤血管生成中的血管成熟和血运重建。-04-三、抗肿瘤血管生成药物的研究进展抗血管生成治疗是通过抗血管生成药物抑制肿瘤生长和转移，限制肿瘤组织的血液供应来实现的。尽管分子和机制研究表明，许多调节因子参与了肿瘤血管生成，但血管生成抑制剂的研究仍然集中在VEGF/VEGFR信号通路上。其中，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是抗血管生成治疗的主流药物。单克隆抗体最具代表性的抗肿瘤血管生成抗体是贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是第一种获批的血管生成抑制剂，通过中和所有VEGF亚型来抑制肿瘤血管生成，从而阻断VEGF通路的转导。在CRC患者的III期临床试验中， PFS从中位数6.2个月增加到10.6个月，OS从34.8%增加到44.8%，中位反应持续时间增加了3.3个月。因此，贝伐单抗于2004年被FDA批准用于CRC患者。除了第一个适应症外，贝伐单抗已被批准用于多种其他癌症的单药治疗、手术辅助治疗或与化疗联合治疗，并且测试抗血管生成治疗的更多潜力。Ramucirumab（Cyramza）是一种靶向VEGFR-2的抗体，在三期REGARD临床试验中，Ramucirumab显著改善了不可切除胃和胃食管交界腺癌患者的中位OS（5.2个月vs 3.8个月）和PFS（2.1个月vs 1.3个月）。2014年，FDA批准ramucirmab用于先前治疗的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。Olaratumab（Lartruvo）是一种靶向PDGFRα的单克隆抗体，是FDA批准的治疗软组织肉瘤的一线药物。寡核苷酸衍生物Pegaptanib（Macugen）是一种VEGF-A靶向RNA适配体，于2004年12月被批准用于血管源性年龄相关性黄斑变性，通过玻璃体内注射，在AMD患者中具有良好的耐受性和治疗效果。重组融合蛋白Aflibercept（Eylea）是一种靶向VEGF的重组诱饵蛋白，它细胞外VEGFR结构域和人IgG1的Fc段融合而成。Aflibercept通过特异性阻断VEGF-A从而抑制内皮细胞的分裂和增殖，降低血管通透性，并用于AMD、DR和DME等非肿瘤性血管生成疾病。此外，它也被FDA批准用于治疗对含奥沙利铂耐药性或进展的转移性CRC患者。mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）是mTOR的口服抑制剂，通过间接阻断mTOR抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与PI3K/AKT信号通路协同作用，在肿瘤细胞增殖和血管生成中发挥关键作用。在一项针对RCC患者的II期临床试验中，Everolimus取得了很好的结果，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.1个Temsirolimus是另一种mTOR抑制剂，已被FDA批准用于晚期RCC。它还被欧盟批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤。小分子TKIssorafenib是一种多重靶向的血管生成抑制剂，通过阻断Raf和激酶受体（包括VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET）的自磷酸化，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。2005年12月，FDA批准sorafenib用于晚期RCC患者。sorafenib作为首个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著促进了随后抗血管生成大分子药物的开发和临床研究。此外，其它的小分子血管生成抑制剂还包括Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、Lenvatinib和Axitinib等。-05-四、抗血管生成治疗的局限性和挑战血管生成抑制剂用于癌症治疗，通过影响肿瘤中新血管的形成，为广泛的实体瘤治疗开辟了新的领域。然而，由于肿瘤血管生成机制复杂，研究有限，抗血管生成治疗仍存在一些不足，包括肿瘤复发、耐药性、缺乏生物标志物、短效疗效和一些严重不良事件。安全性和有效性最初认为，与其他化疗药物相比，抗血管生成疗法可能没有毒性。然而，事实证明这是一个误判。在许多不同的临床治疗中出现了常见的严重不良事件，如高血压、蛋白尿、淋巴细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和一些由不同药物引起的身体异常，这可能会影响患者的耐受性，甚至导致治疗终止。此外，血管生成抑制剂通过阻断血液供应在短期内控制肿瘤的生长和扩散，但长期结果可能是缺氧诱导的肿瘤局部侵袭和远处转移的风险增加，以及停止治疗后血运重建和肿瘤复发的可能性。耐药性耐药性是一个主要的挑战，它一直限制着靶向抗血管生成治疗的临床结果。可能的耐药机制包括：（a）肿瘤组织中代偿性促血管生成信号通路的上调；（b）肿瘤募集骨髓来源的内皮祖细胞、周细胞祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞和未成熟单核细胞，其可以维持血管的形成；（c） 血管周细胞的募集，其可以覆盖未成熟的肿瘤血管，以防止抗血管生成药物的破坏；（d）非常规血管生成过程。此外，耐药性还涉及肿瘤组织和TME的高度异质性、内皮异质性、肿瘤细胞自噬、癌症干细胞分化、基质细胞浸润、肿瘤类型、肿瘤或靶点的基因突变以及患者的用药史等因素，都会影响患者对抗肿瘤治疗的反应和耐受性。缺乏有效的生物标志物生物标志物的应用是一种强大的辅助手段，对疾病识别、早期诊断和预防以及药物治疗监测至关重要。然而，尽管做出了相当大的努力，但很少有对血管生成有反应的生物标志物被批准用于临床应用。事实上，由于肿瘤血管生成的复杂性、肿瘤的异质性和可变性、反应或毒性的不可预测性以及临床前和临床试验的局限性等众多因素，生物标志物的开发将是一个巨大的挑战。-06-结语血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的关键条件之一，以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决，如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂，探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解，这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略，抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。参考资料：1.Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther.2023 May 11;8(1):198公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

62.7% relative reduction in mortality at day 30, which persisted through day 60, for patients treated with Auxora versus placebo in subset of patients in CARDEA with AKI LA JOLLA, Calif., March 4, 2025 /PRNewswire/ -- CalciMedica Inc. ("CalciMedica" or the "Company") (Nasdaq: CALC), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel calcium release-activated calcium (CRAC) channel inhibition therapies for acute and chronic inflammatory and immunologic illnesses, today announced that Sudarshan Hebbar, M.D., Chief Medical Officer of CalciMedica, delivered a plenary presentation at the 30th International Acute Kidney Injury and Continuous Renal Replacement Therapy Conference (AKI & CRRT) on March 3, 2025 in San Diego, CA. The presentation outlined the role of CRAC channels in acute kidney injury (AKI) pathophysiology and included new data highlighting the potential of CalciMedica's lead product candidate, Auxora™, in AKI. CalciMedica is currently conducting a Phase 2 trial of Auxora in patients with Stage 2 or Stage 3 AKI and acute hypoxemic respiratory failure, which is expected to read out in 2025. The new data presented were based on a post-hoc analysis from the previously completed Phase 2 CARDEA trial of Auxora in severe COVID-19 pneumonia. The study included 38 patients who enrolled with AKI, defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤ 60 ml/min/1.73 m², in addition to moderate or severe respiratory failure, which was an inclusion criterion. Within this subset: Patients treated with Auxora showed a 62.7% relative reduction versus placebo in mortality at day 30 which persisted through day 60. 7 out of 15 (46.7%) patients on placebo died by day 30 and day 60 as compared to 4 out of 23 (17.4%) patients on Auxora. Auxora exhibited an absolute reduction in mortality of 29.3%. This reduction in mortality in the patient subset with AKI exceeded that of the entire study population. In the entire population (n = 261), a 56.3% (p = 0.017) relative reduction versus placebo in mortality at day 30 was observed, with an absolute reduction of 9.9% versus placebo. In his presentation, Dr. Hebbar also summarized previously disclosed data supporting the role of CRAC channel inhibition as a potential therapeutic mechanism in AKI. Key data include: In preclinical biomarker studies, rats with AKI following ischemic reperfusion injury had decreased Th17 cells in their kidneys when receiving a CRAC inhibitor versus control, highlighting immunomodulatory effects. In in-vitro experiments, CRAC channel inhibition ameliorated injury to podocyte cells (kidney cells involved in filtration) caused by high glucose or angiotensin II, highlighting tissue-protective effects. In preclinical outcome studies, GFRs recovered more quickly and mortality was reduced in rats with severe or moderately severe AKI that received Auxora versus placebo. In clinical trial biomarker studies, CARDEA patients who received Auxora versus placebo had changes in cardiorenal biomarkers—increases in angiopoietin-1 and decreases in angiopoietin-2 and D-dimers—which have been linked to the prevention of endothelial damage in prior studies and were correlated with improved outcomes in CARDEA. At doses used experimentally and clinically, Auxora potentially provides a therapeutic window to treat acute critical illnesses without increasing risk of infection. "As illustrated by these data, the biological rationale for CRAC channel inhibition as a potential therapeutic mechanism for AKI is compelling," said Sudarshan Hebbar, M.D., Chief Medical Officer of CalciMedica. "The post-hoc analysis from CARDEA is especially relevant given that the 62.7% relative reduction in mortality was observed in patients with both kidney failure and respiratory failure, which mirrors the intended patient population for our ongoing Phase 2 KOURAGE study." The presentation is now available on the Medical Events & Presentations section of CalciMedica's IR website at . About CalciMedica CalciMedica is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel CRAC channel inhibition therapies for inflammatory and immunologic diseases. CalciMedica's proprietary technology targets the inhibition of CRAC channels to modulate the immune response and protect against tissue cell injury, with the potential to provide therapeutic benefits in life-threatening inflammatory and immunologic diseases for which there are currently no approved therapies. CalciMedica's lead product candidate Auxora™ has demonstrated positive and consistent clinical results in multiple completed efficacy clinical trials. CalciMedica has announced data for a Phase 2b trial (called CARPO – NCT04681066) in patients with acute pancreatitis (AP) and accompanying systemic inflammatory response syndrome (SIRS). The Company has also completed a Phase 2 trial (called CARDEA – NCT04345614) in patients with COVID pneumonia. The Company is currently conducting a Phase 2 trial (called KOURAGE – NCT06374797) in patients with acute kidney injury (AKI) with associated acute hypoxemic respiratory failure (AHRF) with data expected in 2025 and continuing to support the ongoing Phase 1/2 trial (called CRSPA – NCT04195347) in pediatric patients with asparaginase-induced pancreatic toxicity (AIPT) with data expected in 2025. CalciMedica was founded by scientists from Torrey Pines Therapeutics and the Harvard CBR Institute for Biomedical Research, and is headquartered in La Jolla, CA. For more information, please visit . Forward-Looking Statements This communication contains forward-looking statements which include, but are not limited to, results of post-hoc analyses from the previously completed Phase 2 CARDEA trial of Auxora and CalciMedica's ongoing and planned clinical trials and the timing and design thereof, and the expected timing for the release of data from those trials, including its ongoing Phase 1/2 CRSPA trial of Auxora in pediatric patients with AIPT and its ongoing Phase 2 KOURAGE trial of Auxora in AKI with associated AHRF; the potential benefits of Auxora for the treatment of AP, AKI and AIPT; and the potential of CalciMedica's proprietary technology to provide therapeutic benefits in life-threatening inflammatory and immunologic diseases. These forward-looking statements are subject to the safe harbor provisions under the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. CalciMedica's expectations and beliefs regarding these matters may not materialize. Actual outcomes and results may differ materially from those contemplated by these forward-looking statements as a result of uncertainties, risks, and changes in circumstances. Risks and uncertainties that could cause actual outcomes and results to differ materially from those contemplated by the forward-looking statements are included under the caption "Risk Factors" in CalciMedica's Quarterly Report on Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2024, filed with the U.S. Securities and Exchange Commission (SEC) on November 13, 2024, and elsewhere in CalciMedica's subsequent reports on Form 10-K, Form 10-Q or Form 8-K filed with the SEC from time to time and available at . These documents can be accessed on CalciMedica's web page at ir.calcimedica.com/financials-filings/sec-filings. The forward-looking statements contained herein are made as of the date hereof, and CalciMedica undertakes no obligation to update them after this date, except as required by law. Contact Information Argot Partners Sarah Sutton/Kevin Murphy [email protected] (212) 600-1902 SOURCE CalciMedica, Inc. WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED